Диагноз болезни Паркинсона (PD) ставится на основе клинических симптомов , лабораторных тестов, данных морфологической визуализации, необходимых для исключения других нейродегенеративных заболеваний.Дифференциация PD от других заболеваний базальных ганглиев, особенно постсинаптического синдрома системной атрофии с признаками Паркинсонизма ( postsynaptic Parkinson syndromes multisystem atrophy - MSA) и прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP), имеет решающее значение, с одной стороны, для ответа на соответствующую терапию , а - с другой стороны, для прогноза течения болезни.
Болезнь Паркинсона (PD), также называемая идиопатическим синдромом Паркинсона, встречается с частотой около 85% всех случаев PD и более распространена, чем семейная, аутосомная наследственная форма, составляющая до 15%. В настоящее время известны три мутации в α-синуклеине человека (A30P, E46K и A53T), которые играют важную роль в генезе редкой наследственной форме PD. В преклонном возрасте болезнь Паркинсона составляет 1% среди 60-летних и 3% в 80-летней возрастной группе. Характерны симптомы PD , связанные с гибелью дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции ( Substia nigra- SNpc). Эозинофильные, цитоплазматические тельца, включенные в SNpc, так называемые тельца Леви (LB), также могут быть обнаружены, как и при деменции с тельцами Леви. Было показано, что эти включенные тельца содержат α-синуклеин, пресинаптический нитевидный белок, который экспрессируется в высоких концентрациях в концевых отросктков нейронов. Что касается образования телец -включений, содержащих α-синуклеин, и их важности при неврологических изменениях, то Braak et al. ( 2003) указали на специфическую топографическую протяженность этих поражений с началом в дорзальном моторном ядре глоссофарингеального и блуждающего нервов и переднего обонятельном ядре в стволе головного мозга и , в дальнейшем, протекающим в восходящем направлении к корковым структурам, начиная с антеромедиального височного мезокортекса. От неокортекса патологический процесс распространяется дальше, начиная с зон кортекса сенсорной ассоциации высокого порядка и префронтальных областей. В связи с прогрессированием заболевания поражается зона сенсорной ассоциации первого порядка / премоторные области и затем, первичные сенсорные / моторные поля.
α-синуклеин представляет собой й белок, который присутствует в высоких концентрациях на пресинаптических терминалах и обнаруживается как в растворимых, так и в мембранных фракциях головного мозга. Считается, что в физиологических условиях α-синуклеин участвует в развитии синаптической пластичности, дифференциации нейронов и регуляции синтеза дофамина. Можно сказать, что этот белок способен обеспечить определенную защиту от окислительного стресса при сверхэкспрессии.
Нейродегенеративные заболевания центральной нервной системы проявляют общую особенность патогенеза: неправильное образование и прогрессирующая полимеризация растворимых белков. По-видимому, существует тенденция к тому, что растворимые нейронные белки принимают другую пространственную конформацию, следствие либо типа процесса старения, либо вызванного генетической мутацией. Этот процесс может сопровождаться либо дисфункцией, либо гибелью клеток нейронных структур. Как и амилоид-бета (Aβ) при деменции Альцгеймера (AD), конверсия растворимого α-синуклеина в агрегированную нерастворимую форму играет ключевую роль в патогенезе PD. in vitro исследования показали существование не только растворимых мономеров, но также частично сложных промежуточных соединений, которые приводят к образованию амилоидогенного ядра и фибрилл. Эти олигомерные промежуточные соединения могут проявляться в переходной или стабилизированной форме. Тот факт, что переходные олигомеры исчезают с той же скоростью, что и фибриллы, указывает на то, что фибриллы могут быть собраны непосредственно из них через продольную ассоциацию олигомеров. Считается, что стабильные структурированные олигомеры имеют значительную вторичную и третичную структуру и являются существенно более компактными, чем мономерные α-синуклеины, однако, неясно, будут ли они обязательно нейротоксичными.
Белок цистеиновой нити (сystein-string protein - CSP) является еще одним богатым синаптическим везикулярным белком и, как говорят, функционирует как со-шаперон ( co-chaperone) , который необходим для выживаемости нейронов. Не только in vitro, но и in vivo исследования изучали потенциальную нейропротективную роль α-синуклеина. Известно, что первичная структура CSP содержит ДНК-J-домен, типичный для со-шаперонов типа Hsp -40. CSP способен активировать аденозинтрифосфатазу (АТФазы) Hsc-70.
Было показано, что α-синуклеин может быть обнаружен как в плазме, так и в спинномозговой жидкости (CSF). Поэтому в нескольких исследованиях α-синуклеин рассматривался , как потенциальный маркер дифференцировки PD от других нейродегенеративных заболеваний.
Известно, что до 40-50% пациентов с PD обнаруживают когнитивный дефицит в форме минимального когнитивного расстройства. Сниженная познавательная способность зависит от L-допы, но не реагирует на экзогенно вводимую L-допу. До 30% пациентов с болезнью Паркинсона демонстрируют проявления деменции (PDD) по мере течения болезни. Выделяют несколько факторов риска развития деменции при PD. К ним относятся возраст начала заболевания, продолжительность заболевания и атипичные симптомы, такие как акинетически-ригидный синдром с преимущественно симметричным развитием, нарушенние равновесия тела , депрессия, а также вегетативные расстройства и плохой ответ на введение L- допа. В целом, как и в DLB, типична флуктуация симптомов у пациентов с PDD.
Прежде всего при PD отмечаются подкорковые поражения, которые считаются патофизиологической причиной, хотя точная связь между дофаминергическим, серотонинергическим и холинергическим дефицитом и развитием деменции пока не установлена. Предполагается, что участие всех трех нейротрансмиттерных систем влияет на снижение познавательной способности. Для оптимальной терапии деменции, особенно на ее ранних стадиях - по аналогии с мягкой концепцией когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера - было бы полезно установить надежный маркер начала болезни Альцгеймера. Этот маркер необходим для раннего терапевтического вмешательства с целью не только лечения экстрапирамидных симптомов, но и стабилизации когнитивных способностей пациентов.
В дополнение к PD, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), заболевание, относящееся к тауопатиям, и мультисистемная атрофия (MSA), которая приписывается синуклеопатиям, подразделяются на болезни с акинетически-ригидным синдромом. Важным дифференциальным диагнозом PD является PSP, который характеризуется не только дегенерацией SNpc и ретикулярной системы, но также показывает потерю нейронных структур в caudatum, putamen, а также в лобной и лимбической коре головного мозга. MSA, нейродегенеративное заболевание, поражающее центрально-моторные, кортико-мозжечковые, понтийно -медуллярные и преганглионарные вегетативные части нервной системы, также представляет собой болезнь, требующую дифференциального диагноза с PD.
Кроме нейропсихиатрических симптомов, у пациентов с PDD также обнаружены нарушения сна , в 20% случаев, фрагментарный ночной сон с сильной усталостью в течение дня и двигательные нарушения в фазах сна REM, которые часто могут быть обнаружены за несколько лет до появления других симптомов болезни Паркинсона. Сочетание этих симптомов может указывать на этиологическую связь с нарколептическим синдромом. Причиной этого заболевания считается потеря гипокретина (orexin) - выделяющих его нейронов, что отражается на сниженной концентрацией гипоретина в CSF. Известно, что эти нейроны, продуцирующие гипокретин, локализованы в латеральной части гипоталамуса и оказывают раздражающее действие на вегетативные, метаболические и эндокринные системы. Отметим, что при PD удалось обнаружить не только дегенеративные процессы в дофаминергических нейронов в черной субстанции (SN), но также и патологические изменения в гипоталамусе. Кроме того, было обнаружено, что типичные для Паркинсона LB присутствуют в гипоталамусе.
Поскольку апоптоз нейронных клеток считается важным маркером прогрессирующей потере дофаминергических нейронов черной субстанции при PD, а активацию tTG ( тканевая трансглутаминаза) иногда можно обнаружить в ходе апоптоза, этот фермент был исследован более подробно, как возможный биомаркер PD.
Представляют интерес исследования концентрации общего количества тау (t-tau), фосфорилированного тау (p-tau) и Aβ 1-42 в образцах CSF у пациентов с AD и пациентов с другими нейродегенеративными заболеваниями, в том числе PD . T-tau представляет собой белок, который связывается с микротрубочками аксона и ведет к нарушению регуляции стабильности. Поскольку t-tau секретируется в CSF,то он может предоставить информацию о смерти нейронов. P-tau, который может быть обнаружен в гиперфосфорилированном состоянии, особенно при AD, теряет свою функцию соединения и, вследствие нестабильности аксона, может привести к снижению транспортной емкости. Пептид Aβ 1-42 представляет собой продукт расщепления белка предшественника амилоида и обнаруживается в низких концентрациях, особенно при AD. Однако, в отличие от AD, для белков t-tau, p-tau или Aβ 1-42 в CSF пациентов с PD не было обнаружено повышенных / уменьшенных значений.
ST13 представляет собой белок, который считается кофактором протеина 70 теплового шока (HSP 70) и способен стабилизировать его функцию в качестве молекулы шаперона. HSP обеспечивают линию защиты от несвязанных, подверженных агрегации белков и являются одними из наиболее мощных супрессоров нейродегенерации.
Добавить комментарий