Расстройства аутистического спектра (ASD) характеризуются дефицитом социального общения и наличием стереотипных и ограничительных моделей коммуникаций и поведения. Генетическая архитектура аутизма неоднородна, формируется комбинацией сотен частых и редких вариантов, которые могут различаться у разных людей. В этом контексте широкой генетической гетерогенности идентификация общих биологических особенностей может выявить общие патогенетические пути. Сообщалось о нескольких биологических аномалиях у людей с аутизмом, включая нейрохимические, иммунологические, эндокринные или метаболические. Среди них повышенный уровень серотонина в крови является одним из наиболее часто встречающихся показателей при аутизме. Дефицит мелатонина в крови или моче детей с аутизмом также был описан в нескольких исследованиях и связан с повышением периферического уровня N-ацетилсеротонина (NAS) - промежуточного метаболита между серотонином и мелатонином.
Мелатонин – это гормон, синтезирующийся в основном в шишковидной железе в ночное время. Это биологический сигнал циклов свет/темнота, который рассматривается как основной циркадный синхронизатор. Он также является модулятором метаболизма, иммунитета, репродуктивной и пищеварительной функций и может непосредственно модулировать нейронные сети. Мелатонин выступает в качестве терапевтической мишени часто сообщаемых нарушений сна, связанных с аутизмом. NAS также проявляет внутренние биологические свойства: он является агонистом рецептора TrkB и, таким образом, может обладать нейротрофическими свойствами мозгового нейротрофического фактора (BDNF), канонического лиганда TrkB.
Превращение серотонина в мелатонин включает два последовательных ферментативных этапа: N-ацетилирование серотонина в N-ацетилсеротонин (NAS) с помощью арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы (AANAT), определяющей время секреции мелатонина с последующим метилированием ацетилсеротонином O. -метилтрансферазой (ASMT, также называемая гидроксииндол-О-метилтрансферазой HIOMT), определяющей количество секреции мелатонина. Регуляция синтеза мелатонина проявляет межвидовую изменчивость, в том числе внутри млекопитающих. Считается, что у людей это включает посттрансляционные механизмы, включая фосфорилирование AANAT и стабилизацию как AANAT, так и ASMT путем образования комплексов с 14-3-3ζ белками. Кроме того, было показано, что белок 14-3-3ζ является мишенью миР-451, что придает устойчивость к негативным эффектам окислительного стресса, который может играть роль в патогенезе расстройств аутистического спектра , способствуя повреждению нейронов в генетически обусловленных процессах. Основываясь на оценке ASMT в тромбоцитах крови, можно предположить, что дефицит мелатонина у пациентов с аутизмом является результатом нарушения синтеза мелатонина.
Поскольку известно, что секреция мелатонина синхронизируется с воздействием света, можно предположить, является ли дефицит мелатонина, наблюдаемый в плазме или в шишковидной железе, частью патогенеза аутизма или, скорее, следствием влияния окружающей среды, возникающего в результате состояния аутизма , например бессонницы. Шишковидная железа получает сигналы окружающей среды от сетчатки-гипоталамического тракта и может быть подвержена влиянию такой окружающей среды. Напротив, синтез мелатонина в периферических тканях, таких как тромбоциты и желудочно-кишечный тракт, напрямую не регулируется воздействием света.
Шишковидная железа является единственным источником повышенного ночного мелатонина, уровень которого соответствует большинству ролей, приписываемых этому гормону. Замечено, что ночное увеличение циркулирующего мелатонина снижается у пациентов с аутизмом. Результаты исследований показывают, что этот дефицит мелатонина вызван ферментативным разрушением как AANAT, так и ASMT, двух ферментов, участвующих в синтезе мелатонина. Эти нарушения наблюдались в шишковидной железе, а также в кишечнике и тромбоцитах. В этих двух последних тканях ASMT оказался лимитирующим фактором синтеза мелатонина, как в контроле, так и у пациентов с аутизмом. Напротив, регуляция уровня мелатонина оказалась более сложной в шишковидной железе. где активность обоих ферментов определяет уровень мелатонина. Это согласуется с тем фактом, что, в отличие от кишечника и тромбоцитов, активность ASMT была намного выше, чем активность AANAT в шишковидной железе. Кроме того, активность AANAT и ASMT циклична в шишковидной железе и чередуется как ограничивающий фактор синтеза мелатонина в зависимости от времени суточного цикла.
В кишечнике и тромбоцитах снижение активности ASMT, наблюдаемое у пациентов с аутизмом , по-видимому, коррелирует с накоплением NAS - промежуточного метаболита между серотонином и мелатонином. Это увеличение NAS не наблюдалось в шишковидной железе, и это также может быть результатом различной стехиометрии двух ферментов в этой ткани по сравнению с «периферическими» источниками. Действительно, в отличие от данных по тромбоцитам и подвздошной кишке, NAS пинеальной железы коррелировал не с активностью ASMT, а с активностью AANAT, хотя и со сложной закономерностью, наблюдаемой для мелатонина. В шишковидной железе пациентов с аутизмом уровни NAS могут определяться его деградацией (с помощью ASMT) и его синтезом (с помощью AANAT), оба из которых нарушены. В тромбоцитах, в отличие от мелатонина, который является диффундирующей молекулой, NAS хранится вместе с 5-HT в плотных гранулах, и его высвобождение контролируется. Напротив, при использовании высоких концентраций (10 мМ) индоламинов сообщалось, что мелатонин и NAS представляют собой молекулы с высокой проникающей способностью, которые будут просачиваться из клеточной модели пинеалоцитов так же быстро, как они синтезируются (соотношение предполагаемых внеклеточных концентраций мелатонина, NAS и 5-HT . Накапливается ли NAS в мозгу пациентов с аутизмом, где он может проявлять свои собственные биологические функции, и особенно его нейротрофический эффект , еще предстоит определить.
Точные механизмы нарушения активности AANAT и ASMT у пациентов с аутизмом еще предстоит выяснить. Учитывая семейную агрегацию этих биохимических признаков, стоит рассмотреть генетическую гипотезу и провести скрининг генов AANAT и ASMT на наличие редких вариантов. Однако, хотя редкие варианты могут объяснить дефицит мелатонина в подмножестве семей, их низкая частота была далеко не достаточной, чтобы объяснить высокую частоту биохимических нарушений, зарегистрированных у пациентов, и исследователи не обнаружили значительного обогащения этими вариантами в популяции пациентов с аутизмом. по сравнению с контролем. Некоторые функциональные полиморфизмы в промоторе ASMT (rs4446909 и rs5989681) могут иметь значение, поскольку они связаны с риском возникновения расстройств аутистического спектра. Интересно, что одни и те же SNP также связаны с биполярным расстройством , большим депрессивным расстройством и депрессивными симптомами у лиц с задержкой фазы сна.
Добавить комментарий