Депрессия

Терминология

Что понимается под термином "депрессивный эпизод"?

 «Депрессия» слишком общий термин, поэтому правильно говорить ( впрочем, как и для остальных психопатологических синдромов) о расстройствах депрессивного спектра. В психиатрии под термином  "большой депрессивный эпизод" понимают эпизод  "рекуррентного депрессивного расстройства" (ICD) или "большого депрессивного расстройства" (DSM). "Депрессивный эпизод" также может быть компонентом биполярного аффективного расстройства, при котором депрессивные эпизоды переплетаются или чередуются с маниакальными эпизодами.  При биполярном расстройстве II типа "депрессивный эпизод" выражен в большей степени, чем "маниакальный". 

 История

Можно ли считать шизофрению и биполярное аффективное расстройство одним заболеванием? 

Сочетание расстройств настроения и психозов известна со времен Галена , который отмечал, что при меланхолии также возможно наличие бреда.  В конце XIX века  E. Kraepelin и ряд других психиатров выделяли шизофрению в отдельную рубрику классификаций психических болезней, в то время , как расстройства с выраженным аффективным компонентом при психозе, например, биполярное аффективное расстройство , они относили в другие рубрики. Данный подход к классификации психических расстройств можно проследить и в современных международных классификациях. 

Какие психомоторные нарушения были описаны Крепелиным при  депрессии?

    Психомоторные нарушения, наряду, конечно , с нарушениями в аффективной и когнитивной сферах,  являются классическими симптомами депрессивного расстройства, которые обеспечивают богатую клиническую информацию. Эмиль Крапелин дал яркое  описание психомоторных нарушений  в своей главе об общей симптоматике в « Lehrbuch des Psychiatrie» , 1907: «Задержка психомоторного функционирования, которая является самым важным нарушением при депрессивных состояниях маниакально-депрессивного безумия, вероятно, из-за ... возрастающего сопротивления ... Несмотря на  видимое напряжение, пациенты не могут произнести ни слова или в лучшем случае способны отвечать только односложными словами ,  не могут есть, встать или одеться. Как правило, они ясно осознают огромное "давление" на них, которое они не в силах преодолеть ».

Эпидемиология большого депрессивного расстройства

В Европе распространенность большого депрессивного расстройства (MDD) в настоящее время в среднем составляет 10%.  Например, в Великобритании распространенность одного эпизода большой депрессии в течение жизни составляет 6,4%. 

Клиническая картина депрессии

Какие основные симптомы депрессии?

   Типичные симптомы депрессии включают в себя ( не все перечисленные ниже состояния должны присутствовать во время депрессии): 

• сниженное настроение,
• ангедонию, изменения сна,
• психомоторную заторможенность,
• снижение аппетита
• уменьшение либидо,
• потерю веса,
• чувство бесполезности
• мысли о самоубийстве и попытки самоубийства. 

Диагностика

Какая должна быть продолжительность депрессивного эпизода , чтобы соотевтствовать его клиническим критериям? 

Для того, чтобы соответствовать критериям депрессивного эпизода (как в соответствии с ICD-10, так  и DSM-V), симптомы должны длиться не менее 2 недель в течение большей части дня. Эти симптомы могут сопровождаться тревожными и психотическими симптомами, такими как бред (чаще всего чувство вины или греха, возможно реже ипоходрический и еще реже нигилистический ) и галлюцинациями. 

Меланхолическая депрессия

Какие основные симптомы меланхолической депрессии?

  Большая депрессия, вероятно, имеет много различных фенотипических проявлений. Более того, биология каждого отдельного подтипа может отличаться. Меланхолическая депрессия - это состояние патологического беспокойства, особенно о себе, в форме ощущения бесполезности и безнадежности в отношении перспектив своего "недостаточного"  «я» для будущей реализации себя в жизни (отношениях, работе и др.). Меланхоличная депрессия исключает переживание удовольствия от того, что человек достиг или кем  стал, удовольствий в текущей повседневной жизни и надежд на хорошее будущее. Таким образом, меланхолическая депрессия может рассматриваться как состояние тревоги и страдания, которое пронизывает всю жизнь. Создается впечатление, что как будто у пациентов с меланхолической депрессией преобладает почти исключительно акцент на отрицательно заряженных  воспоминаних без адекватной оценки явно положительных событий жизни. 

Атипичная депрессия

Какие симптомы характерны для атипичной депрессии?

  Несмотря на то, что как атипичные, так и меланхолические депрессии связаны с дисфорией и ангедонией, атипичная депрессия кажется антитезой меланхолии. Атипичная депрессия связана с тревожным ощущением оторванности и пустоты.  В отличие от пациентов с меланхолической депрессией, которые,  имеют свободный доступ к отрицательно заряженным воспоминаниям, пациенты с атипичной депрессией часто воспринимают себя отстраненно , изолировано от себя и окружающего мира.  Они могут жаловаться на когнитивную ( интеллектуалльную ) усталость и избегать других, часто с чувством, что контакт будет слишком требовательным и плохо воспринимается.  Нейро-вегетативные симптомы при атипичной депрессии являются противоположными симптомам при меланхолии и включают сонливость , усталость,  повышенное потребление пищи, увеличение веса и депрессивный аффект, который усиливается в течении дня.  

Как часто в практике психиатра встречается атипичная депрессия?

Только у 25–30% пациентов с большой депрессией присутствуют чисто меланхоличные признаки, в то время как у еще 15–30% -  депрессия проявляется типичными симптомами.  Исследования близнецов и семей показывают, что меланхолические и атипичные симптомы являются наследственными. Однако, только несколько исследований депрессии стратифицировали пациентов на основе меланхолического и атипичного подтипа.  

Психотическая депрессия

В чем заключается особенности психотической депрессии?

Помимо меланхолической и атипичной большой депрессии, другие клинически значимые характеристики включают психотическую депрессию, хроническую депрессию и тяжелую депрессию, каждая из которых может быть связана с меланхолическими или атипичными признаками.  

Дистимические расстройства

Можно ли отнести дистимию к признакам терапевтически резистетной депрессии?

 Кроме того, дистимические расстройства представляют собой хронический но усиливающийся депрессивный подтип, который подвергает пациентов риску возникновения трудно поддающихся лечению депрессий. Более чем у 75% пациентов с дистимией развивается большая депрессия.   В некоторых случаях дистимические признаки сохраняются при рекуррентном депрессивном расстройстве , накладывая дополнительное бремя на здоровье , называемое двойной депрессией.

Течение рекуррентного депрессивного расстройства

 В чем заключаются особенности течения рекуррентного депрессивного расстройства?

Рекуррентное (основное, большое ) депрессивное расстройство (MDD) представляет собой хроническое с рецидивами и тяжелое психическое расстройство с высокой смертностью и сопутствующими заболеваниями. Рекуррентное депрессивное расстройство ( по классификации ICD-10 практически аналог MDD) связано с переменным прогнозом ; средняя продолжительность эпизода, как сообщалось в литературе , составляет 23 недели, при этом 25% людей продолжают страдать от дальнейших эпизодов ( рецидивов ) в течение жизни. 

Почему у больных с рекуррентным депрессивным расстройством сравнительно короткая продолжительности жизни? 

Помимо снижения качества жизни, пациенты , страдающие от депрессии ,  часто имеют более короткую продолжительность жизни, чем здоровые люди, отчасти из-за повышенного риска самоубийств , но также и из-за более высоких показателей смертности, связанных с сопутствующими расстройствами, особенно сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Соматические и неврологические заболевания, связанные с большим депрессивным расстройством

Какие соматические и неврологические заболевания часто осложняют течение депрессии и принимают участие в ее патогенезе? 

  Депрессия не только вызывает сильную душевную боль, тоску и апатию, тревогу и раздражительность, но и вторгается в фундаментальные биологические процессы, которые отвечают за : воспаление, коагуляцию, обмен веществ, вегетативную функцию, нейроэндокринную регуляцию, сон и аппетит. Эти нарушения могут способствовать преждевременному появлению коронарной болезни сердца,   остеопорозу и , по сути, удвоению смертности у пациентов с большой депрессией в любом возрасте , независимо от самоубийства, курения, или явно выраженных соматических болезней. Кроме того, у женщин в пременопаузе с большой депрессией наблюдается преждевременный остеопороз и остеопения. Всемирная организация здравоохранения признала депрессию  четвертой по значимости причиной инвалидности в мире.

Депрессия и психозы в классификации психических расстройств

Почему сложно дифференцировать депрессию от психоза на феноменологическом уровне? 

 Современные классификации психических расстройств построены по феноменологическому принципу и практически не учитывают биологические аспекты патологии психической сферы, вопросы , связанные с этиологией и патогенезом психических расстройств. При взгляде на такие классификации создается иллюзорное впечатление о разном происхождении аффективных расстройств и шизофрении, что поддерживается концепциями о разных полюсах этих заболеваний ( противоположные концы спектра).

Можно ли считать депрессию более тяжелым состоянием , чем шизофрения? 

Психопатологическая ( феноменологическая ) трактовка симптоматики психоза и депрессии , подводят врача - психиатра к мысли , что психоз является более тяжелым расстройством, чем депрессия или тем более мания , что , конечно, не всегда соответствует реальному положению вещей, будть то вопросы купирования психоза или его отдаленных перспектив течения. Послеродовая депрессия и психоз - хорошие пример этой парадигмы, первая по своей этиологии явно связана с родами и изменением гормонального фона.  Таким образом,  лечение для этих психических расстройств должно быть приблизительно идентичным , отличаясь только по более интенсивному методу лечения, когда реально есть симптомы психоза. 

Диагностика большого депрессивного расстройства

Согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам IV (DSM-IV), основными симптомами, которые определяют диагностические критерии для MDD, являются плохое настроение, ангедония и анергия, продолжающиеся в течение как минимум двух недель. 

Дифференциальная диагностика психоза при депрессии

Какие особенности течения шизоаффективного расстройства?

Пациенты с шизоаффективным расстройством демонстрируют симптомы , которые персистируют с или без аффективных расстройств. При депрессии и психозе у пациентов можно найти в анамнезе эпизоды депрессии. Напротив, пациенты с первичным психотическим расстройством , например, шизофренией , имеют по сравнению с депрессией более неблагоприятный прогноз и большую зависимость от терапии антипсихотиками, поскольку многие варианты психоза в данном случае отличаются хроническим течением. 

В каких случаях можно говорить о реактивной депрессии у больных шизофрении?

При шизофрении встречаются реактивные депрессивные состояния., в том числе в ответ на саму постановку диагноза "шизофрения". У пациентов , которые первоначально имеют классические признаки депрессии также обладают потенциальным риском развития симптомов психоза. Эти психотические симптомы распространяются и включают в себя: негативные мысли, адекватные сниженному настроению и иногда могут включать нелепые бредовые суждения и галлюцинации, которые как несколько диссоциируют и несвязаны с эмоциональным состоянием.

Какие особенности бреда при депрессии?

   Конгруэнтные настроению бредовые суждения могут касаться безнадежных перспектив и конкретных идей самобвинения , а также ипохондрических идей , обычно связанных с одиночеством , потерей работы или близкого человека. У некоторых пациентов развиваются ипохондрические идеи , соматический бред или галлюцинации, которые могут выражаться в неприятном запахе от своего тела и интерпретации его как признак терминальной стадии какого - либо заболевания. Бредовое поведение здесь проявляется в бесконечном уточнении диагноза и поиске соматической патологии. Пациенты могут также испытывать иррациональные страхи или иметь симптомы периодически обостряющейся паранойи ( бредовые идеи преследования).

Какие особенности бреда при шизофрении?

  При шизофрении пациенты говорят о внешнем контроле за их мыслями , о лишении мыслей или их вкладывании. В современных интерпретациях это могут быть бредовые суждения об имплантированных микро-чипах в ткани тела или голову с целью контроля за пациентом.  Галлюцинации, которые испытывает пациент касаются как бы краткое резюме бреда или веры в его суждения , носят комментирующий характер или говорят о постоянном контроле за больным. 

Насколько полезны антипсихотики при лечении бреда, сочетающегося с депрессией? 

    В структуре депрессивного синдрома могут включаться не резко выраженные негативные симптомы шизофрении ( ангедония, снижение мотивации, социальное одиночество, уплощенный аффект) . Антипсихотики , которые блокируют D2 рецепторы , ингибируют сигналы от прилежащих ядер , являющихся одними из главных структур , обеспечивающих процессы , связанные с оперантным обусловливанием ( вознаграждением). Антипсихотики могут также ослаблять мотивацию и редуцировать ответы на стимулы , связанные с вознаграждением , которые сложно отличить от первичного депрессивного расстройства.

Этиология депрессии

Какие факторы принимают участие в возникновении депрессии?

Депрессия как синдром является реакцией организма на различные биологические (например, генетические), психологические, социальные (экологические) факторы (Murawiec and Wierzbiński, 2016).  В настоящее время внимание уделяется роли воспаления, возникающего в результате активации иммунной системы в ходе депрессии, особенно при ее устойчивой к лечению форме.  Кроме того, было доказано, что антидепрессанты модулируют иммунные ответы, таким образом влияя на активацию, пролиферацию и выживание лейкоцитов. 

Можно ли считать депрессию наследственным заболеванием? 

Большая депрессия является наследственным заболеванием, которым страдают примерно 8% мужчин и 15% женщин в течение жизни. Для более чем 75% пациентов тяжелая депрессия является  заболеванием с рецидивами, характеризующимся повторной ремиссией и обострениями. Более 50% пациентов, которые выздоравливают после первого депрессивного эпизода, будут иметь второй в течение 6 месяцев, если им не будет назначено поддерживающее лечение антидепрессантами . Для тех, кто никогда не получал лечения, 15% кончают жизнь  самоубийством.

Патогенез большого депрессивного расстройства

В чем сходство симптомов большого депрессивного расстройства и реакцией на стресс? 

 Связанные со стрессом механизмы непосредственно вовлечены в патогенез и лечение депрессии.  Изменения в центральной нервной системе, которые сопровождают экспериментальные модели депрессии, аналогичны изменениям, наблюдаемым у людей во время визуализации мозга и  и они неизменно обратимы при применении многих классов антидепрессантов.  Большая депрессия и реакция на стресс имеют много общих медиаторов, схем и феноменологических описаний. Стресс вызывает большую депрессию и влияет на ее тяжесть, продолжительность и естественное течение. При депрессии отмечается переход от сложных способов мышления к тем, которые относительно хорошо репетированы или отличаются рефлексией, и фиксируются нарушение регуляции фундаментальных биологических процессов, которые регулируют сон, аппетит, рост, размножение и вегетативные функции. Кроме того, воспаление, метаболические изменения и повышение свертываемости крови, характеризующее большую депрессию, также наблюдаются во время острой реакции на стресс.

В чем сходство течения большого депрессивного расстройства и аутоиммунных заболеваний? 

  Депрессия представляет собой нарушение регуляции нормальной адаптивной системы, системы стресса. Таким образом, депрессивное заболевание можно сравнить с другой критической адаптивной системой, которая становится нерегулируемой при аутоиммунном заболевании.

Какой патогенез меланхолической депрессии?

  Данные исследований свидетельствуют о том, что именно у пациентов с меланхолией проявляются признаки активированной системы стресса, с изменениями во множестве системных процессов, влияющих на воспаление и обмен веществ, а также с множеством физиологических признаков усиленной активности: повышенный уровень кортизола, подавление осей репродуктивной функции и гормона роста,  бессонница (чаще всего раннее утреннее пробуждение), потеря аппетита и потеря интереса к сексуальной активности. Другой особенностью меланхолии является суточное изменение тяжести депрессивного настроения, которое наиболее сильно проявляется рано утром.

  Нарушения оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" при большом депрессивном расстройстве 

   Ранние работы по патогенезу депрессии предполагали гиперактивность оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" (HPA) и нарушение ее чувствительности к регуляции отрицательной обратной связи при MDD, хотя более поздние исследования предполагают гораздо более сложную картину. Сообщалось об изменениях на каждом уровне системы HPA, хотя эти отчеты не всегда повторялись, и различные зарегистрированные изменения регистрировались у подгрупп людей с MDD. В целом, у пациентов с MDD наблюдается гиперактивность оси HPA с нарушением чувствительности к отрицательной обратной связи, однако сообщалось о подмножествах пациентов с гипокортизолемией . 

При каких вариантах депрессии активностьоси "гипоталамус- гипофиз-надпочечники"

Повышенная активность HPA особенно выражена при меланхолической и психотической депрессии. 

  В то время как аномалии оси HPA были изучены на большом количестве пациентов (например, метаанализ, включающий более 18 000 субъектов, результаты в целом неоднородны, а величина эффекта скромна. Тем не менее, наиболее заметные изменения оси HPA, связанные с депрессией, включают: 1) притупление циркадных ритмов кортизола с повышенным уровнем в конце дня , 2) нечувствительность к отрицательной обратной связи, характеризующуюся неспособностью подавить утренний кортизол после введения дексаметазон, 3) усиление высвобождения кортизола в ответ на экзогенно введенный АCTH , 4) притупление АCTH в ответ на введение CRF , 5) преувеличенные ответы АCTH и кортизола в комбинированном тесте дексаметазон-CRF  6) повышенные концентрации CRF в спинномозговой жидкости  и 7) подавление рецепторов CRHR1 головного мозга и мРНК, предположительно отражающее компенсаторные изменения к постоянно высоким концентрациям CRF. Кроме того, генетические исследования выявили однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах, связанных с реакцией на стресс, модуляторы глюкокортикоидной функции (например, GR, FKBP5) и системы CRF (например, CRFR1, CRFR2, CRFBP), которые либо связаны с MDD и/или потенциально связанные с ответом на лечение. 

Инструментальные исследования

Нейрофизиологические исследования

Электроэнцефалография

Какие современные методы обработки данных электроэнцефалограммы позволяют с большей точность выявить признаки депрессии на электроэнцефалограмме?

Используя одномерные показатели электроэнцефалограммы трудно полностью изучить ценную информацию, скрытую в данных электроэнцефалограммы, что влияет на общую эффективность обнаружения психического расстройства и депрессии в частности. Компьютерная система обнаружения  депрессии, основана на пространственно-временном слиянии электроэнцефалографии с использованием нейронной сети. В этом случае процесс расшифровки электроэнцефалограммы выглядит следующим образом: (1) Сбор и предварительная обработка необработанных данных биоэлектрической активности мозга. (2) Данные временных рядов электроэнцефалограммы каждого канала вводятся в виде рекуррентной нейронной сети (RNN), а RNN используется для обработки и извлечения характеристик временной области (TD). (3) Конструируется BFN среди различных каналов ЭЭГ, и CNN используется для обработки и извлечения особенностей пространственной области (SD) BFN. (4) На основе теории дополнительной информации пространственно-временная информация объединяется для реализации эффективного обнаружения большого депрессивного расстройства. 

Как изменяется региональная тета - активность при большом депрессивном расстройстве?

Результаты экспериментов показывают, что слияние пространственно-временных признаков может повысить точность обнаружения большого депрессивного расстройства с максимальным показателем 96,33%. Кроме того, тета-, альфа- и полный частотный диапазон в левой лобной, левой центральной и правой височной областях тесно связаны с обнаружением большого депрессивного расстройства, особенно, это касается тета-диапазон частот в левой лобной области (Zhang B., et.al.. 2023).

Какие изменения электроэнцефалограммы чаще всего выявляются при наличии депрессии в анамнезе и текущего депрессивного эпизода?

У пациентов с депрессией наблюдается асимметрия альфа-волн электроэнцефалограммы и сниженная активность в левой лобной доле по сравнению с пациентами без депрессии (Gotlib I., 1998).  В анамнезе у больных депрессией наблюдается меньшая активация левой лобной и правой задней долей, чем у тех, у кого ее нет (Henriques JB, Davidson RJ., 1991). В электрофизиологических исследованиях обработки эмоций было обнаружено, что локальная активность в альфа-диапазоне (коррелирует относительно нейронной активности) -имеет разную амплитуду над лобными областями мозга в связи с определенными эмоциональными состояниями и различными аффективными расстройствами . Это так называемая фронтальная асимметрия электроэнцефалограммы была рассмотрена  в качестве биологических маркеров при аффективных и тревожных расстройств , а также посттравматического стрессового расстройства. 

О чем говорит свидетельствует асимметрия альфа - активности в лобных долях мозга?

Альфа-асимметрия, которая измеряет относительную мощность альфа-диапазона между полушариями, особенно внутри лобных электродов, позволяет отличать людей с большим депрессивным расстройством от здоровых людей, однако, в литературе были обнаружены и противоречивые данные по этому вопросу ( de Aguiar Neto F, Rosa L., 2019).

Какие изменения на электроэнцефалограмме свидетельствуют о невнимательности при большом депрессивном расстройстве?

Врачам и нейрофизиологам известно, что бета- и низкие гамма-мощности в лобно-центральных областях отрицательно коррелируют с показателями невнимательности при большом депрессивном расстройстве (Roh S-C, et.al., 2016). Обнаружено, что внутренние локальные бета-колебания в  поясной извилине обратно пропорциональны выраженности симптомов депрессии, особенно, в нижнем бета-диапазоне ~13–25 Гц (Clark D., et.al., 2016).

Можно ли на основании электроэнцефалографии дифференцировать биполярное аффективное расстройство от рекуррентного депрессивного расстройства?

В отношении депрессии сообщалось об относительно более высокой активности в правой лобной области в состоянии покоя, в то время как повышенная относительная активность в левой лобной области отмечалась у пациентов с циклотимией или биполярным расстройством II типа и предсказывала высокую вероятность трансформации депрессии в биполярное расстройство. По нашему опыту, повышенная синхронизация и пароксизмальная активность, особенно, более типична для биполярного аффективного расстройства, чем для депрессии. Фронтальная асимметрия электроэнцефалограммы, вероятно,  связана с факторами мотивации, причем более высокая активность правой лобной доли является маркером стремления к одиночеству , а активность левой фронтальной области со стремлением к контактам с другими людьми. После отказа от контакта  с другими людьми  у пациентов с пограничным расстройством личности  наблюдается  более высокая активация коры левого полушария , что соответствует мотивации стремления к контакту , в то время как у больных депрессией наблюдалась более выраженная активация коры правого полушария, что соответствует мотивации отказа от контактов ( более сбалансированный кортикальный профиль фиксировался у здоровых лиц).  

Можно ли на основании результатов электроэнцефалографии оценить мотивацию у пациента с депрессией?

Альфа-асимметрия лобной электроэнцефалографии использовалась в исследовании мотивированного поведения в течение нескольких десятилетий, при этом обширные исследования подтверждают большую левую-лобную асимметрию как маркер мотивации стремления к контактам и большую право-лобную асимметрию как маркер мотивации к одиночеству и замкнутости

В чем заключаются особенности электроэнцефалограммы при депрессии с симптомами психомоторных нарушений?

 При анализе записей электроэнцефалограммы у больных депрессией с психомоторными нарушениями (PMD) оказалось, что последние связаны с большей изменчивостью и увеличением амплитуд в спектре дельта (<4 Гц) и тета (4-7 Гц) диапазонов, но не всегда с асимметрией полушарий.  Исследование, проведенное Nieber et al. выявило положительную корреляцию между уменьшением частот в конкретных областях спектра тета и альфа (7-13 Гц) и общим запаздыванием и задержкой движений. В этом исследовании повышенная частота в определенных регионах альфа- и бета-спектра отрицательно коррелировала с PMD. 

Как меняется электроэнцефалограмма у пациентов с депрессией ответивших на флуоксетин? 

У пациентов, ответивших на флуоксетин, наблюдалась повышенная амплитуда альфа-волн электроэнцефалограммы, а у не ответивших - сходные показатели с контрольной группой (Bruder G., et.al., 2008).

Каким образом классификатор опорных векторов, оценивающий мощность альфа, тета и дельта волн электроэнцефалограммы помогает в лечении депрессии? 

Несколько исследований подтверждают пользу характеристик электроэнцефалограммы  (альфа, дельта и тета мощность), для руководства выбором лекарств. В одном исследовании использовался классификатор опорных векторов, обученный на базе данных исходных электроэнцефалограмма от 181 пациента (Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND-1) для прогнозирования того, какие пациенты с большим депрессивным расстройством будут реагировать на эсциталопрам. Классификатор определил пациентов, ответивших на этот препарат, с точностью 79,2% (чувствительность 67,3%; специфичность 91,0%). В этом исследовании основное внимание уделялось прогнозированию эффективности одного конкретного лекарства (Zhdanov A., et.al, 2020).

При депрессии  асимметрия альфа-волн электроэнцефалограммы и сниженная активность левой лобной области, в анамнезе - меньшая активация левой лобной и правой задней долей.

Увеличение спектра мощности альфа-активности в левой лобной области - индикатор эффективности терапии депрессии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина

Вызванные потенциалы 

Как меняются показатели вызванных потенциалов при депрессии?

Еще одна фронтальная метрика (P300) также коррелировала положительно с выраженностью психомоторных нарушений. Клинические оценки больше сосредоточены на PMD, чем в шкале рейтингов депрессии Гамильтона (HDRS), по крайней мере, в отношении значимости латентности P300. В группе пациентов, получавших судорожную электротерапию, клинические оценки PMD положительно коррелировали с  первоначальным улучшением, тогда как обратная связь была обнаружена на более поздней фазе частичной ремиссии.

Радиологические исследования

Структурная магнитно-резонансная томография

Какие изменения пучков волокон мозга ассоциированы с депрессией?

 Структурные аберрации в белом веществе мозга являются наиболее заметными  результатами визуализации мозга, связанными с психомоторными нарушениями  при большом  депрессивном расстройстве. Изменения белого вещества мозга (повышенная интенсивность, WHI и целостность волокон белого вещества) являются одним из наиболее воспроизводимых результатов при аффективных расстройствах. 

Как меняется состояние белого вещества мозга при депрессии в пожилом возрасте? 

Интенсивность белого вещества, в первую очередь, связаны с депрессией в позднем возрасте, но также часто встречаются при депрессивном расстройстве и  в более молодых возрастных группах.  Степень WHI коррелирует с тяжестью заболевания, плохой реакцией на лечение и снижением психомоторной скорости, что заметно при проведении нескольких нейропсихологических тестах. Напомним читателю, что ткань белого вещества мозга широко включает клетки глии с миелином, окружающим аксоны.

Почему при депрессии меняются показатели состояния белого вещества мозга?

В настоящее время принято считать, что изменения WHI, наблюдаемые при депрессии, возникают из-за повреждений мелких сосудов, которые приводят к нарушению волокон белого вещества. Предполагается, что депрессия  связана с изменениями белого вещества в моторных регионах. 

Какие изменения можно обнаружить в сером веществе мозга при большом депрессивном расстройстве?

Результаты ряда исследований говорят о сокращение объема и серого вещества в нескольких регионах моторной системы.  Одно исследование показало, что прореживание правой премоторной коры (pre-SMA) связано с нарушением работоспособности при выполнение тестов на моторное обучение.  Уменьшение объема хвостатого ядра позволяет прогнозировать  снижение психомоторной скорости у пациентов с депрессией.

Какие изменения в состоянии желудочков мозга можно выявить при депрессии с помощью компьютерной томографии?

 Только одно исследование, использующее компьютерную томографию, оценило объем цереброспинальной жидкости. Оно  показало, что размер третьего желудочка связан с клиническими оценками выраженности психомоторной задержки.

 Функциональная магнитно-резонансная томография

В каких регионах мозга при депрессии , сопровождающейся психомоторной заторможенностью можно выявить снижение мозгового кровотока?

  Функциональная магнитно-резонансная томография , отчасти , основанная на содержании кислорода в крови (BOLD), в настоящее время является наиболее распространенным методом изучения моделей нейронной активации во время  решения задач у пациентов с депрессивным расстройством. Caligiuri et al. изучали моторное исполнение с использованием ручной задачи времени реакции и обнаружили повышенную активацию при движении в первичной моторной коре наряду с двигательной асимметрией. Одно-фотонная эмиссионная томография (SPECT), позитронная-эмиссионная томография (PET) и маркировка артериальных спинов (ASL) представляют собой три метода молекулярной визуализации, которые были использованы для изучения психомоторных нарушений при депрессии. Эти три метода измеряют региональный мозговой кровоток, метаболизм глюкозы, потребление кислорода и факторы, влияющие на трансмиссию медиаторов в синапсов. Walther et al. ( 2012) использовали ASL и actigraphy ( актиграфию) для измерения корреляции между региональным церебральным кровотоком и общей двигательной активностью вне среды сканера у пациентов с депрессией. Исследование показало положительную корреляцию между физической активностью и перфузией крови в правой орбитофронтальной коре и отрицательную корреляцию с перфузией в левой премоторной областью. Данные PET и SPECT исследований также предполагает , что PMD при депрессии связаны со снижением метаболизма в DLPFC, усилением метаболизма в ACC метаболизм ( передняя часть поясной извилины) и измененным обменом веществ в полосатом теле. Гипо- или гиперэхогенность, измеренная с помощью транс-краниальной сонографии in vivo, отражает изменения в импедансе ткани мозга, вероятно, из-за таких изменений микроархитектуры,  как сдвиги в плотности клеток, изменения состава интерстициального матрикса или изменения целостности тракта ( волокон).

Ультразвуковые исследования

Что показали ультразвуковые исследования при большом депрессивном расстройстве?

 Транс-краниальные ультразвуковые исследования, которые оценивали психомоторные нарушения (PMD ) при большой депрессии, были сосредоточены на серотониергических ядра шва и дофаминергических нейронов черной субстанции. Сообщалось о значительно сниженной эхогенности мезенцефальных ядер шва  у пациентов с депрессией. Гипоэхогенность ядер шва может быть обнаружена у 50-70% однополярных депрессивных больных по сравнению с 10%  - у здоровых людей.  Отметим, что  гипохогенность ядер шва ствола мозга связана с лучшей реакцией на лечение ингибитороми обратного захвата серотонина и с выраженностью  суицидальных мыслей. Исследование Hoeppner et al. показало, что эхогенный размер нейронов черной субстанции коррелирует с двигательной асимметрией и снижение скорости темпа речи при одно-полярной депрессии.  В этом исследовании ассоциация была более сильной у пациентов старше 50 лет.

Лабораторные исследования

Генетические исследования

Чем полезны генетические исследования пациентов с депрессией и психозом? 

      Несмотря на то, что клинические проявления депрессии и психоза , на первый взгляд, резко отличаются друг от друга , в современной психиатрии имеются много доказательств того, что эти патологические состояния могут иметь общие черты этиологии и патогенеза. По данным некоторых авторов, на наш взгляд, значительно завышенных , риск наследования при шизофрении достигает 70% , что говорит о роли генетического фактора в этиологии этого психического расстройства. Напротив генетический фактор при депрессии обусловливает вероятность ее  возникновения у детей больного на уровне всего 30%. В то же время , есть доказательства наложения в генетической восприимчивости депрессии , шизофрении и биполярного аффективного расстройства , а также синдрома повышенной двигательной активности и расстройств аутистического спектра.

Какой ген предрасполагает как к шизофрении, так и к депрессии? 

 Некоторые генетические отклонения могут влиять как на возникновения шизофрении , так и на развитие депрессии , в частности , речь идет о DISC1 - гене , обнаруженном в одной из сеймей Шотландии с высоким риском наследования психических расстройств , по сути вызванного хромосомной транслокацией с мутацией DISC1 . При сочетании данного генотипа с неблагоприятными факторами внешней среды формируется своеобразные фенотип, обусловливающий определеные отклонения в поведении.  Иными словами одна и та же генетическая составляющая может привести к развитию как депрессии, биполярному аффективному расстройству или шизофрении.

Группа крови

Какие специальности медицины придают особое значение группам крови?

 Система групп крови ABO является наиболее значимой системой групп крови в трансфузиологии и трансплантологии.  Показано, что группы крови ABO и соответствующие им антигены связаны с различными заболеваниями человека. 

К каким заболеваниям предрасполагают разные группы крови?

Исследователи указывают на связь между группами крови ABO и, например, сосудистыми расстройствами (более высокий риск для групп крови, отличных от О), раком (более высокая заболеваемость для группы крови А по сравнению с О), метаболическими заболеваниями (самый низкий риск сахарного диабета 2 типа у O) и когнитивные нарушения (повышенный риск у лиц с AB) . 

К каким психическим расстройствам предрасполагают разные группы крови?

Долгое время считалось, что группы крови ABO и соответствующие им антигены связаны с различными психическими расстройствами. Хорватское исследование, в котором приняли участие 156 пациентов с психическими расстройствами и 303 здоровых донора крови, показало, что психические расстройства почти в три раза чаще встречаются у лиц с группой крови AB по сравнению с лицами без группы крови AB. Однако авторы не обнаружили статистически значимой разницы между распределениями групп крови у лиц с аффективными расстройствами, психозами или зависимостями в частности. 

Какая группа крови предрасполасполагает человека к депрессии?

Проведенное в США исследование связи между группами крови по системе ABO и тяжестью депрессии, оцененное с помощью шкалы депрессии Бека  в выборке из 108 добровольцев показали значительную разницу между средними показателями депрессии у лиц с группами крови A, AB/B и O. У лиц с группой O средний показатель депрессии был выше , чем группы типа A ( M = 7,3, SD = 5,8) и B/AB. Исследователи из Германии провели объединенный анализ данных 26 когорт, входящих в рабочую группу MDD Консорциума психиатрической геномики (PGC). Набор данных включал 37 208 человек преимущественно европейского происхождения, из которых у 41,6% было диагностировано большое депрессивное расстройство ( MDD)  . Группы крови АВО идентифицировали по трем однонуклеотидным полиморфизмам в гене АВО: rs505922, rs8176746 и rs8176747. Был проведен регрессионный анализ для оценки связи между отдельными группами крови ABO и диагнозом MDD, а также предполагаемых эффектов взаимодействия с полом. Модели были скорректированы по полу, когорте и первым десяти основным генетическим компонентам. Процент группы крови А был немного ниже в случаях депрессии , чем в контроле, в то время как группа крови О была более заметной в случаях депрессии. Однако эти различия не были статистически значимыми.  Этот анализ не обнаружил доказательств связи между группами крови ABO и большим депрессивным расстройством.

Показатели общего анализ крови при депрессии

Эритроциты

Как меняются показатели эритроцитов во время депрессивного эпизода"? 

Большая депрессия характеризуется активацией системы воспалительного ответа. Активация воспаления и большая депрессия сопровождаются изменениями в эритроне, такими как снижение RBC, HCT и HB. Пациенты с тяжелой депрессией имеют значительно меньшее количество эритроцитов, и значения меньше HCT и HB, чем здоровые люди. MCV, MCHС достоверно не различается между пациентами с тяжелой депрессией и нормальным контролем. Пациенты с тяжелой депрессией имеют также более высокие значения RDW, и увеличенное количество ретикулоцитов.

Гематокрит

 К чему приводит увеличение гематокрита при депрессии? 

   Связанные со стрессом изменения в опосредованных симпатическим тонусом реологических факторах крови, проявляются вязкостью крови и гемоконцентрацией, отражаясь на  гематокрите (HCT)  и общем белке плазмы, , которые могут обусловливать связь между стрессом и развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенная вязкость крови связана с ишемией сердца, инфарктом миокарда и некрозом, а также с инсультом.  Гемоконцентрация увеличивает риск ишемии и тромбоза.

Почему депрессия часто осложняется сердечно-сосудистыми заболеваниями?

     Повышенные уровни гематокрита и гемоглобина определены как независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. 
Есть ли разница в таких терминах , как стресс-гемоконцентрация и ложная полицитемия? 

Эмоциональный стресс и хроническое тревожное состояние вызывают изменения в реологических показателях крови, возможно, из-за увеличения катехоламинов и повышения артериального давления. Эти изменения по-разному называются: стресс-гемоконцентрацией, стресс-полицитемией, относительной полицитемией или ложной полицитемией и характеризуются повышенным отношением массы эритроцитов к плазме в результате уменьшения объема плазмы в присутствии нормальное количество эритроцитов. 

Какое влияние оказывают катехоламины на показатели гемоглобина и гематокрит?

Показано, что введение катехоламинов приводит к снижению объема плазмы с параллельным повышением гематокрита, возможно, из-за увеличения системное давление и капиллярного гидростатического давления, которое отражает пассивное движение жидкости из капилляров. 

  Стресс-гемоконцентрация, возможно, вызванная снижением объема плазмы во время психологического стресса, присутствует у пациентов с легкой и средней тяжестью большого депрессивного расстройства. После лечения антидепрессантами реологические показатели крови, стресс-гемо-концентрации улучшаются и коррелируют с улучшением симптомов депрессии. Эти данные свидетельствуют о том, что лечение антидепрессантами может оказать положительное влияние на сердечно-сосудистые заболевания путем улучшения повышенной вязкости крови. Врачи должны знать о потенциальном влиянии мер гемоконцентрации и учитывать последствия сердечно-сосудистого риска у пациентов с депрессией.

  В литературе можно встретить исследования, в которых общий сывороточный белок, альбумин, а также эритроциты, гемоглобин (HB) и гематокрит (HCT) свидетельствовали о депрессии. Однако, не выявлено никакой значительной корреляции между изменением показателя аппетита и изменением показателей гемоконцентрации.

Гемоглобин

С какими симптомами депрессии коррелирует уровень гемоглобина?

      Низкий гемоглобин, часто классифицируемый как анемия, возможно связан с более выраженными симптомами депрессии. Низкий гемоглобин часто ассоциируется с когнитивными нарушениями, снижением смысловой памяти и скоростью восприятия. Низкий гемоглобин фиксировался при депрессии и психозе.

      Анемия является фактором риска развития депрессии у пожилых людей. Это связано с такими симптомами анемии, как усталость, раздражительность и концентрацией тромбоцитов. Кроме того, связь между депрессией и анемией предполагается у здоровых взрослых людей из общей популяции.

        Мы видим связь между дефицитом железа и настроением в целом ряде исследований, таких как высокие показатели анемии у психически больных с хронической депрессией и, наоборот, более высокие показатели депрессии у пациентов с анемией. Таким образом, потенциальные механизмы связи между анемией и депрессией могут быть обусловлены ролью железа в регуляции настроения.

Ширина объема эритроцитов

    Исследователи обнаружили, что у пациентов с уровнем RDW, превышающим или равным 12,9%, повышенный риск развития депрессии (чем выше RDW, тем выше риск развития депрессии у пациентов.).

Лейкоциты

       Исследователи обнаружили относительное снижение лимфоцитов и абсолютной повышение нейтрофилов и лейкоцитоз при депрессии, но не обнаружили уменьшения количества эозинофилов или моноцитов. Относительная снижение лимфоцитов и абсолютное повышение нейтрофилов фиксировалась только у пациентов с униполярной депрессией, но не биполярной. Некоторые авторы подчеркивают, что это наблюдается только на фоне приема лекарств.

    Фракции и подсчет WBC косвенно свидетельствуют об изменении воспалительной системы при тревожной депрессии. Было высказано предположение, что тяжелая депрессия сопровождается нарушениями общего количества лейкоцитов (т. е. лейкоцитозом) и подгрупп лейкоцитов (отмечается повышенное количество нейтрофилов, моноцитов и сниженное лимфоцитов). 

    Было обнаружено, что WBV (вязкость цельной крови) выше у лиц с униполярной депрессией по сравнению с контрольной группой.  После 8 недель лечения антидепрессантами гемореологические показатели стресс-гемоконцентрации улучшились в группе пациентов с униполярной депрессией. Таким образом, реология крови подвержена влиянию эмоциональных стрессов, таких как психические расстройства, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе.

Как меняются значения разных типов лейкоцитов при депрессии? 

   В литературе были описаны изменения в распределении лейкоцитов периферической крови при большой депрессии, включая лимфопению, нейтрофилию, эозинопению и моноцитопению. В то же время, некоторые авторы обнаружили относительную лимфопению и абсолютную нейтрофилию и лейкоцитоз при депрессии, но не обнаружили уменьшения количества эозинофилов или моноцитов. 

Как меняется количество нейтрофилов и лимфоцитов при депрессии?

Относительная лимфопения и абсолютная нейтрофилия присутствовали в подгруппе только у пациентов с униполярной депрессией, но не при биполярной. Тем не менее, эти изменения клеток крови не были обнаружены в подгруппе пациентов, у которых лечение отсутствовало более 1 месяца, но только в подгруппе пациентов, принимавших лекарства. Группы, сформированные на основе уровней психосоциального стресса, не обнаружили значительных межгрупповых различий в WBC. Клиническое значение этих результатов требует изучения. В то время как лейкоцитоз и нейтрофилия могут быть обнаружены при глубокой депрессии, эти изменения, возможно, являются вторичными по отношению к применению лекарств. 

    На сегодняшний день имеется небольшое количество сообщений о том, что тяжелая депрессия сопровождается нарушениями общего количества лейкоцитов (т. е. лейкоцитоз) и изменением определенных подтипов лейкоцитов (т. е. нейтрофилия, моноцитоз, лимфопения). Эти результаты, однако, еще не были подтверждены в широкомасштабном, хорошо контролируемом исследовании. Darko D., et.al. (1988) отмечали лейкоцитоз у пациентов с тяжелой депрессией по сравнению с нормальными субъектами, в то время как при слабой были промежуточные результаты. Лейкоцитоз был значительно более выражен у мужчин с большой депрессией по сравнению с женщинами с большой депрессией. Большой лейкоцитоз, связанный с депрессией, по-видимому, характеризуется нейтрофилией и моноцитозом. Существовала значительная положительная связь между общей тяжестью заболевания, с одной стороны, и степенью лейкоцитоза, нейтрофилии и моноцитоза, с другой. Общее количество популяций обеих фагоцитирующих клеток (т.е. моноцитов и нейтрофилов) было достоверно и положительно связано. Эти результаты могут указывать на наличие воспалительного процесса у пациентов с тяжелой депрессией, особенно у мужчин.

   Одной из наиболее часто сообщаемых иммунологических аномалий при глубокой депрессии является ослабление активности естественных клеток-киллеров ex vivo (NKCA). Одно исследование было разработано для изучения количества и процента циркулирующих естественных клеток-киллеров (NKC) в группе пациентов с униполярной депрессией. Кроме того, были определены количество и процент других фагоцитарных / цитотоксических клеток. Были исследованы следующие подмножества клеток: количество лейкоцитов, моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, NKC (CD16 + или CD56 +) и не-MHC-ограниченных цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) у 17 здоровых контролей и 79 пациентов с депрессией. По результатам исследований не было различий ни в абсолютном количестве, ни в процентах NKC, ни CTL между группами пациентов. Депрессия сама по себе характеризовалась лейкоцитозом из-за моноцитоза и нейтрофилии. Эти результаты не подтверждают тезис о том, что связанная с депрессией ослбленная NKCA вызвана снижением количества или процента NKC в периферической крови (Maes M., et.al., 1994).

. Объективные исследования показали, что как повышенная, так и подавленная активность иммунной системы могут влиять на тяжесть депрессии. Исследователи проверили гипотезу о том, что повышенный или пониженный уровень лейкоцитов (WBC) при первом диагнозе депрессии связан с повышенным риском госпитализации пациентов с депрессией. Исследователи определили 2400 человек со средним показателем WBC 7. 1 × 10⁹ / л при первом диагнозе депрессии, из которых 55 были госпитализированы с депрессией. По сравнению с WBC между 4,5–6 × 10⁹ / л у лиц с WBC 1–4,5 × 10⁹ / л уровень риска возникновения или рецидива депрессии был равен 3,56.  Выраженность депрессии различается в зависимости от количества лейкоцитов, особенно в отношении низких уровней лейкоцитов. 

    С точки зрения депрессии, три мета-анализа выявили различия про-воспалительных цитокинов между пациентами с большим депрессивным расстройством и контролем, включая интерлейкин-6 (IL-6), альфа-фактор некроза опухоли (TNF-α), IL-1b, растворимый IL-2 - рецептор, антагонист рецептора IL-1 и С-реактивный белок. Множественные маркеры могут дать нам более точные данные о воспалении при депрессии, и наиболее связанными из них являются цитокины (в основном, IL-6) и TNF-α. Однако эти тесты дороги, есть ограниченные лаборатории, работающие над этими маркерами, и стандартизация между ними низкая.

Сегодня депрессию связывают с изменениями в центральной нервной системе, иммунным ответом и реактивностью сосудов, причем, все эти факторы важны в генерация системного воспалительного ответа. Многие исследования показали, что депрессия связана с повышенными маркерами воспаления, включая С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 и интерлейкин-1. Воспаление, в свою очередь, связано с множеством хронических заболеваний, таких как злокачественные новообразования, сахарный диабет, гипертония, заболевания соединительной ткани, хроническое заболевание почек, сердечно-сосудистые заболевания и психические расстройства. Количество лейкоцитов и их подтипы являются одними из предикторов хронического воспаления.

   Как известно, хроническое воспаление связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями и психическими расстройствами.

     Активация моноцитарных про-воспалительных цитокинов и ингибирование гамма-интерферона, интерлейкина-2 и интерлейкина-4 могут быть связаны с нарушениями регуляции иммунной системы у пациентов с большим депрессивным расстройством. Трансформирующий фактор роста-бета1 может быть связан с регуляцией моноцитарных цитокинов.

 Последние данные свидетельствуют о том, что про-воспалительные состояния могут быть независимо связаны с риском суицида, помимо депрессии.  Воспаление можно оценить по четырем показателям: уровни циркулирующего С-реактивного белка (СРБ), количества лейкоцитов (WBC) и иммуноглобулина E (IgE), а также воспалительный потенциал в рационе, измеренный с помощью Dietary Inflammatory Index (DII).  Многочисленные исследования предполагают связь между нейровоспалением, измеряемым активностью микроглии в мозге, и суицидальными мыслями. Другие данные указывают на то, что путь кинуренина, который является частью метаболизма моноаминов и влияет на трансмиссию глутамата, является уникальным механизмом, связывающим воспаление с самоубийством, в отличие от депрессии. 

   Про-воспалительные состояния могут играть ведущую роль в поведении, связанном с самоубийством, включая патогены, влияющие на мозг, черепно-мозговые травмы и аутоиммунные расстройства. Те, у кого более высокий уровень циркулирующего С-реактивного белка (СРБ), маркера системного воспаления, имеют более высокий риск суицида после 9 лет наблюдения, чем те, у кого уровень СРБ ниже.

    Пики сезонной пыльцы ассоциировались с ухудшением симптомов психических расстройств и повышенным риском завершенного самоубийства и попыток самоубийства.

 На сегодняшний день имеется небольшое количество сообщений о том, что тяжелая депрессия сопровождается нарушениями общего количества лейкоцитов (т. е. лейкоцитозом ) и подсчетом лейкоцитов (т. е. нейтрофилия, моноцитоз, лимфопения). Эти результаты, однако, еще не были подтверждены в широкомасштабном, хорошо контролируемом исследовании. Лейкоцитоз фиксировался у пациентов с тяжелой депрессией по сравнению с нормальными субъектами, в то время как при  незначительных депрессий были промежуточные результаты. Лейкоцитоз был значительно более выражен у мужчин с большой депрессией по сравнению с женщинами с большой депрессией. Большой лейкоцитоз, связанный с депрессией, по-видимому, характеризуется нейтрофилией и моноцитозом. Существовала значительная положительная связь между общей тяжестью заболевания, с одной стороны, и степенью лейкоцитоза, нейтрофилии и моноцитоза, с другой. Общее количество популяций обеих фагоцитирующих клеток (т.е. моноцитов и нейтрофилов) было достоверно и положительно связано. Эти результаты могут указывать на наличие воспалительного процесса у пациентов с тяжелой депрессией, особенно у мужчин.

     Увеличение количества лейкоцитов, или лейкоцитоз, является обычной лабораторной находкой. Соответствующая оценка образца зависит от того, какие линии увеличены, и от морфологических данных, полученных при анализе мазка периферической крови, для проведения дальнейших исследований. Наличие бластов вызывает острый лейкоз и может потребовать биопсии костного мозга. Лимфоцитоз может быть морфологически разделен на полиморфные и мономорфные популяции. Полиморфный лимфоцитоз наиболее соответствует реактивному процессу, тогда как мономорфные популяции относятся к лимфопролиферативному новообразованию. Дифференциал может быть дополнительно сужен на основании морфологических данных. Миелоидный лейкоцитоз может возникать при ряде реактивных состояний, а также при миелоидных злокачественных новообразованиях. Типы присутствующих клеток и морфология могут помочь в проведении дополнительных исследований.

     Лейкоцитоз является одной из самых распространенных лабораторных патологий в медицине и одной из самых частых причин гематологических консультаций. Эффективная оценка лейкоцитоза требует внимательного анамнеза, тщательного физического обследования, тщательного анализа общего анализа крови и мазка периферической крови, разумного применения лабораторных и радиологических исследований и тщательного анализа. Окончательный диагноз может потребовать аспирации и биопсии костного мозга, исследования изображений и специализированных молекулярных тестов. Дифференциальный диагноз лейкоцитоза включает физиологические реакции на широкий спектр инфекционных и воспалительных процессов, а также многочисленные первичные гематологические нарушения, такие как лейкемии, лимфомы и миелопролиферативные новообразования. Лейкоцитоз может иметь разные причины,  в том числе инфекционные, воспалительные, аутоиммунные и аллергические. Кроме того, обсуждаются злокачественные причины лейкоцитоза, включая миелопролиферативные расстройства, острый лейкоз и хронический лейкоз, а также лечение и мониторинг пациентов с этими заболеваниями.

Общее количество лейкоцитов (TWBCC) и процентный (%) состав лимфоцитов (PL) или нейтрофилов (PN) связаны с депрессией в среднем и позднем возрасте, хотя временные взаимоотношения между этими маркерами воспаления и симптомами депрессии остаются неясными.  У женщин более высокий показатель TWBCC связан с более быстрым увеличением общего балла по депрессивным симптомам , с более медленным увеличением со временем положительного эффекта в сочетании с более быстрым увеличением депрессии и соматических жалоб. Среди женщин исходный балл по соматическим жалобам был положительно связан с низким PN  и высоким PL , тогда как базовый показатель положительного воздействия был обратно пропорционален болеевысокому уровню PL.

 Результаты, полученные среди мужчин, показали, что имелась положительная взаимосвязь между низкими значениями TWBCC и депрессивными симптомами, депрессивным аффектом и обратной взаимосвязью с положительным аффектом. Однако со временем низкий показатель TWBCC у мужчин был связан с более высокой оценкой положительного воздействия. Не было никаких доказательств двунаправленной связи между параметрами WBC и симптомами депрессии. В целом, TWBCC и связанные маркеры были связаны с симптомами депрессии, в основном среди женщин.

   Несколько исследований, включенных в мета-анализы, выявили связь повышенных депрессивных симптомов с маркерами воспаления, связанными с WBC, включая увеличение абсолютных уровней лейкоцитов (то есть общего количества лейкоцитов в крови - TWBCC), снижение процента лимфоцитов (PL) по отношению к общим лейкоцитам или лимфопения, и увеличение процента нейтрофилов (ПН) или нейтрофилия.

Насколько информативен WBC при депрессии? 

    TWBCC - недостаточно изученный воспалительный маркер депрессии, исследования ограничены дизайном «маленький случай-контроль», и несколькими перекрестными и продольными исследованиями. Отметим, что депрессивные симптомы предшествовали изменению в количестве последующих лимфоцитов, особенно NK-клеток. Напротив, исходные NK-клетки не были предикторами последующих депрессивных симптомов. 

   Биологические механизмы, лежащие в основе исходного лейкоцитоза и увеличения депрессивных симптомов среди женщин, в значительной степени являются спекулятивными. Одним из потенциальных механизмов является стимулирование хронического стресса гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге, повышение уровня кортизола в крови (гиперкортизолемия) и снижение активности блуждающего нерва, что, возможно, приводит к ускоренной выработке лейкоцитов.

  Эстроген может активировать макрофаги и продуцировать монокины, что объясняет соотношение случаев депрессии 3: 1 среди женщин и мужчин во многих взрослых популяциях. Повышение TWBCC у женщин может привести к более быстрому усилению симптомов депрессии, возможно, из-за синергетического эффекта между эстрогеном и гормонами стресса при наличии хронического стресса.  

   Некоторые авторы выявили значительно более низкий процент содержания лимфоцитов и абсолютное количество при депрессии.  Исследователи также обнаружили значительную отрицательную связь между концентрацией кортизола в плазме после дексаметозона и количеством лимфоцитов в крови.

    Сниженное количество клеток  CD56 могут отражать тяжесть депрессивных симптомов, но не тяжесть симптомов тревоги при большой депрессии.

     В 18-месячном проспективном исследовании были исследованы пожилые люди, проживающие в сообществе, включая супругов, ухаживающих за больными деменцией, и контрольных лиц, не получающих уход. Участники были отобраны на основании наличия или отсутствия хронических депрессивных симптомов, которые превышали предельный показатель для клинически значимых депрессивных симптомов при измерении симптомов при самоотчете. По сравнению с пожилыми людьми, не страдающими депрессией, у лиц с хроническими, легкими депрессивными симптомами Т-клеточные реакции были более слабыми на 2 митогена от исходного уровня до последующего наблюдения. Кроме того, среди лиц с депрессивными симптомами пожилой возраст был связан с наихудшим бластогенным ответом на митогены при последующем наблюдении. Эти данные расширяют связь между депрессией и иммунной функцией у пожилых людей с хроническими и легкими депрессивными симптомами.

Нейтрофилы

    Количество нейтрофилов и, следовательно, количество лейкоцитов,  значительно выше у пациентов с тяжелой депрессией, чем у в норме . Существуют достоверные и положительные корреляции между количеством ретикулоцитов и количеством лейкоцитов и нейтрофилов. Некоторые авторы не отметили значительного влияния 5-недельного лечения серотонинергическими антидепрессантами на вышеуказанные гематологические показатели  (Vandoolaeghe E., et.al., 1999).  В соответствии с публикациями о депрессии в контексте (длительного) болезненного поведения исследование на мышах, получавших низкие дозы липополисахарида (LPS), показало, что трансмигрирующие нейтрофилы взаимодействуют с активированными клетками микроглии.  Кроме того, нейтрофилы, по-видимому, не только активно взаимодействовали с микроглиальными процессами, но также демонстрировали обратную трансэндотелиальную миграцию обратно в кровоток. Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что транзиторное нарушение гематоэнцефалического барьера (BBB) может играть роль во время эпизодов аффективных и психотических расстройств, по крайней мере, в подгруппах пациентов.  Запускаемые нейтрофилами, взаимодействующими с повышенным уровнем СRP, плотные контакты могут стать негерметичными, способствуя провоспалительным цитокинам, антинейрональным аутоантителам или клеткам периферической крови проникать через BBB и воздействовать на функцию мозга. Следовательно, нарушения серотонинергической, глутаматергической, норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии могут быть вызваны провоспалительными цитокинами либо непосредственно, либо путем модуляции кинуренинового пути метаболизма триптофана. 

    Кроме того, задержка спонтанной гибели нейтрофилов индуцируется табачным дымом и никотином.  

Эозинофилы

    Учитывая курение, индекс массы тела и пол как коварианты, нейтрофилы и CRP были выше, а эозинофилы ниже у пациентов с большим депрессивным расстройством по сравнению с контролем (Singh D., et.al., 2022). На исходном уровне пациенты с депрессией, как правило, имеют более высокие уровни кортизола по сравнению с контрольной группой, а лечение приводит к значительному снижению уровня кортизола и количества эозинофилов у пациентов с первым эпизодом большой депрессии ( FEMD), но не у пациентов с повторынм эпизодом депрессии (RMD). Кортизол оказывает противоположное влияние на выживаемость эозинофилов и нейтрофилов, индуцируя апоптоз у первых и подавляя этот процесс у вторых. Примечательно, что картина повышенного количества нейтрофилов наряду со сниженным количеством эозинофилов в крови при БМ напоминает таковую при бактериальных инфекциях, которая была известна в течение многих десятилетий как сдвиг продукции в сторону повышенного отношения нейтрофилов к эозинофилам. Помимо повышенной мобилизации и образования нейтрофилов, здесь, по-видимому, играет роль эндотоксин-индуцированное снижение зрелых эозинофилов в (костном мозге и) крови

Моноциты

 Симптомы депрессии связаны с уменьшением выработки моноцитов, поскольку хронический психологический стресс подавляет контакты с гиперчувствительностью и тем самым снижает выработку лимфоцитов и моноцитов в дополнение к изменению их функции

   Результаты исследований показывают, что у пациентов с большим депрессивным расстройством без других сопутствующих заболеваний выявляется значительно более высокий уровень про-воспалительных IL-12 и IL-6 цитокинов в плазме и что эти цитокины связаны с увеличением числа неклассических (CD11b + CD16 b, CD14 n.) моноцитов и повышенным состоянием активации (CD40 + CD86 +) классических моноцитов в кровотоке.

     Циркулирующие моноциты - предшественники макрофагов, мигрируют через эндотелий сосудов в периферические ткани, где они созревают в макрофаги и принимают различные состояния активации.

       Исследователи также выделили про-воспалительное состояние циркулирующих "отсортированных" моноцитов CD14 + у пациентов с большим депрессивным расстройством.

Депрессия связана с хроническим воспалительным ответом слабой степени и активацией клеточного иммунитета, а также с активацией компенсаторной противовоспалительной рефлекторной системы. Большое депрессивное расстройство также сопровождается повышенным окислительным и азотистым стрессом, которые способствуют прогрессированию этого психического расстройства.

   Нередко рекуррентная депрессия связывается с повышенным уровнем IL -6 и фактора некроза опухоли (TNF) -α. Можно сказать, что воспалительные цитокины являются важными звеньями в патогенезе депрессии.

  Моноциты опосредуют важные регуляторные функции при врожденных и адаптивных иммунных воспалительных реакциях. Циркулирующие моноциты являются с точки зрения фенотипа функционально гетерогенными и делятся на несколько подмножеств на основе экспрессии рецептора липополисахарида (LPS) CD14 и низкоаффинного рецептора Fc γ RIII CDG: классический (CD14 ++ CD16 - ), промежуточный (CD14 ++ CD16 ++ ) и неклассические (CD14 - CD16 ++ ).

   Активированные моноциты проявляют соответствующую иммуномодулирующую активность, включая секрецию основных цитокинов, таких как про-воспалительные цитокины IL-6, IL-1β и фактор альфа некроза опухоли (TNF-α) и противовоспалительный цитокин IL-10. Было также показано, что моноциты участвуют в патогенезе некоторых органоспецифических и системных воспалительных заболеваний.

    Различные механизмы могут быть вовлечены в регуляцию активации и выживания моноцитов. Недавно было показано, что повреждение кишечного барьера у пациентов с большим депрессивным расстройством повышает проницаемость кишечника и способствует перемещению бактерий. Прохождение бактериальных продуктов, таких как LPS, способствует системному воспалительному дисбалансу, включая компромисс моноцитов. Синтез LPS-связывающего белка в печени индуцируется LPS, и в некоторых клинических условиях LBP в плазме отражает длительное воздействие бактерий и их эндотоксинов.

   Исследователи продемонстрировали, что по сравнению со здоровыми контролями у пациентов с большой депрессий отмечается выраженное нарушение циркулирующих моноцитов с расширением промежуточного подмножества с увеличением частоты клеток, продуцирующих IL-1β и IL-6.   Одновременно, классические моноциты уменьшены в своем количестве, но имеют увеличенную частоту клеток, продуцирующих IL-1β, по сравнению с таковыми у здоровых контролей. У этих пациентов также наблюдается системное про-воспалительное состояние, характеризующееся повышенными уровнями TNF-α и IL-1β в сыворотке по сравнению с таковыми у здоровых контрольных лиц. Кроме того, повышенные уровни LBP и I-FABP в кровотоке обнаруживаются у пациентов с MDD по сравнению с таковыми у здоровых контрольных пациентов, что указывает на то, что у этих пациентов наблюдается повышенной бактериальное инфицирование и повреждение кишечного барьера.

   Моноциты являются краеугольным камнем иммунной системы, которая связывает врожденный и адаптивный иммунитет и играет основную роль в ответе на бактериальные инфекции и в индукции и регуляции воспалительного ответа. Отметим, что нередко при депрессии наблюдается нормальное количество моноцитов. Однако, как отмечалось выше циркулирующие моноциты представляют собой универсальную и динамическую клеточную популяцию, которая состоит из различных функционально гетерогенных подгрупп. У пациентов с большим депрессивным расстройством заметно перераспределение подмножеств циркулирующих моноцитов с расширением промежуточных моноцитов и уменьшением количества классических моноцитов по сравнению с таковыми у здоровых людей. Эти результаты подтверждают идею о повышенной дифференциации классических и промежуточных моноцитов у пациентов с депрессией по сравнению с таковой у здоровых людей. Интересно, что расширение промежуточных моноцитов наблюдалось при различных воспалительных заболеваниях. Прогностическая ценность числа промежуточных моноцитов была также показана для сердечно-сосудистых хронических заболеваниях. Кроме того, уменьшение числа классических моноцитов было ранее описано при хронических воспалительных заболеваниях. Однако, сдвиги подмножеств моноцитов, обнаруженные у пациентов с депрессией, не являются только следствием соматических расстройств.

      Расширенные промежуточные моноциты показывают повышенную частоту клеток, продуцирующих IL-1β и IL6, а также повышенную продукцию обоих цитокинов. Классические и неклассические моноциты демонстрируют повышенную частоту клеток, продуцирующих IL-1β, что подтверждает про-воспалительное смещение этих клеток у пациентов с депрессией. Кроме того, в неклассических моноцитах наблюдается снижение IL6 и TNF-α по сравнению с таковыми у здоровых контролей. Эта функциональная неоднородность и различная частота трех подгрупп влияют на анализ экспрессии цитокинов циркулирующими моноцитами.

    К сожалению, анализ всей популяции моноцитов скрывает количественные и функциональные изменения, обнаруженные в классических, промежуточных и неклассических подгруппах у пациентов с депрессией. Нормальная экспрессия TNF-α тремя подгруппами моноцитов исключает эти клетки как клеточный источник повышенных сывороточных уровней этого цитокина, которые обнаруживаются у пациентов с рекуррентной депрессией. 

Лимфоциты

        Лимфоциты играют главную роль в хроническом воспалении. Лимфоциты проникают в ишемическую и повторно снабжаемую кровью ткань и могут играть важную роль в процессах регенерации (заживления). Относительное снижение лимфоцитов, наблюдаемое у пациентов с острой ишемией, считается стрессовой реакцией в результате повышения эндогенного кортизола.

Как меняются значения подтипов лимфоцитов при депрессивном эпизоде рекуррентной депрессии?

Исследователи неоднократно подтверждали возможную связь стресса и депрессии с клеточным иммунитетом. У ВИЧ-положительных мужчин тяжелый стресс в значительной степени связан с сокращением популяций NK-клеток и подмножеством T-клеток, которые, как считается, представляют цитотоксические T-эффекторные клетки, в частности CD8 + T-клетки, экспрессирующие антиген CD57. У ВИЧ-негативных мужчин не было выявлено четкой и последовательной связи между стрессом и показателями иммунной системы. Полученные данные свидетельствуют о том, что стресс связан со снижением количества лимфоцитов-киллеров (снижение фенотипов NK-клеток )

    Функция лимфатических органов и клеток иммунной системы может регулироваться нервной системой с помощью гормонов, секретируемых главным образом гипофизом, и нейротрансмиттерами: норадреналином, ацетилхолином, высвобождаемым непосредственно из аксонов клеток вегетативной нервной системы и др.  (Talbot et al. 2016). 

     Известно также, что лимфоциты и макрофаги экспрессируют на своей поверхности ряд рецепторов для таких нейротрансмиттеров ( норадреналин, ацетилхолин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота), эндорфины и гормоны, например, такие как кортикотропин, что позволяет им реагировать на сигналы, посылаемые нервной системой. В ответ на стимуляцию рецепторов этими веществами в иммунных клетках активизируется ряд процессов, включая выработку цитокинов, секретируемых в кровоток, что обеспечивает их системное действие, и гормонов, главным образом гипофиза, таких как кортикотропин (АКТГ), тиреотропин (TSH) или эндорфины, в основном локально действующие как ауто- и паракринные гормоны (Pállinger and Csaba, 2008). 

       Цитокины иммунных клеток секретируются как системно, так и локально в центральной нервной системе (ЦНС). Некоторые из них, такие как интерлейкин (IL) -6, доставляемый кровотоком, могут проходить через гематоэнцефалический барьер (BBB) ​​(Banks et al.1994 ). Они также косвенно влияют на воспалительный процесс в центральной нервной системе путем стимуляции церебрального эндотелия для экспрессии молекул адгезии с костимулирующими свойствами, таких как молекула межклеточной адгезии 1 и белок 1 адгезии сосудистых клеток, и основного комплекса гистосовместимости класса II с интерфероном (IFN) -γ, так что T-лимфоциты, специфичные для антигенов головного мозга, могут быть активированы для пересечения BBB и стимуляции воспаления. Кроме того, как нейроны, так и глиальные клетки также могут продуцировать и секретировать цитокины локально (Stokłosa, 2017). 

     Знание механизмов противовоспалительных и провоспалительных процессов, активности иммунных клеток и их взаимоотношений с нервной и эндокринной системами может помочь понять роль иммунной системы в патогенезе аффективных расстройств

   У пациентов, страдающих депрессией, обнаружено изменение концентрации цитокинов в плазме, а также количества и уровня активации иммунных клеток.  Особое внимание уделяется высокому уровню провоспалительных цитокинов, распространенности Th1-ответов на Th2, ослаблению цитотоксичности NK-клеток и изменениям пролиферации и апоптоза лимфоцитов. Ряд исследований посвящен влиянию антидепрессантов и нестандартных методов лечения депрессии, например , таких как инфузия кетамина, на иммунную систему пациентов. Результаты исследования побуждают искать новые способы лечения депрессии с помощью иммуномодулирующих препаратов.

   Регуляция активности иммунной системы и хроническое воспаление, по-видимому, играют важную роль в патогенезе депрессии. Одним из основных и наиболее изученных механизмов взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем является их взаимное влияние во время хронического стресса или хронического воспаления, сопровождающего пациентов с депрессией

    Стресс индуцирует передачу сигналов от коры головного мозга к гипоталамусу, который  стимулирует секрецию CRH, а затем ACTH гипофизом, что приводит к выбросу глюкокортикоидов из коры надпочечников. Глюкокортикоиды действуют иммуносупрессивно на иммунные клетки посредством ингибирования продукции цитокинов, необходимых для развития воспаления, например, IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли (TNF) -α, IL-2 или IFN-γ, одновременно снижая активность Т-лимфоцитов. Они также способствуют привлечению факторов транскрипции к промоторам генов, кодирующих белки с противовоспалительными свойствами, таким как IL-10, I κB, аннексин 1 или α-2-микроглобулин (Oppong and Cato, 2015). 

   ЦНС также может подавлять иммунные реакции при хроническом воспалении; когда локально активированные иммунные клетки выделяют в кровоток ряд провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α), вторично стимулируя ось гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA), что в результате приводит к секреции кортикотропин релизинг фактора и АКТГ. Опять же, это приводит к подавлению иммунного ответа через адренокортикальные гормоны .

      К сожалению, в ситуации депрессивного состояния иммуносупрессивный эффект оси HPA представляется недостаточным для уменьшения воспаления, связанного с депрессией, что может быть результатом стероидной резистентности иммунных клеток или снижения порога чувствительности гипоталамуса к провоспалительным цитокинам. секретируемым этими клетками (Hilal-Dandan and Brunton, 2014). 

    «Воспалительная гипотеза» депрессии была описана и подтверждена многими исследованиями.. Повышенная концентрация кортизола наблюдалась в крови пациентов с первым серьезным депрессивным эпизодом, диагностированным в раннем возрасте (Cubała and Landowski, 2014 , Cubała et al., 2016 ). Было продемонстрировано, что концентрации провоспалительных цитокинов повышены в сыворотке пациентов, страдающих депрессивными расстройствами, главным образом IL-1, IL-6, IFN-γ и TNF-α, что было подтверждено в нескольких мета-анализах. Увеличение уровня провоспалительных цитокинов сопровождалось повышением концентрации в плазме гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (Schmidt et al., 2014) и моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (Kiraly et al. , 2017). 

    Провоспалительные цитокины в основном продуцируются Т-хелперами типа 1 (Th1), которые вместе с макрофагами, дендритными клетками и цитотоксическими Т-клетками участвуют в клеточном иммунитете, необходимом для элиминации внутриклеточных патогенов. О повышенных концентрациях других цитокинов, таких как IL-5, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13 (Schmidt et al. 2014 ) также сообщалось в некоторых исследованиях. Эти цитокины участвуют в развитии гуморального ответа против внеклеточных патогенов, поддерживаемых клетками Th2. Также была описана повышенная активация воспалительного NLRP3 (мультиолигомера, ответственного за активацию воспалительных реакций) в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) пациентов, страдающих депрессией (Alcocer-Gómez et al. 2017). Кроме того,  известно , что интерферон -α, экзогенно вводимый для лечения хронического вирусного гепатита С, может вызывать преходящие симптомы депрессии (Bonaccorso et al., 2002). У пациентов, вакцинированных против Salmonella typhi, депрессивные симптомы возникали после введения вакцины и положительно коррелировали с повышенными уровнями IL-6 (Wright et al., 2005).  

    Изменения иммунной системы у пациентов, страдающих депрессией, заметны по количеству и соотношению популяций лейкоцитов. Сообщалось об увеличении числа клеток, участвующих во врожденных иммунных реакциях, то есть моноцитов, макрофагов и нейтрофилов (Demir et al., 2015) , а также об увеличении продукции активных форм кислорода (ROS) при депрессии (Wei et al., 2015). В свою очередь, наблюдалось снижение количества NK-клеток, которые отвечают за естественную цитотоксичность (Patas et al., 2018) , сопровождаемое одновременным снижением их активации . (Stokłosa, 2017 , Zorrilla et al., 2001).  Некоторые авторы сообщают об увеличении соотношения CD4 +T (Th) клетки к CD8 + цитотоксическим (Tc) T-лимфоцитам (Di Rosso et al. 2016; Zorrilla et al., 2001). . Кроме того, у Т-лимфоцитов пациентов с депрессией значительно снижена экспрессия хемокиновых рецепторов CXCR3 и CCR6 (Patas et al., 2018 ), которые играют важную роль в рекрутировании лейкоцитов в места, где присутствует воспалительный процесс. Увеличение процента CD25 + клеток (активированных Т-клеток) (Müller et al., 1993:  Patas et al., 2018)  с сопутствующим снижением общего количества регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) (Toben and Baune, 2015), которые ответственны за подавление иммунных ответов, в популяции CD4 + T-клеток здесь также наблюдались. Некоторые авторы продемонстрировали, что лимфоциты пациентов с депрессией также характеризовались сниженным ответом на стимуляцию митогена in vitro (Darko et al., 1989; Kronfol et al., 1986; Toben and Baune, 2015  ), в то время как исследование Schleifer et al. ( 1999) говорило об обратном эффекте. Более того, PBMC пациентов также были более склонны к апоптозу (запрограммированная гибель клеток) по сравнению со здоровыми людьми (Ivanova et al. , 2007). 

    Связанные со стрессом снижения В-лимфоцитов из-за высокого уровня глюкокортикоидов, как количество В-клеток, так и уровень антител в сыворотке пациентов, страдающих депрессией, по-видимому, сопоставимы с наблюдаемые у здоровых людей (Dubois et al., 2016). 

    Некоторые авторы предполагают , что аутоантитела, такие как антирибосомной-P и анти - N - метил - D -аспартата рецептора антитела, которые присутствуют у пациентов , страдающих от аутоиммунных заболеваний , таких как системная красная волчанка, что также способствует  патогенезу депрессии. Недавно Ahmetspahic et al. ( 2018) продемонстрировали, что частота нативных В-клеток, а также регуляторных В-клеток снижается у пациентов с тяжелой депрессией по сравнению со здоровыми донорами или у пациентов с легкой и умеренной депрессией, что позволяет предположить, что гуморальный ответ может играть роль в развитии воспаления в процессе  течения депрессии. Тем не менее, есть только несколько статей о расстройстве гуморального ответа у пациентов, страдающих депрессией, и эта тема требует дальнейших исследований.

   Изменения в иммунной системе, описанные выше, могут способствовать развитию депрессии различными способами (Schmidt et al., 2014 ). Провоспалительные цитокины, такие как IFN-γ, IL-1 или IL-6, влияют на ось HPA, стимулируя секрецию CRH и повышая устойчивость к стероидам (Cubała and Landowski, 2014), что вторично стимулирует организм вырабатывать больше иммунодепрессивных глюкокортикоидов. Кроме того, цитокины индуцируют выработку индуцибельной синтазы оксида азота, что приводит к увеличению синтеза активных форм кислорода , которые вызывают повреждение белков и ДНК, что приводит к нейротоксичности и нейродегенерации (Inserra et al., 2018). Кроме того, NO снижает выработку норадреналина (Karolewicz et al., 2001) и ингибирует транспортер  дофамина, что снижает доступность интерсинаптического дофамина (Sandor et al., 1995). 

    Наиболее известной нейробиологической теорией, объясняющей механизм депрессии, является теория моноаминов, особенно гипотеза серотонина. Гипотеза серотонина о депрессии постулирует, что снижение уровня серотонина может вызвать депрессию (Cowen and Browning , 2015). Действительно, большинство широко применяемых антидепрессантов в медицинской практике сосредоточены на повышении уровня серотонина в синаптической щели, главным образом путем ингибирования обратного захвата серотонина. Существуют исследования, показывающие, что иммунная система может «мешать» серотониновой системе и способствовать снижению уровня серотонина в ЦНС.  

Какую роль играет продукция цитокинов в ответе на лечение депрессии  антидепрессантами? 

   Известно, что только 50% пациентов реагируют на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), и эффективная ремиссия наблюдается  менее чем в 30% случаев (Trivedi et al. , 2006).  В группе лиц, не отвечающих на лечение, смена  СИОЗС на другие антидепрессанты, которые модулируют также уровни дофамина и / или норэпинефрина, вызывает ремиссию только у двух третей пациентов (Stahl , 2013). Это показывает, что должны существовать другие механизмы, вызывающие депрессию, не связанные с уровнями серотонина в синапсах или других моноаминов, такие как дофамин и норадреналин. Гиперсекреция цитокинов , синтезируемых лимфоцитами , возможно, и есть тот патогенетический механизм, посредством которого стресс вызывает депрессию.     

    Провоспалительные цитокины, такие как IFN-γ, IL-1 или IL-6, продуцируемые активированными иммунными клетками, ответственны за запуск продепрессивных эффектов посредством индукции индоламиновой 2,3-диоксигеназы (IDO) - фермента, участвующего в метаболизме триптофана. IDO активирует путь кинуренина, таким образом вызывая истощение триптофана, который может быть одним из важных факторов, снижающих концентрацию серотонина у пациентов с депрессией. Более того, провоспалительные цитокины также увеличивают экспрессию и активность пресинаптического транспортера  серотонина, что приводит к более интенсивному  обратному захвату нейротрансмиттера из синаптического пространства (Chou et al., 2016 ; Malynn et al., 2013). 

    Подростковая депрессия специфически связана с изменением активности естественных киллеров (NK) и повышением уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов IL-1β и опухоли фактор некроза-альфа (TNF-α).

      Таким образом, предложено использовать аномальное количество лимфоцитов в качестве потенциального маркера ряда психических расстройств .

Тромбоциты 

Почему многие исследователи сравнивали тромбоциты и нейроны?

Связь между депрессией и функцией тромбоцитов всегда была в центре внимания, уже хотя бы потому что тромбоциты имеют много общего с нейронами в центральной нервной системе.

     Аномалии тромбоцитов у пациентов с депрессией в основном обнаруживаются в отношении серотонина (5-НТ) и адренергической системах. Изменяются поглощение, хранение и метаболизм серотонина (баланс метаболизма серотонина может играть центральную роль в патогенезе депрессии), а также изменяется плотность рецепторов чувствительных к норадреналину. Отметим, что более 99% серотонина в организме хранится в плотных гранулах тромбоцитов, и, что интересно, депрессия также связана с повышенной реактивностью тромбоцитов.

      Кроме того, известно, что антидепрессанты могут защищать сосудистую систему, предотвращая образование тромбов.

       Депрессия и воспаление вызывают и усиливают друг друга. В этом порочном круге депрессия усиливает воспалительные реакции, а воспаление, в свою очередь, вызывает депрессию. Отметим, что воспаление «обвиняли» и в ряде расстройств, таких как сердечная недостаточность, почечная дисфункция, сахарный диабет, острое / хроническое заболевание печени, рак, хроническое заболевание легких, астма, апноэ во сне, острые инфекции, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, хроническая боль и псориаз; причем каждое из этих заболеваний также имеет и повышенный риск развития депрессии.

Чем обусловлены аномалии тромбоцитов при депрессии? 

   Было показано, что не только лейкоциты (нейтрофилы, лимфоциты и моноциты), но и тромбоциты изменяются в воспалительных процессах. Следующие механизмы были заподозрены в генезе аномалий тромбоцитов, наблюдаемых при большой депрессии: повышенные концентрации 5-гидрокситриптамина (5-НТ) и адреналина в плазме крови, изменение концентрации моноаминов и катехоламинов внутри тромбоцитов, повышение мобилизации кальция внутри тромбоцитов, повышение уровня 5 -HT2A-рецепторов или α-адренергических рецепторов, подавление количества 5-HT-трансмиттеров, изменение в передаче сигналов вторичного мессенджера.

Большое депрессивное расстройство является важным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости. 

Комбинированные показатели 

     Ширина распределения эритроцитов (RDW) и отношение нейтрофилов / лимфоцитов (NLR) могут быть получены с помощью общего анализа крови. Эти параметры были предложены в качестве индикатора прогноза  смертности в общей популяции и при некоторых заболеваниях, например, таких как сердечно-сосудистые заболевания.

Какие значения имеет отношение нейтрофилы/лимфоциты во время депрессии? 

       Установлено, что уровни NLR составляют 2,55 ± 0,7, а уровни RDW - 14,3 ± 2,6 у пациентов с рекуррентной депрессией; уровни NLR составляют 1,41 ± 0,8, уровни RDW у здоровых людей - 13,4 ± 1,8. 

        Уровни RDW и NLR значительно выше у пациентов с большим депрессивным расстройством по сравнению со здоровыми людьми. Значительная разница между уровнями RDW и NLR у пациентов с депрессией и контрольной группы исчезает после лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRI). 

Как меняются значения среднего объема тромбоцитов при депрессии?

Средний объем тромбоцитов (MPV) у пациентов с депрессией выше, чем у здоровых людей. Снижение значений MPV и отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) при лечении депрессии подтверждает участие воспалительных процессов в патогенезе депрессии.

   Соотношение нейтрофилы/лимфоциты, моноцитов-лимфоцитов и тромбоцитов-лимфоцитов - недорогие и воспроизводимые маркеры воспаления, которые, как установлено, повышаются при аффективных расстройствах.  Отношение нейтрофил-лимфоциты и соотношение моноцит-лимфоциты значительно выше в маниакальных эпизодах биполярного расстройства по сравнению с депрессивными эпизодами биполярного расстройства и эпизодами большого депрессивного расстройства после поправки на возраст, пол, индекс массы тела и курение.  Уровни альбумина ниже при смешанных маниакальных состояниях, в отличие от чисто маниакальных, а в комбинированных группах уровни ниже у женщин, чем у мужчин. Уровни лейкоцитов выше у пациентов со смешанным маниакальным заболеванием по сравнению с пациентами с чисто маниакальным состоянием. Уровни нейтрофилов и моноцитов выше у пациентов со смешанным маниакальным синдромом, но уровни лимфоцитов не отличались. Лейкоцитоз и гипоальбуминемия при смешанных маниакальных состояниях предполагают активацию иммунитета при смешанной мании, сходной с депрессией.

     Исследователи обнаружили более высокое количество нейтрофилов при не медикаментозной мании, смешанные состояния, униполярная депрессия и связанные с импульсивностью признаки у здоровых людей, в то время как количество лимфоцитов ниже у пациентов с биполярным расстройством в острых эпизодах изменения настроения и нормальное при эутимическом состоянии], даже когда контролируется в процессе лечения. В соответствии с данными, полученными, в частности, из исследований пациентов с эутимическим состоянием ( BD) , такие результаты показали не только более высокий NLR у людей с попытками самоубийства, но и повышенный NLR, что по-видимому, является результатом более высокого количества нейтрофилов.

Почему при депрессии увеличиваются значения NLR и PLR?

  Было обнаружено, что повышенные уровни NLR и PLR связаны с окислительным стрессом и повышенной продукцией цитокинов у пациентов с депрессивными расстройствами.

    Исследования показали, что серотонин влияет на иммунологический ответ, например, такой как воспаление, влияя на пролиферацию лимфоцитов.

     NLR, значительно снижающийся после лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, также подтверждает эту гипотезу. 

Какой из комбинированных показателей общего анализа крови в большей степени отражает риск возникновения психотической депрессии?

  Некоторые исследователи стремились оценить отношения нейтрофилов-лимфоцитов (NLR) и тромбоцитов-лимфоцитов (PLR) у стационарных и амбулаторных пациентов, страдающих от большой депрессии. Стационарные и амбулаторные больные с тяжелой депрессией не различались по NLR или PLR. PLR пациентов с тяжелой депрессией с психотическими признаками были выше, чем у пациентов с другими типами депрессии, но различий в NLR по типам депрессии обнаружено не было. PLR может быть более прогнозирующим, чем NLR для оценки прогноза большой депрессии (Kayhan F. Et.al., 2017)

Лечение большого депрессивного расстройства 

Какое влияние на количество нейтрофилов оказывают антидепрессанты и антипсихотики?

    Лечение антидепрессантами имело более слабую связь с частичным снижением количества нейтрофилов по сравнению с лечением антипсихотиками. Тем не менее, эти результаты предполагают роль нейтрофилов в депрессии в соответствии с открытием, что трансмиграция нейтрофилов в мозг вызывает депрессивно-подобное поведение у мышей.

Липидный обмен при большом депрессивном расстройстве

Представляет интерес  роль липидов во внутри- и межнейрональном функционировании, и , в частности,  потенциальное использование липидов в качестве биомаркеров для диагностики и выбора терапии депрессии. Особое внимание стоит уделить  холестерину (липопротеинам высокой и низкой плотности), омега-3, и полиненасыщенным жирным кислотам омега-6 из-за установленных  доказательств связи между атеросклеротическим заболеванием и большой депрессией ( было выссказано предположение, что значительная доля очевидной эффективности антидепрессантов обусловлена ​​эффектом плацебо).  Одним из возможных путей улучшения терапии  депрессии  является использование периферических биомаркеров, а не субъективная оценка симптомов. 

            Исследования, проведенные до настоящего времени, позволили определить маркеры расстройств депрессивного спектра , основанные на различных гипотезах, в частности, на роли трансмиссии моно-аминов, иммунного воспаления, пластичности нервной системы и нейроэндокринной функции.  Центральное место в большинстве этих теорий занимает дисфункция белка.  Тем не менее, липиды играют важную  роль в определении клеточной функции белков путем регулирования транспорта, закрепления и структурной поддержки белка. Кроме того, липиды являются фундаментальными для функции нейронов, с многочисленными функциями, включая регуляцию текучести и проницаемости мембран, везикулярное образование и транспорт, высвобождение трансмиттеров, целостность клеток и пластичность. 

            Липиды представляют собой потенциальное семейство периферических маркеров, которые можно использовать для количественной диагностики, мониторинга реакции на лечение и стратификации пациентов. Их связь может также указывать на механизм заболевания, который поддается фармакологическому вмешательству или профилактическим стратегиям посредством пищевых добавок.

Холестерин

              Холестерин является одним из переферических маркеров  липидов, с дефектами в его метаболизме, транспорте или количестве, потенциально играющими роль в патогенезе депрессии. Из общего холестерина в организме 20% находится в мозге, 70% которого находится в миелин-образующих олигодендроцитах. Несмотря на изобилие, уровни холестерина в организме жестко регулируются из-за его потребности в развитии нервной системы и ее функциях.  Холестерин обнаружен в плазматических мембранах, где его расположение и концентрация влияют на текучесть мембран. Это, в свою очередь, влияет на регуляцию мембраносвязанных белков и ионных каналов и последующую синаптическую передачу.   Кроме того, он необходим для формирования синапсов, образования дендритов и "наведения направления роста  аксонов". Сбой в любом из этих процессов  приводит к плохой нейротрансмиссии и снижению синаптической пластичности. Обнаружено, что аберрации во многих из этих функций изменяются при депрессии.

              Являясь компонентом рациона человека, поглощенный холестерин, как правило, плохо усваивается. Вместо этого холестерин преимущественно синтезируется в клетках человека сложным синтетическим путем. Это многоступенчатый процесс, контролируемый рядом ферментов. Из-за неспособности холестерина проникать через гематоэнцефалический барьер, большая часть холестерина в мозге рециркулируется или синтезируется локально, главным образом, астроцитами и олигодендроцитами. Этот процесс тесно связан с транспортировкой холестерина. Холестерин переносится кровообращением путем связывания с аполипопротеинами с образованием липопротеинов. Существуют различные подтипы аполипопротеина, которые образуют липопротеины различной плотности, и все они функционируют для контроля транспорта, растворимости и стабильности холестерина. Хотя связь между метаболизмом периферической и центральной нервной системы (ЦНС) неясна, было показано, что диета, богатая холестерином, и хронические добавки с холестерином могут изменить липидный профиль ЦНС и , что статины, снижающие холестерин, могут снижать синтез холестерина и в структурах мозга.  Дальнейшие исследования необходимы для определения потенциально двунаправленного эффекта между периферическим профилем и уровнем холестерина в ЦНС.

           Сердечно - сосудистые заболевания

            Сердечно-сосудистые заболевания охватывают широкий спектр заболеваний, связанных с кровеносными сосудами и сердцем, и часто встречаются у пациентов, также страдающих от депрессии. Действительно, по сравнению с пациентами без депрессии у пациентов с депрессией риск развития ишемической болезни сердца в 2–4 раза выше.  И наоборот, острые и хронические депрессивные состояния  распространены после инфаркта миокарда и оказывают неблагоприятное влияние на исход этого заболевания.

            Многие формы сердечно - сосудистых заболеваний  обусловлены атеросклерозом, который инициируется накоплением атерогенных липидов, таких как липопротеины низкой плотности (ЛПНП), несущие холестерин к стенке кровеносного сосуда. Здесь ЛПНП окисляются и запускают иммунологический каскад, начиная с адгезии моноцитов и высвобождения цитокинов из поврежденной эндотелиальной стенки. . Макрофаги накапливаются и удаляют липиды с образованием пенистых клеток, при этом происходит дальнейшая инфильтрация иммунных клеток, таких как естественные клетки-киллеры, тучные клетки и дендритные клетки. Впоследствии эндотелий кровеносных сосудов подвергается ремоделированию тканей и образуется бляшка. На более поздних стадиях это может привести к сужению просвета, разрыву кровеносных сосудов или образованию бляшек. Помимо роли ЛПНП, дефицит липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) способствует атеросклерозу. ЛПВП обладают противовоспалительными свойствами, ингибируют окисление ЛПНП и могут удалять холестерин из пенистых клеток.

ЛПНП и ЛПВП при рекуррентной депрессии

            Снижение общего холестерина в сыворотке обычно наблюдается у пациентов с депрессией, страдающих от рекуррентного депрессивного расстройства , по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, значительный объем исследований показал, что у пациентов с большим депрессинвым расстройством  часто наблюдается снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение количества липопротеинов низкой плотности и увеличение соотношения ЛПНП / ЛПВП. Интересно отметить , что отсутствие ремиссии при рекуррентном депрессивном расстройстве  также связано с низким уровнем общего сывороточного холестерина и холестерина ЛПНП. В дополнение к наблюдаемой связи с различными уровнями ЛПВП и ЛПНП, уровни составляющих аполипопротеинов были связаны с MDD. Исследование «случай-контроль» показало, что у пациентов с депрессией был более высокий уровень ЛПНП в крови и его аполипопротеина В (апоВ, составляющего ЛПНП), наряду с более низкими уровнями ЛПВП и аполипопротеина А (апоА, составляющего ЛПВП) по сравнению со здоровыми людьми.

           Некоторые исследователи предоставили смешанные результаты с повышенными уровнями липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) в сыворотке, но без изменений общего уровня холестерина или HDL , в то время как другие сообщают об увеличении общего холестерина у больных депрессией. Метаанализ, нацеленный на оценку ассоциаций между общим липопротеином высокой и низкой плотности и депрессией, показал, что общий холестерин и депрессия были обратно пропорциональны, в то время как повышение уровня ЛПВП было связано с увеличением депрессии, особенно у женщин. Более поздний метаанализ показал, что циркулирующие уровни ЛПНП были обратно связаны с депрессией. Повышенные уровни ЛПНП связаны с повышенным ИМТ, который сам по себе связан с депрессивными симптомами. Многие исследования показали, что повышение ИМТ связано с повышенным риском расстройств настроения, таких как MDD. Дальнейшее исследование обнаружило обратную связь между ИМТ и МДД, но без связи с другими показателями ожирения, что указывает на то, что увеличение мышечной массы, а не ожирение может снизить риск депрессии.

Холестерин и другие психические расстройства

            Аберрантный холестерин у пациентов с MDD связан с повышенной суицидальностью. В частности, низкие уровни холестерина в сыворотке были связаны с суицидальными идеями, историей попыток самоубийства, более серьезным и насильственным методом самоубийства и повышенной вероятностью иметь родственника первой степени родства , который совершил самоубийство в различных (стационарных и амбулаторных) условиях, наоборот, не было обнаружено связи между попыткой самоубийства и каким-либо уровнем липидов в крови у пациентов с биполярным расстройством. Использование биомаркеров холестерина в этом случае помогает идентифицировать определенные группы пациентов с депрессией, которые нуждаются в дополнительном мониторинге и поддержке.

             Генерализованное тревожное расстройство (GAD) связано с повышением общего сывороточного холестерина и ЛПНП и снижением ЛПВП. Это не означает, что эти два расстройства являются противоположными концами одного спектра, но в этом случае они, безусловно, представляют некоторые противоположные черты. Интересно, что у пациентов с коморбидным MDD и GAD наблюдается обостренный липидный профиль, отличающийся от каждого заболевания отдельно.

             Другие исследования выявили повышенный уровень холестерина в сыворотке у пациентов с другими тревожными расстройствами, такими как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и фобия , причем повышение уровней ЛПНП и ЛПОНП коррелирует с тяжестью ( выраженностью ) симптомов. Можно заключить, что правильный уровень холестерина важен для предотвращения как депрессивных, так и тревожных расстройств, и что существует оптимальный диапазон, в котором они должны находиться. Кроме того, это указывает на необходимость учитывать наличие сопутствующих расстройств при рассмотрении вопроса о применении холестерина в качестве биомаркера MDD.

Механизм действия холестерина

               Предполагаемый молекулярный механизм обратной зависимости между уровнем холестерина в сыворотке крови и суицидальностью заключается в воздействии на систему серотонина (5-НТ), которая в настоящее время является одной из основных целей антидепрессивной терапии. Низкое содержание холестерина в клеточных мембранах связано с пониженной плотностью 5-НТ-рецепторов, измеренной при анализе in vitro. Sun et al. ( 2001) подвергали крыс хроническому легкому стрессу (CMS) в течение 28 дней и показали значительное снижение уровня общего холестерина в медиальной префронтальной коре (mPFC) Хронические диетические добавки полностью изменили поведение, вызванное CMS. Кроме того, инъекция антагониста 5-HT1A в mPFC блокировала лечебные эффекты приема холестерина. Это говорит о том, что холестерин, особенно в префронтальной коре, влияет на чувствительность рецептора 5-HT1A при патологии и лечении депрессии. Однако серотонинергического объяснения депрессии недостаточно для полного объяснения ее развития, о чем свидетельствует большая часть пациентов, которые не реагируют на антидепрессанты, нацеленные на серотонинергическую систему.

             Другой потенциальный механизм связи холестерина и депрессии лежит через измененный профиль воспаления.  Высокий уровень ЛПНП и низкий уровень ЛПВП вносят существенный вклад в иммунологическую активацию при развитии атеросклероза. В частности, высокие концентрации холестерина увеличивают высвобождение интерлейкина 6 (IL-6) и фактора некроза опухоли альфа (TNFα) у гиперхолестеринемических кроликов и из макрофагов, обработанных холестерином, in vitro. Уровни IL-6 и TNFα часто повышаются у пациентов с депрессией и снижаются при успешной терапии антидепрессантами . Кроме того, лечение окисленным ЛПНП у кроликов и клеток гладких мышц аорты человека привело к увеличению продукции интерлейкина 1β (IL-1β) , цитокин, который также, как было установлено, активируется у пациентов с депрессией.

Холестерин и лечение депрессии

              Было показано, что у людей, страдающих расстройствами настроения с патологически сниженным уровнем холестерина в сыворотке, наблюдается сопутствующее снижение выраженности симптомов и повышение уровня холестерина в сыворотке после вмешательства с психологическим и / или фармакологическим вмешательством. Это указывает на то, что изменения в периферическом холестерине обнаруживаются наряду с уменьшением симптомов, и указывает на потенциальное использование биомаркеров холестерина в мониторинге лечения.

              Использование холестерина в качестве пищевой добавки в терапии рекуррентного депрессивного расстройства вряд ли получит признание. Можно нацелиться на путь холестерина с помощью других средств, например, использования статинов, снижающих уровень холестерина. Двойное слепое исследование с использованием ловастатина в качестве дополнения к флуоксетину показало более значительное снижение депрессии по шкале депрессии Гамильтона в группе лечения по сравнению с контролем. Дальнейшее двойное слепое исследование показало, что адъювантный аторвастатин с циталопрамом оказывает более выраженный антидепрессивный эффект, чем один циталопрам, подтверждая идею о том, что статины могут помочь уменьшить симптомы депрессии. Кроме того, использование статинов в целом связано с на 32% более низким риском развития депрессии. Известно, что статины снижают синтез холестерина и повышают поглощение периферических ЛПНП, что подтверждает роль повышенных ЛПНП в поддержании благоприятного течения рекуррентной депрессии. Кроме того, важно установить, приносит ли добавка ЛПВП какую-либо пользу, так как в этой области было проведено мало исследований.

              Современные методы лечения резистентной депрессии включают электросудорожную терапию (ЭСТ), ТМС  и физические упражнения . Было показано, что ЭСТ повышает уровень общего холестерина , в то время как физические упражнения снижают уровень ЛПНП и повышают уровень ЛПВП.

Полиненасыщенные жирные кислоты

               Как и холестерин, полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) выявляются в периферическом кровообращении и связаны с рекуррентным депрессивным расстройством . Фосфолипиды, которые образуют мембраны, состоят из фосфатных «головок» - глицерина и «хвостов» - жирных кислот. Эти ПНЖК либо происходят из линоленовой кислоты (омега-6) или альфа-линоленовой кислоты (омега-3). Наиболее распространенным омега-6 является арахидоновая кислота, в то время как наиболее распространенным омега-3 является докозагексаеновая кислота (DHA), за которой следует ее предшественник эйкозапентаеновая кислота (EPA).

               Одна только DHA составляет 15-20%  липида мозга, и снижение в этой группе имеет сильную связь с депрессией из-за нарушения регуляции воспалительных реакций, снижения антиоксидантной способности и нарушения нейротрансмиссии. DHA является наиболее распространенной омега-3 жирной кислотой в ЦНС млекопитающих, особенно на ранних стадиях развития. Она отсутствует в продуктах растительного происхождения, а самым богатым диетическим источником является жирная рыба. Омега-6 ПНЖК, как правило, являются провоспалительными, основной эффект которых, как полагают, связан с конкурентным ингибированием омега-3 ПНЖК, что указывает на защитный эффект омега-3 ПНЖК. Как омега-3, так и омега-6 ПНЖК являются незаменимыми соединениями, что означает, что они могут быть получены только из рациона (омега-6 в основном получают из растительных масел, тогда как омега-3 преимущественно из рыбьего жира).  Это в сочетании с доказательством того, что для дифференциации и функционирования культивируемых клеток головного мозга необходимы альфа-линоленовая кислота, омега-3 и омега-6 ПНЖК, делает связь между функцией мозга и диетой более ясной. 

              Дефицит уровней омега-3 ПНЖК, как свободных в кровообращении, так и находящихся в мембранах эритроцитов, наблюдался у пациентов с депрессией по сравнению с контрольной группой без депрессии.   Кроме того, тяжесть депрессивных симптомов связана с более выраженным снижением количества омега-3 ПНЖК. Мысль    о том, что низкий уровень омега-3 ПНЖК связан с депрессией, подтверждается наблюдением, что более низкие показатели депрессии обнаруживаются в странах с высоким потреблением рыбы, которые являются основным источником диетических омега-3 ПНЖК.

              Считается, что люди эволюционировали с соотношением омега-6: омега-3 в своем рационе 1: 1. За последние 100 лет потребление омега-3 ПНЖК снизилось, наряду с увеличением потребления омега-6, производящего пищевые жирные кислоты в соотношении 15/16: 1. Действительно, было отмечено, что более тяжелые случаи депрессии связаны с повышенным соотношением омега-6: омега-3 ПНЖК как в плазме, так и в эритроцитах.  Аналогичным образом, продольное исследование также показало, что повышенное соотношение омега-6: омега-3 в начале исследования было связано с ухудшением симптомов депрессии с течением времени, что указывает на потенциальную причинно-следственную связь.

              Конечно, измененная текучесть мембран была постулирована при MDD, что демонстрируется повышенной текучестью мембран с добавлением омега-3 ПНЖК. Другие роли, на которые влияют омега-3 ПНЖК, - это развитие нейронов, воспаление и нейротрансмиссия: снижение серотонинергической нейротрансмиссии приводит к снижению уровня DHA в рационе  пациентов с депрессией.   Это связано с изменением чувствительности рецептора 5-НТ к измененным уровням холестерина. 

               Исследования подтвердили, что некоторые нейротрансмиттеры, особенно эндоканнабиноиды, синтезируются из липидов ( остается установить, существует ли прямое влияние липидной дисфункции на синтез, хранение или высвобождение нейротрансмиттера) . Омега-6 ПНЖК, как правило, считается провоспалительными, в то время как омега-3 ПНЖК считается противовоспалительными. Этот воспалительный баланс основан на образовании эйкозаноидов, малых сигнальных молекул, которые действуют как мессенджеры в ЦНС и периферически управляют воспалением.  Во время каскада воспаления омега-6 простагландин и лейкотриен-эйкозаноиды синтезируются из арахидоновой кислоты. Те, которые получены из омега-3 ПНЖК, являются менее воспалительными или даже противовоспалительными. Это действие омега-3 ПНЖК заключается в противодействии эффектам эйкозаноидов, происходящих из арахидоновой кислоты, посредством смещения, конкурентного торможения или противодействия. Эти важные питательные вещества означают, что количество и баланс омега-3 / омега-6 ПНЖК определяется диетическим потреблением человека, что, следовательно, определяет функции, контролируемые эйкозаноидами. Учитывая роль эйкозаноидов в воспалении, их происхождение из ПНЖК и связь между воспалением и депрессией , неудивительно, что у пациентов с тяжелой депрессией наблюдается снижение уровня омега-3 ПНЖК и повышение уровня омега-6 ПНЖК.  Кроме того, у крыс с дефицитом DHA наблюдается заметное увеличение IL-6 и TNFα, которые были обратимы при нормализации уровней DHA.  Как говорилось  ранее, уровни IL-6 и TNFα часто повышаются у пациентов с депрессией.

            Введение DHA и EPA было предметом многочисленных интервенционных исследований на людях, направленных на уменьшение симптомов MDD с помощью омега-3 ПНЖК, и дали многообещающие, но смешанные результаты. Пациенты, получавшие этерифицированную EPA наряду с неизменным режимом приема лекарств, показали значительное снижение выраженности симптомов депрессии. Замечено,  что низкая суточная доза EPA ослабляет  депрессивные симптомы, в то время как более высокие дозы не оказывают терапевтического эффекта. Исследователи пришли к выводу, что , что EPA был более эффективным антидепрессантом, чем DHA, и терапия омега-3 ПНЖК наиболее успешна, когда состав содержит большую долю EPA, чем DHA.

         Исследования на людях также показали возможную пользу пищевых добавок DHA для снижения поведения, связанного со стрессом, такого как агрессия. Таким образом, добавление омега-3 ПНЖК может оказывать частичное антидепрессивное  действие, если дефицит уже существует. Кроме того, исследования показали, что в то время , как недостаточная диета снижает содержание омега-3 ПНЖК в головном мозге, добавка исправляет это изменение.

Роль ферментов в метаболизме жирных кислот

           Что касается ПНЖК и холестерина, неизвестно, где в этом пути взаимодействий происходит дисфункция. Возможно, и было высказано предположение, что здесь имею место изменения в ферментах, ответственных за метаболизм жирных кислот в нейронах, таких как длинно-цепочечная ацил-КоА-синтетаза (LACS-2), и в ферментах, участвующих в эндоканнабиноидной регуляции, таких как амид-гидролаза жирных кислот (FAAH). Длинно-цепочечная ацил-КоА-синтетаза является важнейшим ферментом в метаболизме жирных кислот в мозге.

Липидный спектр и пептиды

            Несмотря на то, что  сывороточные концентрации отдельных видов липидов были связаны с большим депрессивным расстройством , может быть более полезным рассмотреть весь липидный профиль, включая глицеролипиды, сфинголипиды, глицерофосфолипиды и триглицериды, состоящий из нескольких представляющих интерес видов липидов, потенциально наряду с более традиционными биомаркерами пептидов и метаболитов.

             В дополнение к молекулам на основе липидов существует много биомаркеров на основе пептидов, которые связаны с потреблением, транспортом и метаболизмом видов липидов. Пептиды лептин и нейропептид Y участвуют в контроле аппетита и энергетическом гомеостазе и связаны со стрессом и депрессией.  Использование этих пептидных биомаркеров, участвующих в липидном гомеостазе, может дополнить мониторинг липидных биомаркеров при депрессии.

Гомоцистеин 

Почему повышенный уровень гомоцистеина коррелирует с выраженностью симптомов депрессии?

Повышенный уровень гомоцистеина является фактором риска не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и плохого настроения.  В одном исследовании было показано, что до 30% пациентов с депрессией имеют повышенный уровень гомоцистеина (Bottiglieri, T.,et.al., 2000).
.
 Лечение большого депрессивного расстройства

 Помимо недостатков в диагностике, до 30% пациентов не реагируют на прием антидепрессантов и им ставят диагноз резистентной депрессии.

Патогенетические методы лечения депрессии

Какие методы лечения депрессии основаны на ее патогенезе? 

   Влияние на нарушения эндокринной системы при депрессии, например , на дефицит нейро-стероидов или активность "оси стресса" (гипоталамус-гипофиз-надпочечники), уровень глюкозы или липидов в крови представляют собой новые направлений лечения депрессии. Для терапии депрессии сегодня также используется анти-цитокиновая терапия и традиционные противовоспалительные препараты, поскольку сегодня не у кого не вызывает сомнения, что одна из причин стойкой депрессии - воспаление. Исследователи предлагают для лечения депрессии, лекарства, влияющие на клеточный иммунитет и окислительный стресс, пластичность нейронов и усиление их связей между собой 

Воспаление и стресс как мишени для терапии депрессии

Каким образом хронический стресс связан патогенезом депрессии?

Хроническое воспаление вовлечено в этиологию ряда психических расстройств. Крайне важно определить те процессы, которые способствуют поддержанию воспалительного ответа в структурах мозга.  Предполагают, что регулируемая лептином трансмиграция нейтрофилов в мозг после острого воспалительного процесса представляет собой новый способ коммуникации между иммунитетом и мозгом. Это может способствовать устойчивому воспалительному ответу в нервной системе и последующему появлению психопатологической симптоматики , в частности, при  хронической депрессии. 

   Несколько фактов  подтверждают связь между воспалением и расстройствами настроения, в том числе сходство между поведением больного человека и симптомами депрессии ( слабость, недомогание, вялость, неспособность сосредоточиться, снижение интереса к непосредственному окружению и снижение аппетита). Действительно, такое поведение во время болезни повторяется при однократном введении грамположительного бактериального продукта - липополисахарида клеточной стенки (LPS)  и восстанавливается при лечении антидепрессантом, который можно вводить  перед введением этого липополисахарида.  Можно заметить сходство в основных механизмах  соматической болезни и депрессии, а именно  вовлечение в патологический процесс  цитокинов, таких как интерлейкин (IL) -1β, IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF) -α. Циркулирующие уровни этих медиаторов значительно повышаются после острой инфекции и играют важную роль в передаче воспалительного сигнала от периферии к мозгу, с последующей активацией механизмов ЦНС, регулирующих поведенческие реакции типа болезни. Цитокины получают доступ к мозгу через ряд путей, включая активный транспорт через гематоэнцефалический барьер (BBB), активацию эндотелиальных клеток, выстилающих BBB, или через области, лишенные барьерной защиты, такие как структуры окружающие желужочки мозга. Связь между иммунитетом и мозгом через эти пути зависит от кратковременного повышения уровня циркулирующих цитокинов, которое обычно связано с острыми реакциями.

Какая роль нейтрофилов в патогенезе депрессии?

    Тяжелое системное воспаление, вызванное LPS, запускает рекрутирование нейтрофилов в паренхиму головного мозга посредством процесса, модулируемого гормоном-регулятором энергии лептином. Рекрутирование лейкоцитов обычно связано с целенаправленной инвазией в область инфекции или воспаления, однако , физиологический эффект этих клеток, попадающих в интактный мозг, остается неизвестным. Предполагают, что нейтрофилы, поступающие в мозг после периферической инфекции, являются средством доставки медиаторов воспаления , необходимого для  распространения острых воспалительных процессов в мозге.

    Итак, нейтрофилы, трансмигрирующие в неповрежденный мозг, представляют собой новый путь иммунной коммуникации к мозгу, связанный с индукцией и / или поддержанием депрессии, развивающейся во время тяжелого системного воспаления. Также было высказано  предположение, что мозговые лейкоциты мозга представляют собой путь связи между периферией и центральной нервной системой во время воспалительных процессов. Этот эффект связан с доставкой IL-1β в мозг нейтрофилами. Важно отметить, что энергетический статус организма, отражаемый уровнями лептина, связан с тяжестью реакции, отображаемой степенью болезненного поведения, вызванного воспалительным процессом.

    Исследователи обнаружили, что подобное состоянию отчаяния и асоциальное поведение зависит от трансмигрирующих нейтрофилов, в то время как вызванная , вызванная LPS гиполокомоция в значительной степени устраняется не только нейтропенией, но и лечением, которое модулирует лептин. уровни, что указывает на важную параллель между результатами подобных исследований и теми данными, которые характеризуют путь кинуренина. Отметим, что повторное воздействие сильных стимулов, связанных с воспалением может спровоцировать более длительные осложнения, особенно у восприимчивых людей, например, таких как больные , страдающие ожирением.

    Вызывает сомнение активная роль микроглии в патогенезе , как процессов воспаления, так и депрессии. Кроме того, регуляция микроглиоподобных клеток, по-видимому, не зависит от лептина и нейтрофилов. Однако,  было показано, что другие воспалительные факторы вызывают длительную стимуляцию и даже пролиферацию микроглии / макрофагов.

   Интересно, что большая часть иммуноцитохимического сигнала для IL-1β в нейтрофилах локализована в ядрах этих клеток. Кроме того, исследования микроглии показали, что IL-1β и IL-1α локализуются в ядре клетки. Возможно, что "ядерное удержание" IL-1β в нейтрофилах может ограничить ущерб, вызванный высвобождением этого и других цитокинов после гибели нейтрофилов. Тем не менее, после высвобождения IL-1β может опосредовать поведение , характерное для острой и хронической болезни , а также  депрессии. IL-1β может влиять на  настроения путем повышения уровня индоламиновой 2,3-диоксигеназы , который участвует в метаболизме триптофана и генерации L- кинуренина. При дальнейшем метаболизме L- кинуренин образует хинолиновую кислоту, a N агонист рецептора -метил-D-аспарагиновой кислоты, участвует в формировании депрессии. Кроме того, этот цитокин может влиять на серотонинергическую и норэпинефринергическую нейротрансмиссию и на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, избыточная активация которых, как считается, является центральной для развития депрессии.  Помимо того, что нейтрофилы не являются источником IL-1 для мозга в относительно поздние моменты времени после иммуностимуляции, они экспрессируют широкий спектр других цитокинов, включая IL-6, IL-7, IL-17, IL-18, интерферон-α (IFN-α), IFN-γ, TNF, хемокины и даже индоламина 2,3-диоксигеназы,  которая может потенциально способствовать возникновению депрессии и асоциального поведения. Другие механизмы, включая высвобождение активных форм кислорода, фагоцитоз и высвобождение хроматиновых сетей, также могут быть вовлечены в эти эффекты.

Почему повышенный уровень лептина часто встречается при депрессии?

      Было показано, что продолжительное введение лептина оказывает  эффект, подобный эффектам антидепрессантов  на моделях хронического "непредсказуемого стресса" и диабета. Некоторые из этих эффектов опосредованы регуляцией нейрогенеза гиппокампа. Однако, некторые авторы считают, что лептин необходим для LPS-индуцированного депрессивного поведения. Одно из вероятных объяснений этого очевидного расхождения может быть связано с различными клеточными мишенями лептина. Вероятно, во время воспаления лептин действует на ненейронные клетки мозга, особенно на барьерные структуры (эпендимальные и менингеальные клетки и вдоль различных кровеносных сосудов по всему мозгу), где длинная форма его рецептора экспрессируется и он контролирует экспрессию молекул адгезии (молекула внутриклеточной адгезии 1, ICAM1), хемокинов (хемоаттрактант кератиноцитов, KC и воспалительный белок макрофагов 2, MIP-2) и Tlr4 экспрессию мРНК.  Кроме того, лептин может оказывать активирующее и антиапоптотическое действие на нейтрофилы, еще один потенциальный механизм индукции нейтрофилии мозга при периферическом воспалении , вызванном LPS. Эти мишени явно отличаются от нейрональных предшественников, которые, как считается, лежат в основе антидепрессивного действия лептина после воздействия хронического стресса.  На самом деле, в модели тяжелого воспаления депрессивно-подобный поведенческий фенотип индуцируется инвазирующими мозг нейтрофилами, "ниже по потоку" от лептина, о чем свидетельствует ингибирование LPS-индуцированных поведенческих эффектов нейтропенией, не влияя на индуцированную лептином передачу сигналов в головном мозге. Поэтому возможно, что лептин играет модулирующую роль в индукции депрессивного поведения в зависимости от его клеточных целей и конкретных физиологических условий организма.

    Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что лептин может опосредовать корреляцию между массой тела и расстройствами настроения, такими как депрессия. Резистентность к лептину может быть связана с патогенезом расстройств настроения посредством дефектного нейрогенеза гиппокампа, причем,  избыточный вес и ожирение также характеризуются развитием основного воспалительного процесса и обострением реакции на воспалительные стимулы. Вероятно, гиперлептинемия может взаимодействовать с воспалением, вызывая больший риск поведения, подобного депрессии, вероятно, вследствие проникновения в мозг нейтрофилов у лиц с высоким риском возникновения этого психического расстройства. 

Влияние антидепрессантов на воспаление и стресс

   Применение антидепрессантов на основе моноаминов противодействует воспалительной реакции, правда с отсроченным терапевтическим началом. Терапия, направленная на клеточный иммунитет, генерализованные и специфические пути воспаления, а также нитроокислительный стресс, позволяет значительно повысить эффективность лечения депрессии. 

Антицитокиновая терапия

Какие моноклоанльные антитела могут быть полезны при лечении депрессии? 

  Антицитокиновая терапия показывает  умеренный эффект на эффективность лечения депрессии у пациентов с хроническим воспалением независимо от ослабления выраженности соматических симптомов. В частности, антитела против TNF-альфа (адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб) и IL-6 (тоцилизумаб) показали статистически значимое улучшение симптомов депрессии. Антитела к TNF-α считатются наиболее изученными антицитокиновыми препаратами при депрессии.   Инфузии инфликсимаба значительно снижают баллы по шкале оценки деперссии (HAM-D)на 12 неделе у пациентов с исходной концентрацией С-реактивного белка более 5 мг/л . Таким образом, антицитокиновая терапия может быть полезна в качестве варианта лечения депрессии, связанной с воспалением. Антитела к IL-6: сирукумаб и силтуксимаб уменьшают выраженность депрессии у пациентов с ревматоидным артритом или болезнью Кастлемана даже уменьшая тяжесть заболевания, боль и физическое функционирование. 

   Распространенность большого депрессивного расстройства ( MDD)  в течение жизни у взрослых в США оценивается в 17%, оно выше у женщин, чем у мужчин (21% против 13%) , с 12-месячной распространенностью примерно 7%. 

   Несмотря на то, что существует множество методов лечения большого депрессивного расстройства , многие пациенты не реагируют адекватно на традиционные антидепрессанты. В исследовании Sequenced Treatment Alternatives to Reliever Depression (STAR*D) у одной трети пациентов с большиим депрессивным расстройством  наблюдалась ремиссия депрессивных симптомов при первом испытании антидепрессанта циталопрама, и только у двух третей пациентов в совокупности наблюдалась ремиссия после четырех последовательных курсов лечения. Таким образом, необходимы более эффективные методы лечения MDD. 

   Воздействие на определенные гормональные системы является концептуальным подходом, который показал себя многообещающим в лечении MDD. Изменения гормонов и эндокринной функции могут играть важную роль в механизмах, лежащих в основе патофизиологии MDD. Первичные аномалии надпочечников, щитовидной железы и половых желез связаны с изменениями настроения, а лекарства, воздействующие на эндокринную функцию, часто сопровождаются связанными с настроением и когнитивными эффектами.  Ряд гормонов и соединений, влияющих на гормоны, оценивались как монотерапия или дополнительная терапия MDD, при этом терапевтическое действие связано не только с модуляцией эндокринной системы на периферии, но также с влиянием гормонов на центральную нервную систему на неэндокринные процессы ( "схемы мозга" ). 

Распространенность большого депрессивного расстройства ( MDD)  в течение жизни у взрослых в США оценивается в 17%, оно выше у женщин, чем у мужчин (21% против 13%) , с 12-месячной распространенностью примерно 7%. 

   Несмотря на то, что существует множество методов лечения большого депрессивного расстройства , многие пациенты не реагируют адекватно на традиционные антидепрессанты. В исследовании Sequenced Treatment Alternatives to Reliever Depression (STAR*D) у одной трети пациентов с большиим депрессивным расстройством  наблюдалась ремиссия депрессивных симптомов при первом испытании антидепрессанта циталопрама, и только у двух третей пациентов в совокупности наблюдалась ремиссия после четырех последовательных курсов лечения. Таким образом, необходимы более эффективные методы лечения MDD. 

   Воздействие на определенные гормональные системы является концептуальным подходом, который показал себя многообещающим в лечении MDD. Изменения гормонов и эндокринной функции могут играть важную роль в механизмах, лежащих в основе патофизиологии MDD. Первичные аномалии надпочечников, щитовидной железы и половых желез связаны с изменениями настроения, а лекарства, воздействующие на эндокринную функцию, часто сопровождаются связанными с настроением и когнитивными эффектами.  Ряд гормонов и соединений, влияющих на гормоны, оценивались как монотерапия или дополнительная терапия MDD, при этом терапевтическое действие связано не только с модуляцией эндокринной системы на периферии, но также с влиянием гормонов на центральную нервную систему на неэндокринные процессы ( "схемы мозга" ). 

Лечение на основе коррекции гипоталамо - гипофизарно - щитовидной оси 

 Т3 , Т4 , ТRH и ТSH исследовались как потенциальные средства лечения MDD. Помимо T3, гормоны оси щитовидной железы либо недостаточно эффективны, либо недостаточно изучены при MDD. T4 был изучен с многообещающими результатами при биполярном расстройстве, особенно биполярном расстройстве с быстрой цикличностью. В ряде небольших плацебо-контролируемых исследований оценивалось внутривенное (в/в) и пероральное введение ТRH, и в большинстве из них не была продемонстрирована эффективность ТRH при лечении депрессии . В исследовании 1970 года у женщин сообщалось о быстром усилении реакции на трициклические антидепрессанты после внутривенного введения ТSH по сравнению с плацебо , но о последующих клинических испытаниях не сообщалось.

Гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковая ось (НРА)

   Ось HPA является критической для эндокринной системы, которая управляет реакцией на стресс, сложным набором нейроэндокринных, вегетативных и иммунных реакций, а также поведения,  обеспечивающих адаптацию к аверсивным психологическим и физиологическим стимулам Основными компонентами оси HPA являются: i) паравентрикулярное ядро ​​(PVN) гипоталамуса, ii) передняя доля гипофиза и iii) кора надпочечников. 

   Основным центральным инициатором активности оси HPA является кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF), также называемый кортикотропин-рилизинг-гормоном (CRH) -  пептид, секретируемый PVN в ответ на стресс. CRF высвобождается в гипоталамо-гипофизарно-портальной системе и стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (АCТH) из передней доли гипофиза в системный кровоток.  Другой гипоталамический пептид - аргинин-вазопрессин (AVP), может либо высвобождаться в гипофизарно-портальную систему подобно CRF, либо может высвобождаться из окончаний аксонов в задней доле гипофиза. AVP синергетически усиливает высвобождение АCTH в сочетании с CRF, действие, которое может быть особенно актуальным при состояниях хронического стресса. После высвобождения в периферический кровоток АCTH действует на кору надпочечников, стимулируя синтез и секрецию глюкокортикоидов (например, кортизола) в системный кровоток. Глобулин, связывающий кортизол -  транскортин, обнаружен в плазме, и когда кортизол связан с транскортином, он не может взаимодействовать с его рецепторами. AVP также вырабатывается локально в мозговом веществе надпочечников и может стимулировать высвобождение кортизола, подчеркивая его роль в качестве положительного регулятора HPA.  

   На периферии и в головном мозге кортизол действует посредством двух разных способов передачи сигналов: i) через мембраносвязанные глюкокортикоидные рецепторы, которые активируют быструю передачу сигналов протеинкиназы, и ii) более классическую - длительную передачу сигналов ядерных рецепторов, при которой внутриклеточные глюкокортикоидные рецепторы перемещаются в ядро ​​для транскрипции ( регулируют экспрессию генов). 

Минералокортикоидные и глюкокортикоидные рецепторы 

  Два рецептора связывают кортизол: минералокортикоидный (MR) и глюкокортикоидный (GR). MR имеет более высокое сродство к кортизолу, чем GR, и эта повышенная чувствительность к низким концентрациям кортизола позволяет ему регулировать физиологические колебания активности HPA (например, циркадный ритм высвобождения кортизола). Два рецептора связывают кортизол: минералокортикоидный (MR) и глюкокортикоидный (GR). MR имеет более высокое сродство к кортизолу, чем GR, и эта повышенная чувствительность к низким концентрациям кортизола позволяет ему регулировать физиологические колебания активности HPA (например, циркадный ритм высвобождения кортизола).  Также считается, что MR играет важную роль в ингибировании активности оси HPA , что связано с адаптивным совладанием и устойчивостью к стрессу.  GR с более низким сродством лучше подходит для обнаружения высоких концентраций кортизола, например, высвобождаемых во время реакции на стресс. Хотя экспрессия MR ограничена лимбическими областями мозга, GR экспрессируется гораздо шире, что подчеркивает широкое влияние, которое кортизол может оказывать на модуляцию функции мозга.

   Когда внутриклеточные глюкокортикоидные рецепторы активированы, они перемещаются в ядро ​​и связываются с глюкокортикоидными ответными элементами (GRE) на ДНК, чтобы активировать или подавить экспрессию генов, чтобы: i) опосредовать разнообразный набор ответов на стресс и ii) эффективно прекращать ответ на стресс ( концепция, известная как торможение обратной связи). Отрицательная обратная связь, опосредованная глюкокортикоидными рецепторами, возникает на нескольких уровнях и через несколько механизмов в ЦНС и гипофизе. На уровне гипоталамуса и гипофиза существует как быстрое ингибирование через быструю, связанную с мембраной передачу сигналов , так и более медленная опосредованная ядерными рецепторами репрессия транскрипции генов, которые продуцируют CRF и АСTH. GR также может подавлять свою собственную активность в ответ на кортизол посредством индукции транскрипции белка-шаперона FK506, связывающего белок 5 (FKBP5), который изолирует GR в цитоплазме, предотвращая его попадание в ядро.  Глюкокортикоидные рецепторы также более косвенно опосредуют ингибирование обратной связи через лимбические области, такие как гиппокамп, паравентрикулярный таламус (PVT) и префронтальную кору, которые, вероятно, играют большую роль в обработке психологических, а не физиологических стрессоров. Регуляция отрицательной обратной связи внутри оси HPA сложна, но критически важна для модулирования адаптивных ответов на стресс, т.е. создания системы, которая может быстро реагировать на стрессор, а затем эффективно завершать работу, перезапускаться и ожидать следующего события. 

Гипоталамические пептиды 

    В дополнение к классическим эндокринным функциям оси HPA гипоталамические пептиды (CRF и, в меньшей степени, AVP) также регулируют нервные цепи, связанные со стрессом, тревогой и обработкой настроения. CRF является членом семейства пептидов и экспрессируется не только в PVN, но и в лимбических областях, включая центральное ядро ​​миндалевидного тела, цереброкортикальные области и ствол мозга.   Два преобладающих рецептора CRF (CRFR1 и CRFR2) также имеют значительную внегипоталамическую экспрессию. Считается, что связывающий белок CRFBP модулирует активность CRF, предотвращая его доступ к своим рецепторам. В совокупности экстрагипоталамические роли системы CRF имеют решающее значение, и изменения в этих системах вовлечены в патогенез аффективных и тревожных расстройств.

Лечение большого депрессивного расстройства путем модуляции оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" гипо

  В ряде стратегий предпринимались попытки модулировать функцию HPA и/или цели, связанные с вне гипоталамическими заболеваниями, в качестве подхода к лечению MDD. Несколько стратегий поначалу показали многообещающие результаты в небольших клинических испытаниях, но впоследствии от них отказались. Эти стратегии включают ингибиторы синтеза кортизола у пациентов с MDD с гиперкортизолемией или без нее, глюкокортикоиды у пациентов с MDD с гипокортизолемией и антагонисты рецепторов вазопрессина. Например, ингибитор синтеза кортизола -  метирапон, продемонстрировал положительный антидепрессивный эффект в качестве аугментирующего агента в нескольких небольших (N от 6 до 9) исследованиях и в одном более крупном двойном слепом стационарном исследовании (N = 63), однако более крупное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (N = 165) дало отрицательный результат . Стимуляция МR (например, агонистом МR, флудрокортизоном) также является исследуемой стратегией лечения депрессии . Лечение, ориентированное на системы CRF и GR, было изучено наиболее широко: (1) антагонисты CRFR1, основанные на многообещающих доклинических данных, до сих пор не доказали свою эффективность у людей, и (2) антагонист GR - мифепристон, в лечении MDD с психотическими чертами, подает большие надежды и остается активной областью исследований.

Антагонисты CRFR1

Потенциал антагонистов CRFR1 вызвал значительный интерес, учитывая доклинические и клинические данные, свидетельствующие о причастности избыточной продукции CRF к патофизиологии MDD. Доклинические исследования показали, что центральная инъекция или сверхэкспрессия CRF в определенных областях мозга, таких как миндалевидное тело, вызывает тревожные и депрессивные фенотипы, и что антагонисты CRFR1 блокируют эти изменения  . Исследования на людях, предполагающие гиперактивность системы CRF при MDD и ее устранение с помощью лечения антидепрессантами , еще больше подкрепили обоснованность прямого воздействия на эту систему. Несмотря на первоначальные положительные результаты, это направление исследований потерпело ряд разочарований. От двух ранних соединений отказались из-за гепатотоксичности (R-121919 и PF-00572778), а последующие двойные слепые плацебо-контролируемые испытания дали отрицательные результаты или были прекращены досрочно из-за отсутствия эффективности для генерализованного тревожного расстройства (исследование закончилось неопубликованным для MDD). Хотя современные антагонисты CRFR1, по-видимому, не обладают эффективностью в качестве монотерапии при MDD представляется целесообразным дальнейшее изучение новых соединений с различными фармакокинетическими профилями в субпопуляциях, выбранных для функциональных генетических изменений в системе . Более того, отсутствие лиганда ПЭТ для оценки занятости рецептора антагонистом CRFR1 не позволило понять, были ли использованные дозы достаточными для адекватного тестирования эффективности этой стратегии. Кроме того, эти соединения никогда не тестировались в сочетании с другими антидепрессантами. Стратегии, нацеленные на другой основной рецептор CRF (CRF2) и белок, связывающий CRF, также могут быть полезны. По данным ClinicalTrials.gov , ни в одном из текущих испытаний антагонистов CRF нет активного набора пациентов.

Антагонисты GR 

 Антагонисты GR тестировались в первую очередь при психотической депрессии по следующим причинам: (1) у пациентов с синдромом Кушинга и пациентов, получающих высокие дозы экзогенных глюкокортикоидов, часто отмечаются выраженные аффективные и психотические симптомы, 2) эффективное лечение эндокринной аномалии у этих пациентов часто приводит к обратному развитию симптомов депрессии  и 3) аномалии оси HPA у пациентов с HPA с психотическими чертами встречаются чаще . Доклинические данные, полученные на животных моделях депрессии, подтверждают использование антагонистов GR в качестве усиливающих агентов, повышающих как скорость эффекта, так и общую эффективность СИОЗС . Небольшие ранние исследования кетаконазола - противогрибкового препарата, который также противодействует рецепторам GR и ингибирует синтез кортизола, показали смешанные результаты (антидепрессивные эффекты в открытом исследовании множественных ингибиторов синтеза кортизола; антидепрессивные эффекты при гиперкортизолемии). но не у пациентов с эукортизолемией в двойном слепом исследовании; никаких значительных антидепрессивных эффектов в двойном слепом исследовании. Мифепристон (RU-486), который является антагонистом как рецептора GR, так и рецептора прогестерона, был наиболее тщательно протестированным антагонистом GR Исследования мифепристона относительно уникальны тем, что испытуемые получали лекарство в течение 7 дней, а симптомы измерялись через 1 неделю, 1 месяц и даже позже, когда пациенты получали стандартную монотерапию антидепрессантами. Хотя результаты отдельных клинических испытаний были несколько противоречивыми , резюме семи клинических испытаний, пять из которых были двойными слепыми (N от 5 до 433), предполагает, что мифепристон эффективен в уменьшении психотических симптомов, основных результатов испытаний. Два двойных слепых исследования показали значительную разницу в доле ответивших на мифепристон по сравнению с плацебо (ответ определялся как снижение на 50% по подшкале Краткой психиатрической рейтинговой шкалы (BPRS) — положительные симптомы  и снижение на 30% по шкале положительных симптомов ( полный BPRS ). В этих исследованиях депрессивные симптомы рассматривались как вторичные исходы и часто не отличались от плацебо. Важно отметить, что эффективность мифепристона оптимизируется при достижении уровня в плазме ~1600 нг/мл, что соответствует примерно 1200 мг/день перорально. Таким образом, неадекватное дозирование может объяснить результаты некоторых более ранних испытаний, которые не показали значительных отличий от плацебо. Действительно, недавнее исследование, объединившее и повторно проанализировавшее данные пяти плацебо-контролируемых исследований (N = 833 мифепристона; N = 627 плацебо), показало, что, когда у пациентов с психотическим MDD достигали терапевтических уровней в плазме, наблюдалось стойкое улучшение психотических симптомов, начиная с 28. дней и в течение 56 дней, последней исследованной временной точки, с NNT 7 (по сравнению с NNT 48 у пациентов с низким уровнем мифепристона в плазме). У пациентов с высоким уровнем мифепристона в плазме также наблюдалось уменьшение симптомов депрессии по сравнению с плацебо, в то время как у пациентов с низким уровнем мифепристона в плазме этого не происходило. Это интригующие результаты, которые следует воспроизвести в клинических испытаниях, специально предназначенных для проверки этой гипотезы. Хотя мифепристон связан с некоторыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и головной болью, очень немногие пациенты прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Эти данные являются многообещающим началом и представляют собой преимущество нетрадиционной дозировки ограниченного по времени лечения с сохраняющимся эффектом (по крайней мере, 56 дней). Многочисленные исследования мифепристона перечислены на сайте ClinicalTrials.gov , как правило, в качестве дополнительного лечения- к ЭСТ при непсихотической депрессии и к стабилизатору настроения при биполярной депрессии , а также в качестве монотерапии расстройства, связанного с употреблением алкоголя. Нейрокогнитивные симптомы, связанные с психическими расстройствами, являются еще одним интересным потенциальным применением этого препарата , поскольку у пациентов с биполярным расстройством, получавших лечение мифепристоном, наблюдается улучшение пространственной рабочей памяти. Следует отметить, что разрабатываются и тестируются другие антагонисты GR с лучшей селективностью в отношении рецептора GR, что подчеркивает уровень интереса и активности в изучении терапевтического применения антагонистов GR.

   В целом, наибольшая поддержка вмешательств оси HPA в лечении депрессии связана с использованием антагонистов GR для лечения психотических симптомов при психотической депрессии. Несмотря на то, что в отдельных клинических испытаниях мифепристона наблюдались различия в ответе, повторный комбинированный анализ данных всех испытаний подтверждает эффективность, особенно при учете уровней в плазме. Несмотря на значительные доклинические данные, литература по клиническим испытаниям не поддерживает использование доступных в настоящее время антагонистов CRFR1 для лечения MDD или других психических расстройств. Другие препараты на основе HPA (например, ингибиторы синтеза кортизола, глюкокортикоиды и антагонисты рецепторов вазопрессина) были протестированы в небольших клинических испытаниях, и в совокупности доказательства не поддерживают их использование в клинической практике.

Гипоталамо - гипофизарно- щитовидная ось 

  Тироксин (Т4)  и трийодтиронин (Т3 ) являются двумя основными гормонами щитовидной железы и отвечают за регуляцию метаболизма и синтеза белка во всем организме . Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТRH), в основном высвобождаемый нейронами, которые берут начало в гипоталамической VTA, регулирует высвобождение тиреотропного гормона (ТSH) из передней доли гипофиза. ТSH стимулирует продукцию Т 4 и, в меньшей степени, Т 3 щитовидной железы. Уровни свободного Т4 и свободного Т3  в сыворотке регулируют высвобождение ТSH гипофизом посредством отрицательной обратной связи. T 4 в первую очередь превращается тканевыми дейодиназами в более биологически активный T 3 и неактивный метаболит обратного T 3 . Гормоны щитовидной железы в значительной степени связаны с белками, и биологически доступна только свободная фракция. Эффекты гормонов щитовидной железы в первую очередь опосредованы их связыванием с ядерными рецепторами, которые регулируют транскрипцию генов. Рецепторы щитовидной железы имеют две преобладающие изоформы, TRα1 и TRβ1, с различной чувствительностью к Т4 .и до Т3  . TRα1 является преобладающей изоформой в головном мозге, и хотя он активируется как T3, так и  T4 , он обладает повышенной чувствительностью к T4 по  сравнению с TRβ1 . Т3 и Т4  попадают в мозг либо непосредственно через гематоэнцефалический барьер, либо опосредованно через эпителий сосудистых сплетений в спинномозговую жидкость (CSF) . Транспорт через гематоэнцефалический барьер происходит с помощью ряда идентифицированных и неидентифицированных транспортных белков, таких как MCT8 или OATP1C1. Хотя и Т3 , и Т4 транспортируются из кровотока в ЦНС, но  T4  считается, что он транспортируется в большей степени, чем T3  . В головном мозге дейодиназа-2 в астроцитах является основным ферментом, превращающим Т4 в Т3  , который имеет решающее значение для локальной генерации Т3 , взаимодействующего с нейронами. Дейодиназа-3 - другой фермент щитовидной железы ЦНС, избирательно экспрессируется в нейронах. Дейодиназа 3 инактивирует как Т4 , так и Т3  путем дейодирования . Гормоны щитовидной железы в спинномозговой жидкости помогают поддерживать интерстициальные уровни гормонов щитовидной железы в головном мозге. Т4 переносится в спинномозговой жидкости через ряд транспортных белков, включая транстиретин. Транстиретин секретируется в СSF сосудистым сплетением и является первичным переносчиком Т4  в CSF . Сообщалось о более низких уровнях транстиретина в спинномозговой жидкости пациентов с депрессией по сравнению с контрольной группой, и было высказано предположение, что это приводит к состоянию «гипотиреоза головного мозга», несмотря на нормальные уровни периферических гормонов щитовидной железы . Это остается спекулятивным подходом , потому что в исследованиях на животных грызуны с отсутствием транстиретина поддерживают нормальные уровни Т3 и Т4 в головном мозге благодаря дополнительным транспортным системам. 

Нарушения гипоталамо - гипофизарно - щитовидной оси при большом депрессивном расстройстве 

  Клинический гипотиреоз часто связан с депрессивными симптомами, а субклинический гипотиреоз (определяемый как повышенный уровень ТSH в сыворотке крови при нормальных уровнях T3 Т\и Т4 сыворотке ) обычно наблюдается при резистентной к лечению депрессии. Однако у большинства пациентов с депрессией нет биохимических признаков дисфункции щитовидной железы. Другие зарегистрированные нарушения при депрессии включают уровни ТSH в «нормальном», но высоком диапазоне, низкие уровни Т3, повышенные уровни Т4 , повышенный реверсивный Т3 ., притупленный ответ ТSH на ТRH, положительные антитиреоидные антитела и повышенные концентрации ТRH в спинномозговой жидкости. Аномалии в оси HPT при депрессии в основном были продемонстрированы в перекрестных исследованиях; данные более крупных лонгитюдных проспективных исследований скудны и дают противоречивые результаты . Существующая литература предполагает связь между тонкой дисфункцией щитовидной железы и MDD, но необходимы более убедительные данные. 

  Большая часть данных свидетельствует о том, что T3 имеет клиническое значение при депрессии и может применяться для двух целей: 1) для ускорения ответа на антидепрессанты при использовании с трициклическими антидепрессантами (ТСА) и 2) в качестве усиливающего агента для лечения депрессии у пациентов с недостаточным ответом на монотерапию антидепрессантами.  Исследования, изучающие этот эффект, начались с ТСА до утверждения использования СИОЗС, которое произошло в конце 1980-х годов. Лечение Т3 , начатое в течение пяти дней после начала лечения ТСА, приводило к более быстрому началу антидепрессивного ответа по сравнению с применением только ТСА. Доказательства этого ускоренного ответа исходят главным образом из метаанализа шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (N = 125) применения T3 с имипрамином и амитриптилином. В объединенном анализе T3 значительно ускорял клинический ответ по сравнению с плацебо с умеренной величиной эффекта (0,58). Эти испытания были короткими (менее 4 недель), а время до ответа обычно составляло 7–14 дней в Т3 .плюс лечение ТСА по сравнению с 21–28 днями для плацебо плюс лечение компаратором ТСА. Типичная доза T3 , используемая в этих исследованиях, составляла 25 мкг/день. В трех исследованиях прием Т3  был прекращен через 2–4 недели, но во всех трех исследованиях субъекты оставались здоровыми после прекращения приема Т3 . Следует отметить, что размер эффекта для ускоренного ответа T3 в мета-анализе увеличивался по мере увеличения процента женщин, участвующих в исследовании, что позволяет предположить, что женщины могут с большей вероятностью, чем мужчины, получить пользу от добавления T3 .  Данные РКИ показывают, что это ускорение реакции на антидепрессанты не распространяется на все классы антидепрессантов: T 3 ускоряет реакцию на трициклические антидепрессанты, но, по-видимому, не оказывает такого эффекта на СИОЗС. 

   Доказательства эффективности увеличения T3 с помощью ТСА получены из метаанализа 8 контролируемых исследований (N = 292) у пациентов с MDD, у которых не было ремиссии при лечении только ТCА . Четыре из этих исследований следовали рандомизированному двойному слепому дизайну, в то время как из остальных четырех три были открытыми исследованиями с ретроспективными когортами, а одно исследование представляло собой двойное слепое исследование, в котором каждый пациент сам служил своим собственным контролем. Пациенты, получающие Т3 аугментации в два раза чаще реагировали на ТСА, чем те, кто получал аугментацию плацебо, с улучшением показателей ответа на 23%. Улучшение показателей депрессии было умеренно значительным (величина эффекта 0,62). Однако во всех исследованиях были противоречивые доказательства эффективности, а качество исследований различалось. Хотя два более крупных двойных слепых РКИ (N = 33 и 38) были достоверно положительными в пользу T3 аугментации, объединенные результаты четырех двойных слепых РКИ не были значимыми (р=0,29). Одно отрицательное РКИ, включенное в этот анализ, было особенно проблематичным из-за 2-недельного перекрестного дизайна и неодинаковой исходной тяжести депрессии в рандомизированных группах. Это может частично объяснить отрицательные объединенные результаты четырех двойных слепых РКИ. Среди этих испытаний, включенных в метаанализ, только одно из испытаний установило относительную резистентность к лечению на основе продолжительности лечения антидепрессантами в 6 недель, что в настоящее время считается минимальной продолжительностью для определения отсутствия ответа. В дополнение к контролируемым испытаниям, дополнительную поддержку использования T3 в качестве дополнения к ТСА дают пять положительных результатов открытых исследований с зарегистрированной частотой ответа более 50%. 

  Примечательно, что ни одно плацебо-контролируемое исследование не продемонстрировало эффективность увеличения Т3  с помощью СИОЗС/СИОЗСН при резистентной к лечению депрессии. Единственным плацебо-контролируемым исследованием, в котором изучалась эта гипотеза, было небольшое исследование с продолжительностью лечения 2 недели, в котором сообщалось об отрицательных результатах. Поддержка этого подхода для пациентов с резистентной к лечению депрессией исходит, прежде всего, из уровня 3 STAR*D, при котором ответ на T3 аугментацию (до 50 мкг/сут; N=73) сравнивали с аугментацией литием (до 900 мг/сут; N=69) или новой монотерапией антидепрессантами (миртазапин или нортриптилин). Все участники, входившие в уровень 3, не имели ремиссии депрессии после, по крайней мере, двух различных курсов лечения. Эти субъекты не реагировали на проспективное лечение циталопрамом на уровне 1 и сменой препарата (бупропион, сертралин или венлафаксин) или усилением медикаментозного лечения (бупропион или буспирон) на уровне 2 . Частота ремиссий составила 25% при аугментации T3  и 16% при аугментации литием после средней продолжительности лечения около 10 недель. Это различие не было статистически значимым. Т3 имели лучшую переносимость, так как литий чаще ассоциировался с побочными эффектами и более высокими показателями прекращения лечения. 

  Эффективность аугментации Т3  при депрессии также была продемонстрирована в сетевом метаанализе 48 РКИ, в которых изучалась эффективность 11 различных агентов аугментации при резистентной к лечению депрессии. Эти испытания состояли из прямых сравнений препаратов, а также сравнений с плацебо. Были включены шесть испытаний по увеличению количества гормонов щитовидной железы (Т3  или Т4  ). Шансы на ремиссию при резистентной к лечению депрессии были в три раза выше при увеличении уровня гормонов щитовидной железы по сравнению с плацебо при сопоставимой переносимости. Учитывая огромную изменчивость дизайна испытаний T3 и их неспособность установить резистентность к лечению, результаты сетевого анализа следует рассматривать с осторожностью.

     Метаанализ 4 РКИ не обнаружил доказательств того, что добавление Т3 к СИОЗС усиливало антидепрессивный эффект лечения СИОЗС у пациентов с депрессией, которые не были резистентны к терапии антидепрессантами. В то время как STAR*D предполагает, что T3 полезен в качестве аугментирующего агента с СИОЗС при резистентной депрессии, это преимущество еще предстоит продемонстрировать в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

Сообщалось, что T3 в целом безопасен и хорошо переносится. Хотя у небольшого числа субъектов в клинических испытаниях наблюдались побочные эффекты, такие как потливость, тремор, нервозность и учащенное сердцебиение, прием T 3 хорошо переносился без серьезных побочных эффектов . Руководство по мониторингу щитовидной железы, предложенное Rosenthal et al. для аугментации Т3 рекомендует оценивать уровни TSH , свободного T4  и свободного Т3  исходно, через 3 мес, а затем каждые 6–12 мес. Поскольку гипертиреоз может вызывать резорбцию костей, что приводит к повышенному риску переломов, у женщин в постменопаузе рекомендуется контролировать плотность костей каждые 2 года с использованием гормонов щитовидной железы. 

 Имеются ограниченные данные из небольших открытых исследований с использованием T4 в качестве аугментационного агента при MDD, но эффективность T4 еще предстоит установить в плацебо-контролируемых РКИ . В то время как T4  недостаточно изучен при униполярной депрессии, супрафизиологические дозы T4 (250-500 мкг/день) были исследованы в качестве поддерживающей терапии при биполярном расстройстве с быстрой цикличностью, а также при резистентной к лечению биполярной депрессии с в целом благоприятными результатами . Бауэр и Уайброу были первыми, кто провел открытое исследование дополнительных супрафизиологических доз Т4 .у 11 пациентов с рефрактерным к лечению быстроциклическим биполярным расстройством с улучшением как депрессивных, так и маниакальных симптомов . Этот вывод был повторен и в дополнительных открытых исследованиях . Недавно было проведено первое сравнительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование T4  и T3 3 в качестве дополнительных средств лечения у 32 резистентных к лечению быстро меняющихся пациентов. Субъекты в группе T4  проводили значительно меньше времени в депрессивном или смешанном состоянии и больше времени в состоянии эутимии, в то время как не было никаких существенных различий с T3  и плацебо. 

      Сверхфизиологические дозы T4  также изучались в открытых исследованиях в качестве дополнительной терапии резистентной к лечению биполярной депрессии с отмеченным положительным эффектом на депрессивные симптомы, с частотой ответа около 50%. В 2014 году рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 300 мкг T4  в качестве дополнения к стабилизаторам настроения и/или антидепрессантам при биполярной депрессии (N = 62) показало улучшение депрессии, но в целом результаты не были статистически значимыми из-за высокий уровень ответа на плацебо  Однако значительное улучшение депрессии по сравнению с плацебо было отмечено при вторичном анализе женщин.

   В целом, эти исследования показывают многообещающие доказательства дополнительного использования супрафизиологических доз T4  при биполярном расстройстве с быстрой цикличностью, в то время как необходимы дополнительные исследования для использования T4  при острой биполярной депрессии.

Лечение на основе коррекции оси "гипоталамус- гипофиз - щитовидная железа" 

Какие гормоны щитовидной железы исследовались с целью лечения депрессии?

 Трийодтиронин (Т3) тироксин (Т4) , тиреотропный гормон (TSH) и тиреотропин - релизинг гормон (ТRH) исследовались на предмет лечения большого депрессивного расстройства (MDD). Помимо T3, гормоны оси щитовидной железы либо недостаточно эффективны, либо недостаточно изучены при MDD. T4 был исследован при лечении депрессии с многообещающими результатами при биполярном расстройстве, особенно, с быстрой цикличностью. 

Есть ли смысл назначать больным с депрессией тиреотропный гормон? 

В ряде небольших плацебо-контролируемых исследований оценивалось внутривенное (в/в) и пероральное введение ТRH, и в большинстве из них не была продемонстрирована эффективность ТRH при лечении депрессии . В исследовании 1970 года у женщин сообщалось о быстром усилении реакции на трициклические антидепрессанты после внутривенного введения ТSH по сравнению с плацебо , но о последующих клинических испытаниях не сообщалось.

Гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковая ось (НРА)

   Ось HPA является критической для эндокринной системы, которая управляет реакцией на стресс, сложным набором нейроэндокринных, вегетативных и иммунных реакций, а также поведения,  обеспечивающих адаптацию к аверсивным психологическим и физиологическим стимулам Основными компонентами оси HPA являются: i) паравентрикулярное ядро ​​(PVN) гипоталамуса, ii) передняя доля гипофиза и iii) кора надпочечников. 

   Основным центральным инициатором активности оси HPA является кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF), также называемый кортикотропин-рилизинг-гормоном (CRH) -  пептид, секретируемый PVN в ответ на стресс. CRF высвобождается в гипоталамо-гипофизарно-портальной системе и стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (АCТH) из передней доли гипофиза в системный кровоток.  Другой гипоталамический пептид - аргинин-вазопрессин (AVP), может либо высвобождаться в гипофизарно-портальную систему подобно CRF, либо может высвобождаться из окончаний аксонов в задней доле гипофиза. AVP синергетически усиливает высвобождение АCTH в сочетании с CRF, действие, которое может быть особенно актуальным при состояниях хронического стресса. После высвобождения в периферический кровоток АCTH действует на кору надпочечников, стимулируя синтез и секрецию глюкокортикоидов (например, кортизола) в системный кровоток. Глобулин, связывающий кортизол -  транскортин, обнаружен в плазме, и когда кортизол связан с транскортином, он не может взаимодействовать с его рецепторами. AVP также вырабатывается локально в мозговом веществе надпочечников и может стимулировать высвобождение кортизола, подчеркивая его роль в качестве положительного регулятора HPA.  

   На периферии и в головном мозге кортизол действует посредством двух разных способов передачи сигналов: i) через мембраносвязанные глюкокортикоидные рецепторы, которые активируют быструю передачу сигналов протеинкиназы, и ii) более классическую - длительную передачу сигналов ядерных рецепторов, при которой внутриклеточные глюкокортикоидные рецепторы перемещаются в ядро ​​для транскрипции ( регулируют экспрессию генов). 

Минералокортикоидные и глюкокортикоидные рецепторы 

  Два рецептора связывают кортизол: минералокортикоидный (MR) и глюкокортикоидный (GR). MR имеет более высокое сродство к кортизолу, чем GR, и эта повышенная чувствительность к низким концентрациям кортизола позволяет ему регулировать физиологические колебания активности HPA (например, циркадный ритм высвобождения кортизола). Два рецептора связывают кортизол: минералокортикоидный (MR) и глюкокортикоидный (GR). MR имеет более высокое сродство к кортизолу, чем GR, и эта повышенная чувствительность к низким концентрациям кортизола позволяет ему регулировать физиологические колебания активности HPA (например, циркадный ритм высвобождения кортизола).  Также считается, что MR играет важную роль в ингибировании активности оси HPA , что связано с адаптивным совладанием и устойчивостью к стрессу.  GR с более низким сродством лучше подходит для обнаружения высоких концентраций кортизола, например, высвобождаемых во время реакции на стресс. Хотя экспрессия MR ограничена лимбическими областями мозга, GR экспрессируется гораздо шире, что подчеркивает широкое влияние, которое кортизол может оказывать на модуляцию функции мозга.

   Когда внутриклеточные глюкокортикоидные рецепторы активированы, они перемещаются в ядро ​​и связываются с глюкокортикоидными ответными элементами (GRE) на ДНК, чтобы активировать или подавить экспрессию генов, чтобы: i) опосредовать разнообразный набор ответов на стресс и ii) эффективно прекращать ответ на стресс ( концепция, известная как торможение обратной связи). Отрицательная обратная связь, опосредованная глюкокортикоидными рецепторами, возникает на нескольких уровнях и через несколько механизмов в ЦНС и гипофизе. На уровне гипоталамуса и гипофиза существует как быстрое ингибирование через быструю, связанную с мембраной передачу сигналов , так и более медленная опосредованная ядерными рецепторами репрессия транскрипции генов, которые продуцируют CRF и АСTH. GR также может подавлять свою собственную активность в ответ на кортизол посредством индукции транскрипции белка-шаперона FK506, связывающего белок 5 (FKBP5), который изолирует GR в цитоплазме, предотвращая его попадание в ядро.  Глюкокортикоидные рецепторы также более косвенно опосредуют ингибирование обратной связи через лимбические области, такие как гиппокамп, паравентрикулярный таламус (PVT) и префронтальную кору, которые, вероятно, играют большую роль в обработке психологических, а не физиологических стрессоров. Регуляция отрицательной обратной связи внутри оси HPA сложна, но критически важна для модулирования адаптивных ответов на стресс, т.е. создания системы, которая может быстро реагировать на стрессор, а затем эффективно завершать работу, перезапускаться и ожидать следующего события. 

Гипоталамические пептиды 

    В дополнение к классическим эндокринным функциям оси HPA гипоталамические пептиды (CRF и, в меньшей степени, AVP) также регулируют нервные цепи, связанные со стрессом, тревогой и обработкой настроения. CRF является членом семейства пептидов и экспрессируется не только в PVN, но и в лимбических областях, включая центральное ядро ​​миндалевидного тела, цереброкортикальные области и ствол мозга.   Два преобладающих рецептора CRF (CRFR1 и CRFR2) также имеют значительную внегипоталамическую экспрессию. Считается, что связывающий белок CRFBP модулирует активность CRF, предотвращая его доступ к своим рецепторам. В совокупности экстрагипоталамические роли системы CRF имеют решающее значение, и изменения в этих системах вовлечены в патогенез аффективных и тревожных расстройств.

   Нарушения гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой оси при большом депрессивном расстройстве 

   Ранние работы по патогенезу депрессии предполагали гиперактивность оси HPA и нарушение ее чувствительности к регуляции отрицательной обратной связи при MDD, хотя более поздние исследования предполагают гораздо более сложную картину. Сообщалось об изменениях на каждом уровне системы HPA, хотя эти отчеты не всегда повторялись, и различные зарегистрированные изменения могут возникать у подгрупп людей с MDD. В целом, у пациентов с MDD наблюдается гиперактивность оси HPA с нарушением чувствительности к отрицательной обратной связи, однако сообщалось о подмножествах пациентов с гипокортизолемией . Примечательно, что повышенная активность HPA особенно выражена при меланхолической и психотической депрессии. 

  В то время как аномалии оси HPA были изучены на большом количестве пациентов (например, метаанализ, включающий более 18 000 субъектов, результаты в целом неоднородны, а величина эффекта скромна. Тем не менее, наиболее заметные изменения оси HPA, связанные с депрессией, включают: 1) притупление циркадных ритмов кортизола с повышенным уровнем в конце дня , 2) нечувствительность к отрицательной обратной связи, характеризующуюся неспособностью подавить утренний кортизол после введения дексаметазон, 3) усиление высвобождения кортизола в ответ на экзогенно введенный АCTH , 4) притупление АCTH в ответ на введение CRF , 5) преувеличенные ответы АCTH и кортизола в комбинированном тесте дексаметазон-CRF  6) повышенные концентрации CRF в спинномозговой жидкости  и 7) подавление рецепторов CRHR1 головного мозга и мРНК, предположительно отражающее компенсаторные изменения к постоянно высоким концентрациям CRF. Кроме того, генетические исследования выявили однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах, связанных с реакцией на стресс, модуляторы глюкокортикоидной функции (например, GR, FKBP5) и системы CRF (например, CRFR1, CRFR2, CRFBP), которые либо связаны с MDD и/или потенциально связанные с ответом на лечение. 

Лечение большого депрессивного расстройства путем модуляции гипоталамо - гипофизарно-надпочечниковой оси 

  В ряде стратегий предпринимались попытки модулировать функцию HPA и/или цели, связанные с вне гипоталамическими заболеваниями, в качестве подхода к лечению MDD. Несколько стратегий поначалу показали многообещающие результаты в небольших клинических испытаниях, но впоследствии от них отказались. Эти стратегии включают ингибиторы синтеза кортизола у пациентов с MDD с гиперкортизолемией или без нее, глюкокортикоиды у пациентов с MDD с гипокортизолемией и антагонисты рецепторов вазопрессина. Например, ингибитор синтеза кортизола -  метирапон, продемонстрировал положительный антидепрессивный эффект в качестве аугментирующего агента в нескольких небольших (N от 6 до 9) исследованиях и в одном более крупном двойном слепом стационарном исследовании (N = 63), однако более крупное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (N = 165) дало отрицательный результат . Стимуляция МR (например, агонистом МR, флудрокортизоном) также является исследуемой стратегией лечения депрессии . Лечение, ориентированное на системы CRF и GR, было изучено наиболее широко: (1) антагонисты CRFR1, основанные на многообещающих доклинических данных, до сих пор не доказали свою эффективность у людей, и (2) антагонист GR - мифепристон, в лечении MDD с психотическими чертами, подает большие надежды и остается активной областью исследований.

Антагонисты CRFR1

Потенциал антагонистов CRFR1 вызвал значительный интерес, учитывая доклинические и клинические данные, свидетельствующие о причастности избыточной продукции CRF к патофизиологии MDD. Доклинические исследования показали, что центральная инъекция или сверхэкспрессия CRF в определенных областях мозга, таких как миндалевидное тело, вызывает тревожные и депрессивные фенотипы, и что антагонисты CRFR1 блокируют эти изменения  . Исследования на людях, предполагающие гиперактивность системы CRF при MDD и ее устранение с помощью лечения антидепрессантами , еще больше подкрепили обоснованность прямого воздействия на эту систему. Несмотря на первоначальные положительные результаты, это направление исследований потерпело ряд разочарований. От двух ранних соединений отказались из-за гепатотоксичности (R-121919 и PF-00572778), а последующие двойные слепые плацебо-контролируемые испытания дали отрицательные результаты или были прекращены досрочно из-за отсутствия эффективности для генерализованного тревожного расстройства (исследование закончилось неопубликованным для MDD). Хотя современные антагонисты CRFR1, по-видимому, не обладают эффективностью в качестве монотерапии при MDD представляется целесообразным дальнейшее изучение новых соединений с различными фармакокинетическими профилями в субпопуляциях, выбранных для функциональных генетических изменений в системе . Более того, отсутствие лиганда ПЭТ для оценки занятости рецептора антагонистом CRFR1 не позволило понять, были ли использованные дозы достаточными для адекватного тестирования эффективности этой стратегии. Кроме того, эти соединения никогда не тестировались в сочетании с другими антидепрессантами. Стратегии, нацеленные на другой основной рецептор CRF (CRF2) и белок, связывающий CRF, также могут быть полезны. По данным ClinicalTrials.gov , ни в одном из текущих испытаний антагонистов CRF нет активного набора пациентов.

Антагонисты GR 

 Антагонисты GR тестировались в первую очередь при психотической депрессии по следующим причинам: (1) у пациентов с синдромом Кушинга и пациентов, получающих высокие дозы экзогенных глюкокортикоидов, часто отмечаются выраженные аффективные и психотические симптомы, 2) эффективное лечение эндокринной аномалии у этих пациентов часто приводит к обратному развитию симптомов депрессии  и 3) аномалии оси HPA у пациентов с HPA с психотическими чертами встречаются чаще . Доклинические данные, полученные на животных моделях депрессии, подтверждают использование антагонистов GR в качестве усиливающих агентов, повышающих как скорость эффекта, так и общую эффективность СИОЗС . Небольшие ранние исследования кетаконазола - противогрибкового препарата, который также противодействует рецепторам GR и ингибирует синтез кортизола, показали смешанные результаты (антидепрессивные эффекты в открытом исследовании множественных ингибиторов синтеза кортизола; антидепрессивные эффекты при гиперкортизолемии). но не у пациентов с эукортизолемией в двойном слепом исследовании; никаких значительных антидепрессивных эффектов в двойном слепом исследовании. Мифепристон (RU-486), который является антагонистом как рецептора GR, так и рецептора прогестерона, был наиболее тщательно протестированным антагонистом GR Исследования мифепристона относительно уникальны тем, что испытуемые получали лекарство в течение 7 дней, а симптомы измерялись через 1 неделю, 1 месяц и даже позже, когда пациенты получали стандартную монотерапию антидепрессантами. Хотя результаты отдельных клинических испытаний были несколько противоречивыми , резюме семи клинических испытаний, пять из которых были двойными слепыми (N от 5 до 433), предполагает, что мифепристон эффективен в уменьшении психотических симптомов, основных результатов испытаний. Два двойных слепых исследования показали значительную разницу в доле ответивших на мифепристон по сравнению с плацебо (ответ определялся как снижение на 50% по подшкале Краткой психиатрической рейтинговой шкалы (BPRS) — положительные симптомы  и снижение на 30% по шкале положительных симптомов ( полный BPRS ). В этих исследованиях депрессивные симптомы рассматривались как вторичные исходы и часто не отличались от плацебо. Важно отметить, что эффективность мифепристона оптимизируется при достижении уровня в плазме ~1600 нг/мл, что соответствует примерно 1200 мг/день перорально. Таким образом, неадекватное дозирование может объяснить результаты некоторых более ранних испытаний, которые не показали значительных отличий от плацебо. Действительно, недавнее исследование, объединившее и повторно проанализировавшее данные пяти плацебо-контролируемых исследований (N = 833 мифепристона; N = 627 плацебо), показало, что, когда у пациентов с психотическим MDD достигали терапевтических уровней в плазме, наблюдалось стойкое улучшение психотических симптомов, начиная с 28. дней и в течение 56 дней, последней исследованной временной точки, с NNT 7 (по сравнению с NNT 48 у пациентов с низким уровнем мифепристона в плазме). У пациентов с высоким уровнем мифепристона в плазме также наблюдалось уменьшение симптомов депрессии по сравнению с плацебо, в то время как у пациентов с низким уровнем мифепристона в плазме этого не происходило. Это интригующие результаты, которые следует воспроизвести в клинических испытаниях, специально предназначенных для проверки этой гипотезы. Хотя мифепристон связан с некоторыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и головной болью, очень немногие пациенты прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Эти данные являются многообещающим началом и представляют собой преимущество нетрадиционной дозировки ограниченного по времени лечения с сохраняющимся эффектом (по крайней мере, 56 дней). Многочисленные исследования мифепристона перечислены на сайте ClinicalTrials.gov , как правило, в качестве дополнительного лечения- к ЭСТ при непсихотической депрессии и к стабилизатору настроения при биполярной депрессии , а также в качестве монотерапии расстройства, связанного с употреблением алкоголя. Нейрокогнитивные симптомы, связанные с психическими расстройствами, являются еще одним интересным потенциальным применением этого препарата , поскольку у пациентов с биполярным расстройством, получавших лечение мифепристоном, наблюдается улучшение пространственной рабочей памяти. Следует отметить, что разрабатываются и тестируются другие антагонисты GR с лучшей селективностью в отношении рецептора GR, что подчеркивает уровень интереса и активности в изучении терапевтического применения антагонистов GR.

   В целом, наибольшая поддержка вмешательств оси HPA в лечении депрессии связана с использованием антагонистов GR для лечения психотических симптомов при психотической депрессии. Несмотря на то, что в отдельных клинических испытаниях мифепристона наблюдались различия в ответе, повторный комбинированный анализ данных всех испытаний подтверждает эффективность, особенно при учете уровней в плазме. Несмотря на значительные доклинические данные, литература по клиническим испытаниям не поддерживает использование доступных в настоящее время антагонистов CRFR1 для лечения MDD или других психических расстройств. Другие препараты на основе HPA (например, ингибиторы синтеза кортизола, глюкокортикоиды и антагонисты рецепторов вазопрессина) были протестированы в небольших клинических испытаниях, и в совокупности доказательства не поддерживают их использование в клинической практике.

Гипоталамо - гипофизарно- щитовидная ось 

  Тироксин (Т4)  и трийодтиронин (Т3 ) являются двумя основными гормонами щитовидной железы и отвечают за регуляцию метаболизма и синтеза белка во всем организме . Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТRH), в основном высвобождаемый нейронами, которые берут начало в гипоталамической VTA, регулирует высвобождение тиреотропного гормона (ТSH) из передней доли гипофиза.. ТSH стимулирует продукцию Т 4 и, в меньшей степени, Т 3 щитовидной железы. Уровни свободного Т4 и свободного Т3  в сыворотке регулируют высвобождение ТSH гипофизом посредством отрицательной обратной связи. T 4 в первую очередь превращается тканевыми дейодиназами в более биологически активный T 3 и неактивный метаболит обратного T 3 . Гормоны щитовидной железы в значительной степени связаны с белками, и биологически доступна только свободная фракция. Эффекты гормонов щитовидной железы в первую очередь опосредованы их связыванием с ядерными рецепторами, которые регулируют транскрипцию генов. Рецепторы щитовидной железы имеют две преобладающие изоформы, TRα1 и TRβ1, с различной чувствительностью к Т4 .и до Т3  . TRα1 является преобладающей изоформой в головном мозге, и хотя он активируется как T3, так и  T4 , он обладает повышенной чувствительностью к T4 по  сравнению с TRβ1 . Т3 и Т4  попадают в мозг либо непосредственно через гематоэнцефалический барьер, либо опосредованно через эпителий сосудистых сплетений в спинномозговую жидкость (CSF) . Транспорт через гематоэнцефалический барьер происходит с помощью ряда идентифицированных и неидентифицированных транспортных белков, таких как MCT8 или OATP1C1. Хотя и Т3 , и Т4 транспортируются из кровотока в ЦНС, но  T4  считается, что он транспортируется в большей степени, чем T3  . В головном мозге дейодиназа-2 в астроцитах является основным ферментом, превращающим Т4 в Т3  , который имеет решающее значение для локальной генерации Т3 , взаимодействующего с нейронами. Дейодиназа-3 - другой фермент щитовидной железы ЦНС, избирательно экспрессируется в нейронах. Дейодиназа 3 инактивирует как Т4 , так и Т3  путем дейодирования . Гормоны щитовидной железы в спинномозговой жидкости помогают поддерживать интерстициальные уровни гормонов щитовидной железы в головном мозге. Т4 переносится в спинномозговой жидкости через ряд транспортных белков, включая транстиретин. Транстиретин секретируется в СSF сосудистым сплетением и является первичным переносчиком Т4  в CSF . Сообщалось о более низких уровнях транстиретина в спинномозговой жидкости пациентов с депрессией по сравнению с контрольной группой, и было высказано предположение, что это приводит к состоянию «гипотиреоза головного мозга», несмотря на нормальные уровни периферических гормонов щитовидной железы . Это остается спекулятивным подходом , потому что в исследованиях на животных грызуны с отсутствием транстиретина поддерживают нормальные уровни Т3 и Т4 в головном мозге благодаря дополнительным транспортным системам. 

Нарушения гипоталамо - гипофизарно - щитовидной оси при большом депрессивном расстройстве 

  Клинический гипотиреоз часто связан с депрессивными симптомами, а субклинический гипотиреоз (определяемый как повышенный уровень ТSH в сыворотке крови при нормальных уровнях T3 Т\и Т4 сыворотке ) обычно наблюдается при резистентной к лечению депрессии. Однако у большинства пациентов с депрессией нет биохимических признаков дисфункции щитовидной железы. Другие зарегистрированные нарушения при депрессии включают уровни ТSH в «нормальном», но высоком диапазоне, низкие уровни Т3, повышенные уровни Т4 , повышенный реверсивный Т3 ., притупленный ответ ТSH на ТRH, положительные антитиреоидные антитела и повышенные концентрации ТRH в спинномозговой жидкости. Аномалии в оси HPT при депрессии в основном были продемонстрированы в перекрестных исследованиях; данные более крупных лонгитюдных проспективных исследований скудны и дают противоречивые результаты . Существующая литература предполагает связь между тонкой дисфункцией щитовидной железы и MDD, но необходимы более убедительные данные. 

  Большая часть данных свидетельствует о том, что T3 имеет клиническое значение при депрессии и может применяться для двух целей: 1) для ускорения ответа на антидепрессанты при использовании с трициклическими антидепрессантами (ТСА) и 2) в качестве усиливающего агента для лечения депрессии у пациентов с недостаточным ответом на монотерапию антидепрессантами.  Исследования, изучающие этот эффект, начались с ТСА до утверждения использования СИОЗС, которое произошло в конце 1980-х годов. Лечение Т3 , начатое в течение пяти дней после начала лечения ТСА, приводило к более быстрому началу антидепрессивного ответа по сравнению с применением только ТСА. Доказательства этого ускоренного ответа исходят главным образом из метаанализа шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (N = 125) применения T3 с имипрамином и амитриптилином. В объединенном анализе T3 значительно ускорял клинический ответ по сравнению с плацебо с умеренной величиной эффекта (0,58). Эти испытания были короткими (менее 4 недель), а время до ответа обычно составляло 7–14 дней в Т3 .плюс лечение ТСА по сравнению с 21–28 днями для плацебо плюс лечение компаратором ТСА. Типичная доза T3 , используемая в этих исследованиях, составляла 25 мкг/день. В трех исследованиях прием Т3  был прекращен через 2–4 недели, но во всех трех исследованиях субъекты оставались здоровыми после прекращения приема Т3 . Следует отметить, что размер эффекта для ускоренного ответа T3 в мета-анализе увеличивался по мере увеличения процента женщин, участвующих в исследовании, что позволяет предположить, что женщины могут с большей вероятностью, чем мужчины, получить пользу от добавления T3 .  Данные РКИ показывают, что это ускорение реакции на антидепрессанты не распространяется на все классы антидепрессантов: T 3 ускоряет реакцию на трициклические антидепрессанты, но, по-видимому, не оказывает такого эффекта на СИОЗС. 

   Доказательства эффективности увеличения T3 с помощью ТСА получены из метаанализа 8 контролируемых исследований (N = 292) у пациентов с MDD, у которых не было ремиссии при лечении только ТCА . Четыре из этих исследований следовали рандомизированному двойному слепому дизайну, в то время как из остальных четырех три были открытыми исследованиями с ретроспективными когортами, а одно исследование представляло собой двойное слепое исследование, в котором каждый пациент сам служил своим собственным контролем. Пациенты, получающие Т3 аугментации в два раза чаще реагировали на ТСА, чем те, кто получал аугментацию плацебо, с улучшением показателей ответа на 23%. Улучшение показателей депрессии было умеренно значительным (величина эффекта 0,62). Однако во всех исследованиях были противоречивые доказательства эффективности, а качество исследований различалось. Хотя два более крупных двойных слепых РКИ (N = 33 и 38) были достоверно положительными в пользу T3 аугментации, объединенные результаты четырех двойных слепых РКИ не были значимыми (р=0,29). Одно отрицательное РКИ, включенное в этот анализ, было особенно проблематичным из-за 2-недельного перекрестного дизайна и неодинаковой исходной тяжести депрессии в рандомизированных группах. Это может частично объяснить отрицательные объединенные результаты четырех двойных слепых РКИ. Среди этих испытаний, включенных в метаанализ, только одно из испытаний установило относительную резистентность к лечению на основе продолжительности лечения антидепрессантами в 6 недель, что в настоящее время считается минимальной продолжительностью для определения отсутствия ответа. В дополнение к контролируемым испытаниям, дополнительную поддержку использования T3 в качестве дополнения к ТСА дают пять положительных результатов открытых исследований с зарегистрированной частотой ответа более 50%. 

  Примечательно, что ни одно плацебо-контролируемое исследование не продемонстрировало эффективность увеличения Т3  с помощью СИОЗС/СИОЗСН при резистентной к лечению депрессии. Единственным плацебо-контролируемым исследованием, в котором изучалась эта гипотеза, было небольшое исследование с продолжительностью лечения 2 недели, в котором сообщалось об отрицательных результатах. Поддержка этого подхода для пациентов с резистентной к лечению депрессией исходит, прежде всего, из уровня 3 STAR*D, при котором ответ на T3 аугментацию (до 50 мкг/сут; N=73) сравнивали с аугментацией литием (до 900 мг/сут; N=69) или новой монотерапией антидепрессантами (миртазапин или нортриптилин). Все участники, входившие в уровень 3, не имели ремиссии депрессии после, по крайней мере, двух различных курсов лечения. Эти субъекты не реагировали на проспективное лечение циталопрамом на уровне 1 и сменой препарата (бупропион, сертралин или венлафаксин) или усилением медикаментозного лечения (бупропион или буспирон) на уровне 2 . Частота ремиссий составила 25% при аугментации T3  и 16% при аугментации литием после средней продолжительности лечения около 10 недель. Это различие не было статистически значимым. Т3 имели лучшую переносимость, так как литий чаще ассоциировался с побочными эффектами и более высокими показателями прекращения лечения. 

  Эффективность аугментации Т3  при депрессии также была продемонстрирована в сетевом метаанализе 48 РКИ, в которых изучалась эффективность 11 различных агентов аугментации при резистентной к лечению депрессии. Эти испытания состояли из прямых сравнений препаратов, а также сравнений с плацебо. Были включены шесть испытаний по увеличению количества гормонов щитовидной железы (Т3  или Т4  ). Шансы на ремиссию при резистентной к лечению депрессии были в три раза выше при увеличении уровня гормонов щитовидной железы по сравнению с плацебо при сопоставимой переносимости. Учитывая огромную изменчивость дизайна испытаний T3 и их неспособность установить резистентность к лечению, результаты сетевого анализа следует рассматривать с осторожностью.

     Метаанализ 4 РКИ не обнаружил доказательств того, что добавление Т3 к СИОЗС усиливало антидепрессивный эффект лечения СИОЗС у пациентов с депрессией, которые не были резистентны к терапии антидепрессантами. В то время как STAR*D предполагает, что T3 полезен в качестве аугментирующего агента с СИОЗС при резистентной депрессии, это преимущество еще предстоит продемонстрировать в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

Сообщалось, что T3 в целом безопасен и хорошо переносится. Хотя у небольшого числа субъектов в клинических испытаниях наблюдались побочные эффекты, такие как потливость, тремор, нервозность и учащенное сердцебиение, прием T 3 хорошо переносился без серьезных побочных эффектов . Руководство по мониторингу щитовидной железы, предложенное Rosenthal et al. для аугментации Т3 рекомендует оценивать уровни TSH , свободного T4  и свободного Т3  исходно, через 3 мес, а затем каждые 6–12 мес. Поскольку гипертиреоз может вызывать резорбцию костей, что приводит к повышенному риску переломов, у женщин в постменопаузе рекомендуется контролировать плотность костей каждые 2 года с использованием гормонов щитовидной железы. 

 Имеются ограниченные данные из небольших открытых исследований с использованием T4 в качестве аугментационного агента при MDD, но эффективность T4 еще предстоит установить в плацебо-контролируемых РКИ . В то время как T4  недостаточно изучен при униполярной депрессии, супрафизиологические дозы T4 (250-500 мкг/день) были исследованы в качестве поддерживающей терапии при биполярном расстройстве с быстрой цикличностью, а также при резистентной к лечению биполярной депрессии с в целом благоприятными результатами . Бауэр и Уайброу были первыми, кто провел открытое исследование дополнительных супрафизиологических доз Т4 .у 11 пациентов с рефрактерным к лечению быстроциклическим биполярным расстройством с улучшением как депрессивных, так и маниакальных симптомов . Этот вывод был повторен и в дополнительных открытых исследованиях . Недавно было проведено первое сравнительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование T4  и T3 3 в качестве дополнительных средств лечения у 32 резистентных к лечению быстро меняющихся пациентов. Субъекты в группе T4  проводили значительно меньше времени в депрессивном или смешанном состоянии и больше времени в состоянии эутимии, в то время как не было никаких существенных различий с T3  и плацебо. 

      Сверхфизиологические дозы T4  также изучались в открытых исследованиях в качестве дополнительной терапии резистентной к лечению биполярной депрессии с отмеченным положительным эффектом на депрессивные симптомы, с частотой ответа около 50%. В 2014 году рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 300 мкг T4  в качестве дополнения к стабилизаторам настроения и/или антидепрессантам при биполярной депрессии (N = 62) показало улучшение депрессии, но в целом результаты не были статистически значимыми из-за высокий уровень ответа на плацебо  Однако значительное улучшение депрессии по сравнению с плацебо было отмечено при вторичном анализе женщин.

   В целом, эти исследования показывают многообещающие доказательства дополнительного использования супрафизиологических доз T4  при биполярном расстройстве с быстрой цикличностью, в то время как необходимы дополнительные исследования для использования T4  при острой биполярной депрессии.

Гормональные препараты 

Почему мишенями терапии депрессии можно считать кортизол и глюкокортикоидные рецепторы? 

   Разработаны препараты, проявляющие антагонизм по отношению к глюкокортикоидным рецепторам и ингибирующие синтез кортизола, однако их эффективность сдерживается фенотипической и генотипической гетерогенностью .  Работы, связанные с поиском новых вариантов лечения депрессии также сосредоточены на аргинин-вазопрессине (AVP) и рецепторе вазопрессина v1b (V1BR) как основных факторах, способствующих нарушению регуляции оси гипоталамус - гипофиз - надпочечники. Связывание AVP-V1BR стимулирует высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона и секрецию кортизола. Многочисленные исследования показали, что уровни AVP повышаются в плазме и ядрах головного мозга у пациентов с депрессией, что указывает на то, что повышенная активность AVP-V1bR нарушает регуляцию этой оси. На данный момент антидепрессивные эффекты антагонистов V1bR в небольших клинических исследованиях неоднозначны, но демонстрируют признаки эффективности у пациентов с гиперактивной активностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.  

Метаболизм 

какой препарат эффективен при сочетании сахарного диабета с депрессией? 

  12-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что пиоглитазон, инсулино-сенсибилизирующий препарат, улучшает контроль уровня глюкозы и снижает хроническую депрессию у пациентов с диабетом II типа . Кроме того, новые данные подтверждают, что агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), такие как лираглутид, обладают прокогнитивным, нейропротекторным и антидепрессивным действием .  В целом регулирование S100B и метаболизма глюкозы, вероятно, ослабит выраженность депрессии у пациентов с метаболическими нарушениями.

Статины

К чему приводит лечение депрессии статинами? 

 Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (HMG-CoA) редуктазы, широко известные как статины, изучались при депрессии из-за их широкого противовоспалительного действия. Было показано, что лечение симвастатином у мышей с диабетом с высоким содержанием жиров или у мышей с диабетом, вызванным стрептозотоцином, устраняет депрессивно-подобное поведение и восстанавливает экспрессию 5-НТ-рецепторов, BDNF и противовоспалительных цитокинов в гиппокампе. Добавление статина к антидепрессанту оказало умеренный эффект на снижение показателей депрессии по сравнению с плацебо на 8 и 12 неделях, при этом во всех исследованиях не было сообщений о серьезных нежелательных явлениях . Крупное шведское национальное когортное исследование подтвердило, что статины снижают вероятность депрессии на 8 % по сравнению с плацебо, однако анализ подгрупп показал, что только симвастатин значительно снижает вероятность депрессии. Статины имеют различные липофильные профили, а способность пересекать гематоэнцефалический барьер влияет на эффективность и активность антидепрессантов. Симвастатин более липофильен, чем другие статины, а исследование, оценившее результат применения антидепрессантов у пациентов после аорто-коронарного шунтирования, показало, что симвастатин оказывает более сильный антидепрессивный эффект, чем аторвастатин. 

Нейротрофические факторы 

Полезны или вредны для терапии депрессии нейротрофические факторы? 

  Нейротрофические факторы и нижестоящие сигнальные эффекты играют решающую роль в синаптогенезе и пластичности. Модуляция передачи сигналов нейротрофического каскада является эффективной стратегией быстрого и эффективного купирования симптомов депрессии. Сегодня разработаны инновационные методы лечения нейротрофических факторов для противодействия стрессу и воспалению. На сегодняшний день открытие лекарств в основном сосредоточено на косвенном усилении эндогенных нейротрофических факторов путем антагонизма N-метил-D-аспартата или усиления альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты. Нейротрофические факторы оказывают множественные плейотропные нецелевые эффекты, потенциально мешающие восстановлению синаптогенеза. Чтобы преодолеть эти ограничения, были разработаны низкомолекулярные димерные дипептиды, имитирующие петлю 4 BDNF, для специфической активации рецептора тирозинкиназы B. Двумя препаратами, влияющими на  BDNF, которые в настоящее время исследуются, являются дипептид N-моносукцинил-L-серил-L-лизин и 7,8-дигидроксифлавон.  

Лечение депрессии с психозом

Почему больным с депрессией и бредом могут назначать стабилизаторы настроения и антипсихотики одновременно? 

 Биполярное аффективное расстройство или депрессия с симптомами психоза на таком континиуме находится как в середине, причем здесь нет четких границ и одна симптоматика , например, аффективная, накладывается на другую - психотическую. Отсюда следует и лечение , столь распространенное в современной практике врача - психиатра - одновременное назначение , например, стабилизаторов настроения и антипсихотиков.  

Почему некоторые авторы рекомендуют при наличие у пациента депрессии с бредом назначать кетамин? 

 Сегодня известно, что некоторые системы рецепторов , например, такие как дофаминергические или глутаматергические , также принимают непосредственное участие в регуляции состояния аффективной сферы. Такой антидепрессант , как бупропион ингибирует как рецепторы норэпинефрина , так и дофамина. Воздействие на D2 рецепторы может влиять на поведение пациента с депрессией , ослабить его фиксацию на негативных переживаниях , а , по - видимому, воздействие на систему глутамата , является перспективным вариантом создания новых антидепрессантов быстрого действия ( кетамин?) . Несмотря на то, что анестетики и галлюциногены , к которым можно  отнести и кетамин в ряде случаев блокируют глутаматные NMDA рецепторы , последние исследования показывают , что антидепрессивные эффекты NMDA - независимых препаратов могут быть изменены , воздействием на метаботропные рецепторы глутамата. Депрессия и психоз могут быть коморбитны друг дугу, что предполагает тщательный подход к диагностике и лечению.

Дополнительная терапия депрессии

Диета 

Какие особенности средиземноморской диеты препятствуют появлению депрессии?  

Правильное поступление в организм питательных веществ может ослабить выраженность некоторых симптомов депрессии и сезонного аффективного расстройства. Кроме того, добавки витаминов B, C и D также способны облегчить состояние больного при депрессии. Определенные питательные вещества показали благоприятные эффекты, способствующие улучшению настроение, например, следование принципам средиземноморской диеты, включающей постное мясо, рыбу, зеленые листовые овощи, бобовые и орехи. Эти группы продуктов богаты витаминами, что предполагает их роль в качестве посредников между настроением и режимом питания посредством потребления основных микроэлементов. Исторически витамин В1 (тиамин) изначально назывался "аневрином" из-за его связи с «бери-бери», возникающим из-за дефицита тиамина в рационе.

Почему у жителей развивающихся стран часто наблюдаются когнитивные нарушения?

 В развивающихся странах дефицит тиамина продолжает оставаться распространенной проблемой, в первую очередь из-за широкого потребления белого риса, поскольку в нем отсутствуют отруби, являющиеся источником тиамина (Hiffler, L., et.al., 2016).  Адекватный уровень тиамина в рационе во время развития имеет решающее значение, поскольку дефицит может привести к значительным когнитивным нарушениям к пяти годам из-за нарушения развития мозга. 

Витамины

К каким расстройствам приводит дефицит тиамина и ниацина? 

 В поперечном исследовании 9848 взрослых у 4,38% была диагностирована депрессия, а прием смеси витаминов B1 и B3 был отрицательно связан с депрессией (Nguyen, H., et.al., 2022). Молочные продукты являются основным источником рибофлавина, причем, более высокое потребление рибофлавина показало защитный эффект против депрессии. Измененный синтез метаболитов ниацина (В3) может привести к различным нейропсихиатрическим расстройствам (Li, W., et.al., 2024). Три витамина группы В, В6, В12 и фолат, известны как кофакторы в одноуглеродном метаболизме. Основная роль этих витаминов группы В в одноуглеродном метаболизме может связывать статус витамина В с настроением. Это может объяснить, почему полный спектр витаминов группы В вносит вклад во взаимосвязанные клеточные процессы, ответственные за гомеостаз гомоцистеина и метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты. Следовательно, дефицит одного или нескольких из этих витаминов может нарушить метаболизм метила, что приводит к гипергомоцистеинемии. 

Какую роль играет витамин С в лечении депрессии?

Витамин С играет важную роль антиоксиданта в мозге и служит кофактором в синтезе нейротрансмиттеров, включая адреналин и другие нейротрансмиттеры. 

Дефицит каких витаминов способствует депрессии и является одним из ее отличительных признаков?  

 Ограниченные диеты, включая неправильно и  исключающие продукты животного происхождения, повышают риск дефицита определенных витаминов и минералов (Kowalska, K., et.al., 2020). Витамины B, C и D участвуют в укреплении здоровья мозга и стабильности настроения, в то время как дефицит витаминов B12, фолиевой кислоты или витамина D связан с повышенным риском и возникновением депрессии (Okereke, O. et.al., 2015). 

К каким заболеваниям приводит дефицита витамина В1

Дефицит тиамина связан с расстройствами настроения, тревогой и симптомами депрессии (Dhir, S.,et.al., 2019).  В исследовании с участием 34 700 человек потребление тиамина было тесно связано с более низким риском гипертонии, диабета 2 типа, депрессии и дислипидемиии (Rouhani, P., et.al., 2023). Дефицит ниацина (В3) может привести к снижению окислительного фосфорилирования и нарушению митохондриального дыхания. 

Какая триада биохимических нарушений способствует депрессии?

Известно, что триада дефицита энергии мозга, митохондриальной дисфункции и окислительного стресса может играть роль в развитии депрессии. 

Как антидепрессанты влияют уровень витамина В3? 

Антидепрессанты могут привести к снижению уровня ниацина и никотинамидадениндинуклеотида у пациентов с недостаточным потреблением этого витамина (Viljoen, M.,et.al., 2015). Три витамина группы В, В6, В12 и фолат, известны как кофакторы в одноуглеродном метаболизме. Основная роль этих витаминов группы В в одноуглеродном метаболизме может связывать статус витамина В с настроением. Это может объяснить, почему полный спектр витаминов группы В вносит вклад во взаимосвязанные клеточные процессы, ответственные за гомеостаз гомоцистеина и метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты. Следовательно, дефицит одного или нескольких из этих витаминов может нарушить метаболизм метила, что приводит к гипергомоцистеинемии. 

Дефицит каких витамин повышает риск возникновения рака? Почем усложно оценить влияние витаминов на риск появления депрессии? 

Витамины группы В признаны регуляторами многочисленных функций иммунной системы , причем, дефицит этих витаминов связан с различными видами рака. 

Какие витамины называют нейротропными? 

Более того, их называют «нейротропными» витаминами из-за их нейроспецифических функций, играющих важную роль как в центральной, так и в периферической нервной системе (Amerikanou, C.,et.al., 2023). 

Почему витамины группы В эффективны при лечении депрессии? 

Известно, ограниченное количество исследований терапевтических эффектов диетических витаминов при депрессии, поскольку большинство исследований в основном были сосредоточены на витаминных добавках. Кроме того, трудно отделить прямые эффекты добавок от эффектов, возникающих в результате взаимодействия витаминов группы В и антидепрессантов, а Из-за измененной структуры и функции архитектуры нейронов при депрессии , трудно понять профилактические эффекты добавок витаминов группы В. 

Какие факторы препятствуют нормальной концентрации витамина D? 

Полиморфизм метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) является одним из факторов, определяющих эффективность терапии витаминами группы В при депрессии.  Поэтому комбинация витаминов группы В должна быть более эффективной, чем добавление только B6, B12 или фолата, поскольку все они участвуют в метаболизме метила ( известна взаимозависимость витаминов группы В в цикле метилирования) (Kennedy, D. O., 2016). 

Какое значение имеет витамин D для здоровья человека? 

Витамин D при воздействии ультрафиолета или приеме пищи метаболизируется в свои активные формы кальцидиола [25-гидроксивитамина D (25(OH) D)] в печени и кальцитриола [1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2 D)] в почках и других тканях для связи между клетками и гормональной сигнализации. Как многофункциональный гормон, кальцитриол участвует в гомеостазе кальция, способствуя его всасыванию в желудочно-кишечном тракте, препятствуя гипокальциемической тетании. Другие функции витамина D включают уменьшение воспаления (противовоспалительное), рост клеток, нервно-мышечную и иммунную функцию и метаболизм глюкозы (Vasquez, A., et.al., 2004).  Фотохимическое превращение 7-дегидрохолестерина в витамин D3 посредством ультрафиолетового -облучения может зависеть от различных факторов, включая высоту, сезон, время и продолжительность дня, облака и смог. В среднем двадцать минут в день нахождения на солнце обеспечивают 50–90% суточной нормы витамина D, а остальное можно получить из пищевых источников витамина D. Жирная рыба, молочные продукты, печень, яйца, соя и обогащенные продукты являются хорошими пищевыми источниками витамина D; Однако биодоступность витамина D из животных источников более эффективна для повышения концентрации 25(OH)D в сыворотке, чем из растительных источников. 

Какие факторы препятствуют нормальной концентрации витамина D?

Фактором, который может повлиять на эффективность витамина D, является использование местного солнцезащитного крема и одежды с защитой от ультрафиолетового -излучения, что препятствует преобразованию витамина D. Возраст также может играть роль, поскольку у пожилых людей снижается скорость всасывания кальциферола в желудочно-кишечном тракте и через кожу. Более темная пигментация кожи имеет более высокое содержание меланина, что снижает синтез витамина D под воздействием солнечного света. 

Какие желудочно-кишечные расстройства часто сочетаются с дефицитом витамина D? 

Желудочно-кишечные расстройства (например, болезнь Крона, целиакия, синдром мальабсорбции, такой как непереносимость лактозы, и синдром короткой кишки) показали отрицательное влияние на всасывание витамина D. 

Физиотерапия

Транс-краниальная магнитная стимуляция

Какой регион мозга в фокусе транс-краниальной магнитной стимуляции позволяет преодолеть резистентную к терапии депрессию? 

Высокочастотная повторная транс-краниальная магнитная стимуляция левой префронтальной области эффективна при лечении резистентной ( рефрактерной, стойкой ) депрессии. Однако, механизм терапевтического эффекта транс-краниальной магнитной стимуляции в данном случае остается неясным . 

Какой механизм терапевтического эффекта транс-краниальной магнитной стимуляции при лечении депрессии? 

Исследование взаимосвязей между функциональной активностью нейронных сетей и электроэнцефалограммой покоя можно анализировать с помощью стандартизованной низко - разрешающей электромагнитной томографии ( standardized low-resolution brain electromagnetic tomography- sLORETA) до и после повторной транс-краниальной магнитной стимуляции ( rTMS) больных резистентной депрессией показало , что высокочастотная rTMS левой префронтальной восстанавливает взаимосвязь префронтальной коры и лимбической системы , включая подколенную поясную кору  и парагиппокампальную извилину.

Литература

Amerikanou, C., Gioxari, A., Kleftaki, S. A., Valsamidou, E., Zeaki, A., & Kaliora, A. C. (2023). Mental Health Component Scale Is Positively Associated with Riboflavin Intake in People with Central Obesity. Nutrients, 15(20), 4464.

Bottiglieri, T., Laundy, M., Crellin, R., Toone, B. K., Carney, M. W., & Reynolds, E. H. (2000). Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression. Journal of neurology, neurosurgery & psychiatry, 69(2), 228-232.

Bruder GE, Sedoruk JP, Stewart JW, McGrath PJ, Quitkin FM, Tenke CE. Electroencephalographic alpha measures predict therapeutic response to a selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant: Pre- and post-treatment findings. Biol Psychiatry. 2008;63:1171–7.

 de Aguiar Neto FS, Rosa JLG. Depression biomarkers using non-invasive EEG: a review. Neurosci Biobehav Rev. 2019;105:83–93.

Clark DL, Brown EC, Ramasubbu R, Kiss ZHT. Intrinsic local beta oscillations in the subgenual cingulate relate to depressive symptoms in treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2016;80:e93–e94.

Roh S-C, Park E-J, Shim M, Lee S-H. EEG beta and low gamma power correlates with inattention in patients with major depressive disorder. J Affect Disord. 2016;204:124–30

Dhir, S., Tarasenko, M., Napoli, E., & Giulivi, C. (2019). Neurological, psychiatric, and biochemical aspects of thiamine deficiency in children and adults. Frontiers in psychiatry, 10, 447129.

Gotlib IH. EEG alpha asymmetry, depression and cognitive functioning. Cogn Emot. 1998;12:449–78. 

Henriques JB, Davidson RJ. Левая лобная гипоактивация при депрессии. J Abnorm Psychol. 1991;100:535–45

Hiffler, L., Rakotoambinina, B., Lafferty, N., & Martinez Garcia, D. (2016). Thiamine deficiency in tropical pediatrics: new insights into a neglected but vital metabolic challenge. Frontiers in nutrition, 3, 16.

Kennedy, D. O. (2016). B vitamins and the brain: mechanisms, dose and efficacy—a review. Nutrients, 8(2), 68.

Kowalska, K., Brodowski, J., Pokorska-Niewiada, K., & Szczuko, M. (2020). The change in the content of nutrients in diets eliminating products of animal origin in comparison to a regular diet from the area of Middle-Eastern Europe. Nutrients, 12(10), 2986.

Li, W. W., Ren, K. L., Yu, J., Guo, H. S., Liu, B. H., & Sun, Y. (2024). Association of dietary niacin intake with the prevalence and incidence of chronic obstructive pulmonary disease. Scientific Reports, 14(1), 2863.

Nguyen, H. D., Oh, H., & Kim, M. S. (2022). Mixtures modeling identifies vitamin B1 and B3 intakes associated with depression. Journal of Affective Disorders, 301, 68-80.

Okereke, O. I., Cook, N. R., Albert, C. M., Van Denburgh, M., Buring, J. E., & Manson, J. E. (2015). Effect of long-term supplementation with folic acid and B vitamins on risk of depression in older women. The British Journal of Psychiatry, 206(4), 324-331.

Rouhani, P., Amoushahi, M., Keshteli, A. H., Saneei, P., Afshar, H., Esmaillzadeh, A., & Adibi, P. (2023). Dietary riboflavin intake in relation to psychological disorders in Iranian adults: an observational study. Scientific Reports, 13(1), 5152.

Vasquez, A., Manso, G., & Cannell, J. (2004). The clinical importance of vitamin D (cholecalciferol): a paradigm shift with implications for all healthcare providers. Alternative Therapies in Health & Medicine, 10(5).

Viljoen, M., Swanepoel, A., & Bipath, P. (2015). Antidepressants may lead to a decrease in niacin and NAD in patients with poor dietary intake. Medical hypotheses, 84(3), 178-182.

Zhang B., et.al. Spatial–Temporal EEG Fusion Based on Neural Network for Major Depressive Disorder Detection. Interdiscip Sci. 2023 May 4 : 1–18

Zhdanov A, Atluri S, Wong W, Vaghei Y, Daskalakis ZJ, Blumberger DM, et al. Use of machine learning for predicting escitalopram treatment outcome from electroencephalography recordings in adult patients with depression. JAMA Netw Open. 2020;3:e1918377. 

Ebmeier KP, Donaghey C, Steele JD: Recent developments and current controversies in depression. Lancet 2006; 367:153–167 CrossRef, Medlin

 Whiteford HA, Degenhardt L, Rehm J, et al: Global burden of disease attributable to mental and substance use disorders: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2013; 382:1575–1586

.Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al: Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1905–1917

 McIntyre RS, Filteau MJ, Martin L, et al: Treatment-resistant depression: definitions, review of the evidence, and algorithmic approach. J Affect Disord 2014; 156:1–7

Fox MD, Buckner RL, Liu H, et al: Resting-state networks link invasive and noninvasive brain stimulation across diverse psychiatric and neurological diseases. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111:E4367–E4375

Ressler KJ, Mayberg HS: Targeting abnormal neural circuits in mood and anxiety disorders: from the laboratory to the clinic. Nat Neurosci 2007; 10:1116–1124 

Ridding MC, Rothwell JC: Is there a future for therapeutic use of transcranial magnetic stimulation? Nat Rev Neurosci 2007; 8:559–567 

Kito S, Fujita K, Koga Y: Changes in regional cerebral blood flow after repetitive transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in treatment-resistant depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2008; 20:74–80 

George MS, Taylor JJ, Short EB: The expanding evidence base for rTMS treatment of depression. Curr Opin Psychiatry 2013; 26:13–18 

O’Reardon JP, Solvason HB, Janicak PG, et al: Efficacy and safety of transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: a multisite randomized controlled trial. Biol Psychiatry 2007; 62:1208–1216 

George MS, Lisanby SH, Avery D, et al: Daily left prefrontal transcranial magnetic stimulation therapy for major depressive disorder: a sham-controlled randomized trial. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:507–516

Lefaucheur JP, André-Obadia N, Antal A, et al: Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Clin Neurophysiol 2014; 125:2150–2206

George MS, Ketter TA, Post RM: Prefrontal cortex dysfunction in clinical depression. Depression 1994; 2:59–72 

.Mayberg HS, Liotti M, Brannan SK, et al: Reciprocal limbic-cortical function and negative mood: converging PET findings in depression and normal sadness. Am J Psychiatry 1999; 156:675–682 

Goldapple K, Segal Z, Garson C, et al: Modulation of cortical-limbic pathways in major depression: treatment-specific effects of cognitive behavior therapy. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:34–41

Baxter LR Jr, Schwartz JM, Phelps ME, et al: Reduction of prefrontal cortex glucose metabolism common to three types of depression. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:243–250 

Martinot JL, Hardy P, Feline A, et al: Left prefrontal glucose hypometabolism in the depressed state: a confirmation. Am J Psychiatry 1990; 147:1313–1317

Hecht D: Depression and the hyperactive right-hemisphere. Neurosci Res 2010; 68:77–87

Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, et al: Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron 2005; 45:651–660

Lozano AM, Mayberg HS, Giacobbe P, et al: Subcallosal cingulate gyrus deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2008; 64:461–467

Gold PW: The organization of the stress system and its dysregulation in depressive illness. Mol Psychiatry 2015; 20:32–47

Pascual-Marqui RD: Instantaneous and lagged measurements of linear and nonlinear dependence between groups of multivariate time series: frequency decomposition. arXiv:0711.1455v1 [stat.ME], 

Pascual-Marqui RD, Biscay-Lirio RJ: Interaction patterns of brain activity across space, time and frequency. Part I: methods. arXiv:1103.2852v2 [stat.ME],

George MS, Lisanby SH, Sackeim HA: Transcranial magnetic stimulation: applications in neuropsychiatry. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:300–311 

Schlaepfer TE, Kosel M: Transcranial magnetic stimulation in depression, in Brain Stimulation in Psychiatric Treatment, 1st ed. Edited by Lisanby SH. Washington, DC, American Psychiatric Publishing, 2004, chap 1, 1–1626.

Cho SS, Strafella AP: rTMS of the left dorsolateral prefrontal cortex modulates dopamine release in the ipsilateral anterior cingulate cortex and orbitofrontal cortex. PLoS One 2009; 4:e6725 

Fox MD, Buckner RL, White MP, et al: Efficacy of transcranial magnetic stimulation targets for depression is related to intrinsic functional connectivity with the subgenual cingulate. Biol Psychiatry 2012; 72:595–603 

.Liston C, Chen AC, Zebley BD, et al: Default mode network mechanisms of transcranial magnetic stimulation in depression. Biol Psychiatry 2014; 76:517–526 

Sibille E, Morris HM, Kota RS, et al: GABA-related transcripts in the dorsolateral prefrontal cortex in mood disorders. Int J Neuropsychopharmacol 2011; 14:721–734

.Tripp A, Kota RS, Lewis DA, et al: Reduced somatostatin in subgenual anterior cingulate cortex in major depression. Neurobiol Dis 2011; 42:116–124 

Tripp A, Oh H, Guilloux JP, et al: Brain-derived neurotrophic factor signaling and subgenual anterior cingulate cortex dysfunction in major depressive disorder. Am J Psychiatry 2012; 169:1194–1202.

Guilloux JP, Douillard-Guilloux G, Kota R, et al: Molecular evidence for BDNF- and GABA-related dysfunctions in the amygdala of female subjects with major depression. Mol Psychiatry 2012; 17:1130–1142 

Luscher B, Shen Q, Sahir N: The GABAergic deficit hypothesis of major depressive disorder. Mol Psychiatry 2011; 16:383–406 

Nuss P: Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11:165–17535.Canali P, Sarasso S, Rosanova M, et al: Shared reduction of oscillatory natural frequencies in bipolar disorder, major depressive disorder and schizophrenia. J Affect Disord 2015; 184:111–115 

Daskalakis ZJ, Möller B, Christensen BK, et al: The effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on cortical inhibition in healthy human subjects. Exp Brain Res 2006; 174:403–412 

.Gaetz W, Edgar JC, Wang DJ, et al: Relating MEG measured motor cortical oscillations to resting γ-aminobutyric acid (GABA) concentration. Neuroimage 2011; 55:616–621 

.Baeken C, De Raedt R: Neurobiological mechanisms of repetitive transcranial magnetic stimulation on the underlying neurocircuitry in unipolar depression. Dialogues Clin Neurosci 2011; 13:139–145