Дефицит тиамина

             Тиамин (витамин B1) является водорастворимым серосодержащим витамином, принадлежащим к комплексу витаминов группы B.  Поскольку витамин В1 не является  эндогенно синтезированным, единственным доступным источником тиамина становятся продукты питания (говядина, птица, крупы, орехи и бобы). Организм не хранит тиамин на уровнях выше 30 мг, а период полураспада для тиамина составляет всего 9–18 дней. При среднем потреблении в 2000 ккал, потребляемом ежедневно, минимальная потребность в тиамине составляет 0,66 мг , хотя рекомендуемая суточная доза для взрослых мужчин и женщин составляет : 1,2 и 1,1 мг соответственно. Во время беременности или кормления грудью это требование увеличивается до 1,4 мг / день. У детей рекомендуемая диета зависит от возраста и составляет от 0,2 мг (от рождения до 6 месяцев) до 0,6 мг (от 6 месяцев до 8 лет). В организме человека богатыми тиамином ткани являются скелетные мышцы, сердце, печень, почки и мозг.

        В развитых странах преобладающее использование промышленной обработки пищевых продуктов часто истощает содержание тиамина наряду с другими витаминами и питательными веществами. Повышенное потребление обработанных пищевых продуктов в форме простых углеводов, не дополненных адекватными уровнями тиамина, было названо «калорийным недоеданием». Таким образом, несмотря на большое число  калорий, диета часто имеет плохое качество  и не соответствует рекомендуемым диетическим рекомендациям по потреблению  микроэлементов, что делает эту группу населения подверженной риску недостаточности микроэлементов. Например, у по меньшей мере 29% пациентов с ожирением, которым предстоит хирургическое вмешательство на бариатрической стадии, отмечается дефицит тиамина. Поскольку тиамин является ключевым фактором метаболизма глюкозы, увеличение потребления углеводов будет пропорционально увеличивать диетическую потребность в тиамине (минимум 0,33 мг на 1000 ккал).

        В развивающихся странах дефицит тиамина остается широко распространенной проблемой из-за высоких показателей потребления белого риса. Поскольку домашние методы измельчения заменяются промышленным измельчением и переработкой риса, важные питательные вещества (такие как тиамин) в отрубях удаляются. Азиатские страны потребляют около 90% риса, произведенного во всем мире, выполняя, и, следовательно, дефицит тиамина стал распространенным среди 15% подросткового населения этих стран. Дефицит тиамина может развиться при употреблении в пищу диет, загрязненных метаболизирующими тиамин ферментами (например, тиаминазой) или  инактивации тиамина нагреванием и / или диоксидом серы. Чрезмерное употребление танинсодержащих или пищевых продуктов, богатых кофеином, теобромином и теофиллином (например, содержащихся в кофе, шоколаде и чае соответственно), может инактивировать тиамин, тем самым нарушая статус тиамина. Другие факторы риска , которые увеличивают вероятность недостаточного потребления тиамина включают старение, низкий экономический статус, расстройства пищевого поведения, соматические заболевания , влияющие заболевания  желудочно - кишечного тракта,  искусственное питание, бариатрическая хирургия, диабет и злоупотребление алкоголем. Сообщается о неудовлетворенных потребностях в увеличении потребления тиамина в пищу во время лактации, беременности и повышенной физической активности.

              Однако, даже при наличии достаточного потребления тиамина его дефицит может быть обусловлен генетическими факторами, то есть патогенными мутациями генов в ключевых регуляторах пути тиамина, включая тиаминпирофосфокиназу 1 (ТPK1), тиаминдифосфаткиназу (TDPK), тиаминтрифосфатазу (THTPA) и переносчики тиамина (SLC25A19, SLC19A2 / THTR1 и SLC19A3 / THTR2. Совсем недавно утверждалось, что переносчик органических катионов 1 (OCT1) действует как переносчик тиамина в печени .

               Независимо от основной причины дефицит тиамина может иметь серьезные пагубные последствия, при этом большинство симптомов проявляются на неврологическом уровне. Дефицит тиамина может вызвать повреждение тканей головного мозга, ингибируя использование энергии мозга, учитывая критическую роль тиамин-зависимых ферментов, связанных с использованием глюкозы. Это подтверждается значительным уровнем поглощения тиамина гематоэнцефалическим барьером, что подчеркивает высокую потребность мозга в тиамине и потребность в его снабжении для поддержания адекватных функций мозга, особенно в тех областях мозга, где требуются высокие метаболические потребности. и высокий оборот тиамина.

            Как и большинство гидрофильных микроэлементов, поглощение тиамина происходит в основном в тощей кишке . В пищеварительном тракте пищевые белки гидролизуются, выделяя тиамин. В просвете кишечника щелочные фосфатазы катализируют гидролиз тиаминфосфорилированных производных в свободный тиамин. Нефосфорилированный свободный тиамин в концентрациях, превышающих 1 мкМ, поступает в энтероцит путем пассивной диффузии, тогда как на более низких уровнях он транспортируется через систему насыщения тиамином / H ⁺ (портовый переносчик тиамина 1 или THTR1) в зависимости от энергии. В условиях дефицита тиамина в клетках Caco2 в культуре наблюдалась активация экспрессии переносчика тиамина 2 (THTR2), что позволяет предположить, что диета может модулировать экспрессию этого транспортера. Внутри энтероцита тиамин фосфорилируется до тиаминпирофосфата (TPP) с помощью TPK1. Затем большая часть TPP дефосфорилируется до тиаминмонофосфата (TMP), чтобы пересечь базальную мембрану энтероцита. TMP высвобождается в кровоток через ATPase-зависимую транспортную систему. Свободный тиамин также может попасть в кровь через   транспортер тиамина 2 (THTR2), расположенный в основном на базолатеральной мембране энтероцита.  Очень низкие уровни TMP и тиамина циркулируют свободно в плазме или сыворотке, более 90% фосфорилированного тиамина (в форме TPP) присутствует в эритроцитах и ​​лейкоцитах. Интересно отметить, что  изоформа 3 носителя SLC44A4 недавно была описана как носитель TPP в толстой кишке. Первоначально SLC44A4 был описан как транспортер холина, связанный с не нейрональным синтезом холина и необходимый для эфферентной иннервации волосковых клеток в оливокохлеарном пучке для поддержания физиологической функции наружных волосковых клеток и защиты волосковых клеток от акустической травмы. Последние данные указывают на то, что этот носитель может опосредовать абсорбцию микробиоты, генерируемой TPP (особенно у младенцев), и способствовать гомеостазу тиамина хозяина.

    Клеточное поглощение тиамина из кровотока может быть опосредовано любым из двух высокоаффинных носителей: THTR1 (кодируется SLC19A2)  и THTR2 кодируется (SLC19A3). Эти транспортеры выражены повсеместно , но THTR1 наиболее распространен в кишечнике, скелетных мышцах, нервной системе и глазах, за которыми следуют плацента, печень и почки, тогда как THTR2 находится в основном в жировой ткани, молочной ткани, печени, лимфоцитах, селезенке, желчном пузыре, плаценте. , поджелудочная железа и мозге. После внутриклеточной транспортировки свободный тиамин быстро фосфорилируется до TPP с помощью тиаминпирофосфокиназы (TPK1). Вторая киназа, TDPK, добавляет фосфатную группу к TPP для генерирования тиаминтрифосфата (TTP). TPP и TTP могут быть дефосфорилированы, соответственно, до TMP и TPP с помощью фосфатаз - простатической кислой фосфатазы (ACPP) и THTPA соответственно.

      До 90% от общего количества тиамина в организме остается в его дифосфате, метаболически активной форме (TPP), тогда как остальное находится в виде TMP и TTP. TPP является кофактором нескольких тиаминзависимых ферментов, участвующих в метаболизме углеводов и жирных кислот, а именно цитозольной транскетолазы (TKT), пероксисомальной 2-гидроксиацил-КоА лиазы 1 и трех митохондриальных ферментов (пируватдегидрогеназы, α-кетоглутаратдегидрогеназы и разветвленных). -цепные α-кетокислотные дегидрогеназные комплексы.

         Дефицит тиамина влечет за собой нарушение выработки энергии из митохондрий в форме АТФ при использовании субстратов, генерирующих пируват (например, глюкозы), а также повышенный окислительный стресс.  В этих условиях глюкоза через  гликолиз образует пируват, который не может войти в цикл Кребса в виде ацетил-КоА из-за низкой активности PDH. Как таковой, пируват трансаминируется в Ala или восстанавливается до лактата с помощью лактатдегидрогеназы. Это согласуется с повышенным уровнем лактата и органических кислот, наблюдаемых в CSF, моче и крови при дефиците тиамина. Дефицит тиамина, как было показано, стабилизирует HIF-1α в нормоксических условиях, тем самым усиливая экспрессию переносчика глюкозы GLUT1, VEGF, альдолазы A, LDH и THTR2. Эта стабилизация может быть достигнута путем ингибирования пролилгидроксилазы в условиях повышенного окислительного стресса, обусловленного более низкой активностью TKT в PPP. Эти изменения могут сопровождаться повышенным гликолизом и окислением жирных кислот для поддержания энергетических потребностей клетки. Последний процесс может привести к окончательному образованию ацетил-КоА, пропуская этап, катализируемый PDH. Повышенный поток ацетил-КоА будет затем увеличивать уровни промежуточных соединений Кребса, включая фумарат и сукцинат (также ингибиторы пролилгидроксилазы), особенно если биотин-зависимая пируваткарбоксилаза не может поддерживать выработку оксалоацетата, наиболее ограничивающего субстрата цикл. Это также дает биохимическое объяснение эффективности добавок биотина и тиамина в лечении чувствительных к биотину и тиамину заболеваний базальных ганглиев. Хотя более низкий дефицит тиамина также влияет на активность α-KGDH, которая необходима для поддержания уровней Glu, Asp и GABA, его активность, по-видимому, меньше подвержена влиянию, чем PDC, что обеспечивает операционный цикл Кребса, хотя и с более низкой эффективностью. Более низкая активность BCKADH может объяснить более высокие уровни BCAA (Leu, Ile и Val) в жидкостях человека.

        Центральная нервная система человека обладает высокой потребностью в энергии: 2% массы тела контролируют около 20% общих метаболических расходов, большая часть которых расходуется на потенциалы возбуждающего действия, на передачу нейронов, через химические синапсы, рост аксонов и миелинизацию. Поскольку глюкоза является основным топливом для производства энергии в головном мозге, неудивительно, что митохондриальная дисфункция и последующее нарушение метаболизма глюкозы были связаны с несколькими неврологическими расстройствами и нарушениями развития нервной системы и  психическими расстройствами, такими как депрессия и шизофрения.

        Неврологические симптомы при дефиците тиамина сходны с дефектами, которые чаще всего проявляются как синдром Ли-Ли с вовлечением базальных ганглиев. Следовательно, нервная система, которая специализируется на использовании глюкозы для выработки энергии, кажется наиболее уязвимой для дефицита PDHC из-за истощения TPP.  В мозге низкое производство АТФ в митохондриях будет ограничивать поддержание мембранного потенциала посредством действия Na ⁺ , K ⁺-АТФазы, тем самым нарушая нервную проводимость и химические синапсы. Кроме того, повышенный окислительный стресс из-за более низкой активности TKT повреждает важные  биомолекулы, инициируя перекисное окисление липидов и окислительное повреждение белков, что приводит к фрагментации, посттрансляционным модификациям и перекрестным связям. Модификация эпитопов на нормальных, эндогенных молекулах может приводить к активации микроглии и иммунных клеток, усугубляя вызванное окислительным стрессом повреждение. Это ограничит не только пролиферацию клеток, но и синтез жирных кислот, критически значимых  для миелиновой оболочки аксонов.

        Дефицит тиамина может иметь широкий спектр неврологических признаков у детей, таких как анорексия, раздражительность, возбуждение, мышечные боли, ослабленные глубокие сухожильные рефлексы, атаксия, паралич и прогрессивно измененяющийся уровень сознания. 

          Лактоацидоз может объяснить некоторые из генерализованных симптомов, включая летаргию, раздражительность, анорексию, тахикардию и тахипноэ. Эти клинические проявления, вероятно, являются вторичными по отношению к митохондриальной дисфункции в сердце и гладких мышцах (особенно желудочно-кишечного тракта) и повреждению вегетативной нервной системы (нейротрансмиттеры). Другие, такие как возбуждение, спутанность сознания и общее недомогание, могут быть результатом дефицита энергии мозга, а также компрометации синтеза нейротрансмиттеров (глутамат и ГАМК).

         Как правило, в крови здоровых взрослых уровни TPP <70 нмоль / л свидетельствуют о дефиците тиамина (контрольные значения: 70–180 нмоль / л). Уровни тиамина также оценивали в CSF, в контексте болезни Альцгеймера и в случаях мутаций SLC19A3.  Хотя общепринятых эталонных значений для CSF не существует, уровни тиамина 5-7 нМ считаются нормальными у взрослых.  Уровни тиамина в крови и CSF предоставляют ограниченную информацию при оценке состояния тиамина у субъекта, поскольку они не обязательно отражают метаболическую функцию тиамина или прямую связь с его уровнями в тканях. Таким образом, оценки TKT эритроцитов и, если возможно, оценки других тканеспецифичных TPP-зависимых ферментов (PDH, αKGDH) считаются золотыми стандартами. Базовая активность TKT обычно выражается в единицах на грамм гемоглобина (г Hb), но, что более важно, рассчитывается процент активации TKT в добавках к TPP (0-15% считаются нормальными).