Депрессия

Альбрехт Дюрер

«Меланхолия»

(1514)

Тоска и печаль

Терминология

Что понимается под словом «меланхолия»?

«Меланхо́лия (от др. греч. μελανχολία «меланхолия», чёрный гнев) — в русском языке означает хандру, тоску, уныние, печаль, скорбь, часто отличаясь продолжительность, глубиной и некоторой созерцательностью. 

Что понимается под термином «тяжелая депрессия»?

«Тяжелая депрессия» чаще всего встречается при периодическом депрессивном расстройстве (рекуррентном депрессивном расстройстве) или биполярном аффективном расстройстве (маниакально-депрессивном психозе). В США ее нередко называют «большое депрессивное расстройство». Невротические депрессии также могут проявляться «тяжелой депрессией», но обычно в рамках смешанного тревожно- и депрессивного расстройства. «Тяжелая депрессия» также отмечается я при органическом поражении мозга, например, опухоли эпифиза, вырабатывающего гормон мелатонин или при гормональном заболевании, например, щитовидной железы.

История

Какие причины мелахнолии по Гипократу?

Меланхолия как была впервые подробно описана «отцом медицины» - греческим врачом Гиппократом. На протяжении столетий причиной меланхолии считался избыток желчи в организме, как это утверждал Гиппократ. 

Что понимал под циклотимией Курт Шнайдер? 

Классическая европейская психиатрия, на которую оказали большое влияние Карл Ясперс и Курт Шнайдер, указывала на различные клинические особенности меланхолии. Термин «эндогенная депрессия» долгое время был синонимом меланхолии. Шнайдер описывал «эндогенную депрессию» как состояние «Zyklothymie» (циклотимия) (Huber G. et. al., 2005).

Распространенность депрессии

  В 2019 году 12-месячная распространенность большой депрессии (рекуррентное депрессивное расстройство) у взрослых в США оценивалась в 7,8%, а у подростков — в 15,7%.  Несмотря на то, что дети также могут страдать от большой депрессии, пик распространенности большой депрессии приходится на подростковый и ранний взрослый возраст. Большая депрессия часто сопровождается коморбидными симптомами тревоги и тревожными расстройствами, а когда выраженные симптомы тревоги присутствуют в детском возрасте, они часто предшествуют развитию депрессии. По непонятным причинам у женщин в репродуктивном возрасте примерно в два раза выше частота больших депрессий и тревожных расстройств.  

Какая распространенность биполярного аффективного и большого депрессивного расстройств?

Две основные категории аффективных расстройств: большая депрессия и биполярное расстройство, по оценкам специалистов, встречаются в общей популяции с частотой 18% и 2–3 % соответственно. 

Клиническая картина депресии

Какие основные проявления меланхолии?

Традиционно симптомы меланхолии описываются следующим образом: всеобъемлющая ангедония (ничего не доставляет удовольствия), чувство вины, упреки по отношению к себе, психомоторная заторможенность, реже, тревожное возбуждение, суточные колебания настроения (ухудшение по утрам), депрессивный бред (например, самообвинения), потеря веса, раннее утреннее пробуждение, суицидальные мысли и попытки.  При описании меланхолии, подчеркивается «нарушения аффекта, несоразмерные, вызвавшим его стрессорам», притупленная эмоциональная реакция, ареактивное настроение.

Какие особенности тяжелой депрессии?

 «Тяжелая депрессия» также проявляется ангедонией, раздражительностью, тревогой, тоской и апатией, причем, чем старше человек, тем больше тоски и апатии, чем моложе — раздражительности и тревоги. Для «тяжелой депрессии» типичны: самообвинения, снижение самооценки, нерешительность, чувство безысходности          и бесперспективности, потеря интереса к жизни и мысли о самоубийстве. Опасность последнего возрастает при повышении уровня тревоги и возбуждения, появления на этом фоне панических атак. «Тяжелую депрессию» сопровождают нарушения памяти, внимания и мышления, последнее становится заторможенным, человеку трудно собраться с мыслями                      и сконцентрировать внимание. Кроме того, при тяжелой депрессии нарушается сон (в 80% случаев — это ранние пробуждения, в 20% - сонливость            и заторможенность в течение дня; обычно снижается аппетит, падает вес, появляются сильные запоры.

«Тяжелая депрессия» встречается не так уж и часто, обычно депрессивные эпизоды носят умеренно–выраженный характер, но, к сожалению, приобретают затяжное течение, особенно, при неправильном лечении и в пожилом возрасте. Несмотря на распространенность депрессии, о ней мало знают, ее опасность недооценивают и лечение часто носит неэффективный характер. Депрессия - это «заболевание-невидимка», о нем мало говорят, и крайне редко обращаются к врачу. Даже в странах, где психиатрия давно перестала быть чем-то постыдным и стала такой же обыденностью, как визит к стоматологу, до 37% пациентов с тяжелой депрессией не получают необходимого лечения (Shim, 2011). 

Почему решения, которые принимает человек в состоянии печали и грусти, как правило неэффективны?

Известно, что депрессия фокусирует внимание человека на себе и собственных переживаниях, в частности.  Печаль (но не другие отрицательные эмоции, такие как гнев или страх) также отличается ориентацией на себя.  Такая фокусировка на себе может непосредственно активировать области мозга, связанные с вознаграждением, а также опосредовать влияние печали на его поиск.  Так, было отмечено, что чем больше принимающие решения в грустном состоянии сосредоточены на себе, тем больше они впоследствии тратят денег на потребительские товары (Cryder C., et.al., 2008).  

Как меняется структура сна при депрессии?

   Специфические изменения в архитектуре сна являются эндофенотипическими маркерами клинической депрессии, наблюдаемыми у депрессивных пациентов и их бессимптомных родственников.  Эти изменения включают увеличение продолжительности сна с быстрыми движениями глаз (REM), увеличение плотности REM фазы сна, уменьшение ее латентности, уменьшение медленного сна и нарушения непрерывности сна

Почему депрессия часто осложняется суицидом?

Депрессия связана с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний и нарушениями со стороны иммунной системы (выше риск воспалительных, инфекционных и онкологических заболеваний). Вообще, по последним данным, депрессия всегда сопровождается достаточно сильным воспалением. Как отмечалось раньше, «тяжелая депрессия» часто сопровождается мыслями о самоубийстве. На самом деле причин самоубийства достаточно много, но не все они, конечно, связаны с «тяжелой депрессией», иногда они бывают на фоне алкогольного опьянения, в пожилом возрасте, при потере партнера, с которым человек прожил всю свою жизни и т.д. В США в среднем 44 тысячи человек в год совершает суицид. Процент самоубийц в России примерно тот же, что в США.     В северных странах самоубийств больше, чем в Южных, в молодом или пожилом возрасте, особенно, мужчины, чаще кончают жизнь самоубийством. Большую часть суицидов можно было бы предотвратить, если бы пациент с депрессией или его родственники вовремя обращались за помощью. Почему же этого не происходит? Больной тяжелой депрессией редко сам ищет помощи. Будущее для него представляется в негативном свете, он не верит, что кто-то сможет помочь. Даже когда его посещают суицидальные мысли, это кажется естественным продолжением депрессии. Пациент редко говорит о суицидальных намерениях, в момент, когда они впервые появились. Иногда родственники могут узнать о мыслях о самоубийстве заболевшего только по косвенным признакам — внезапной раздаче личных вещей, разговоре о смерти или по поиску средств для суицида. Отмечу, что мысли о самоубийстве — показания к недобровольной госпитализации в психиатрическую клинику. Родственники зачастую не замечают даже очень тяжелую депрессию у близких, особенно если заболевший проводит много времени на работе или на учебе, или живет отдельно. Многие скрывают депрессию, как признак неблагополучия и предпочитают не говорить о своих проблемах.

Как понять, что близкий человек задумывается о суициде?

Такие высказывания как «я не хочу жить», «вам проще будет без меня», «никому нет дела, живу я или умру», необходимо всегда воспринимать всерьез. Родители часто полагают, что подростки манипулируют темой своей смерти. Это случается не так часто, как предполагают, но даже при манипуляциях велик риск «заиграться».

Бытует мнение, что тот, кто много говорит о суициде, никогда в реальности его не совершает. Это миф. Постоянное проговаривание темы суицида и особенно средств суицида, приближает больного к действию. Родственники, видя симптомы депрессии, длительное подавленное состояние больного, опасаются напрямую спросить, думает ли он о самоубийстве. Многие считают, что такой вопрос может подтолкнуть к суициду. Это еще один миф. Важно понимать, что происходит с заболевшим депрессией, и насколько тяжело его состояние. Открытый разговор — лучший вариант прояснить ситуацию, поэтому психиатры нередко напрямую спрашивают больного о наличии суицидальных мыслей, полагая, что это отодвигает возможность суицида.

Какие особенности течения шизофрении?

При неправильном или неполном лечении депрессии, заболевание в большинстве случаев снова возвращается, в 50% случаев — в течение 6 месяцев, в 85% случаев - в течение 10 лет после первого эпизода депрессии (Foret et.al, 2015). Эти цифры говорят о том, что крайне важно правильно и полностью пролечить депрессивный эпизод.

Иван Крамской 

«Неутешное горе»

(1884)

Диагностика депрессии

Какие диагностические инструменты используются для выявления и оценки выраженности депрессии и суицидальных мыслей?

   Клинические критерии депрессии включают оценку психопатологических симптомов, о которых сообщают пациенты, таких как подавленное настроение, раздражительность, ангедония или суицидальные мысли. При оценке выраженност депрессии используются различные психопатологические шкалы (например, шкала Гамильтона) и опросники (например, опросник Бека), а также шкалы оценки суицидального риска (RASS, SSI).

Дифференциальная диагностика меланхолии

Насколько легко дифференцировать меланхолию от других синдромах депрессии?

В современной психиатрии меланхолия относится к подтипу депрессии, который, как предполагается, имеет биологическую основу. Четыре из восьми пунктов DSM-MEL совпадают с критериями большого депрессивного расстройства. Поэтому трудно различить меланхолическую и не депрессию без меланхолии с помощью DSM–5. 

Чем отличается меланхолия от большого депрессивного расстройства?

Пациенты с меланхолией считаются более однородной группой, чем пациенты с большим депрессивным или рекуррентным расстройством (Parker G, et.al., 1996). 

Заболевания, сопутствующие депрессии

Какие соматические заболевания часто сопутствуют депрессии?

Помимо разных психических расстройств, депрессия связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, аутоиммунных заболеваний и диабета. Повышенный риск периферических заболеваний предполагает, что биология депрессии не ограничивается мозгом; тем не менее, причины и биологические последствия депрессии для мозга и периферии остаются еще слабо изученными. 

Лабораторная и инструметальная диагностика депрессии

Какие биомаркеры депрессии наиболее информативны? 

На сегодняшний день биомаркеры депрессии отсутствуют; однако, в соответствии с большим количеством общих сопутствующих заболеваний, депрессия связана с изменениями в широком диапазоне клинических лабораторных показателей, включая повышение провоспалительных цитокинов, измененных липидов, факторов роста и снижение нейротрофического фактора головного мозга. Исследования сообщают о двунаправленной связи между депрессией и аутоиммунным заболеванием. Некоторые иммунные биомаркеры повышены у пациентов с депрессией по сравнению с контрольной группой, включая увеличение числа моноцитов, соотношения нейтрофилов и лимфоцитов и С-реактивного белка. 

Что показывает электроэнцефалограмма больного депрессией?

Электроэнцефалограмма при депрессии показывает доминирование активности правого полушария, особенно, лобной доли. 

Лукас Кранах Старший

«Меланхолия»

(1532)

Причины возникновения депрессии

Какую роль играет генетический в возникновении депрессии?

 Генетический риск депрессии можно оценить с помощью полигенных оценок (PGS), которые объединяют небольшие эффекты тысяч локусов в геноме в 1 балл для каждого человека. Несмотря на то, что в настоящее время они не рекомендуются для клинического использования, PGS действительно улавливают значительную долю дисперсии в диагностике депрессии (1,5–3,2%), указывая на то, что PGS представляют собой биологически значимый вклад в депрессию. В исследовании Julia M. Sealock et.al. (2021) генетической ассоциации с участием 382 485 участников была отмечена связь между полигенными показателями депрессии и количеством лейкоцитов в четырех независимых биобанках. Медиативный анализ предполагает двунаправленную связь между количеством лейкоцитов и диагнозом депрессии, а нейтрофилы являются основным фактором этой связи. Эти данные предполагают, что гены, связанные с депрессией (а не только клинические проявления симптомов депрессии), могут быть вовлечены в провоспалительное состояние, наблюдаемое при клинической депрессии. PGS при депрессии показывает наиболее выраженную связь с такими фенотипическими группами, как состояние печени и боль. Разнообразие ассоциаций с депрессией. PGS предполагает, что генетика депрессии влияет на многие области биологии, включая метаболизм и воспаление.  В лабораторных исследованиях повышенный риск полигенной депрессии был связан с увеличением воспалительных маркеров, включая количество лейкоцитов, даже после контроля депрессии, тревожности, множественных коморбидных фенотипов, индекса массы тела и курения, таким образом предполагая, что депрессия PGS была важным риском. Эти результаты показали, что генетический риск депрессии, независимо от депрессивных симптомов, был связан с провоспалительным биомаркером. Связь депрессии PGS с лейкоцитами была умеренной во всех биобанках, что позволяет предположить, что люди с высокой генетической предрасположенностью к депрессии могут иметь активированную, но не аномальную иммунную систему. Тем не менее, длительная активация иммунной системы может иметь важные последствия для риска развития депрессии. 

Можно ли считать, что депрессия сопровождается воспалением? 

Существует две основные модели, связывающие депрессию с провоспалительным состоянием: модель нейровоспаления и модель стрессовой реакции. Модель нейровоспаления предполагает, что активированная иммунная система увеличивает риск развития депрессии. Модель реакции на стресс предполагает, что стресс или симптомы депрессии приводят к провоспалительному состоянию. Важно отметить, что эти две модели не исключают друг друга, и некоторые предполагают, что они образуют цикл обратной связи. Однако результаты менделевской рандомизации подтвердили потенциальную причинную связь от повышенного уровня лейкоцитов до повышенного риска депрессии, что согласуется с моделью нейровоспаления; но не поддерживал модель депрессии, ведущую к повышению уровня лейкоцитов. Подсчет нейтрофилов объяснил 1,9% связи между депрессией PGS и диагнозом депрессии, и никакие другие подтипы не способствовали этой связи. Нейтрофилы хорошо известны как реагенты на острую бактериальную инфекцию и являются наиболее распространенным подтипом лейкоцитов в обращении (40-60%).

Какие эмоции в большей степени связаны с поиском вознаграждений?

Исследования показывают, что печаль, больше, чем другие отрицательные эмоции, способна стимулировать поиски вознаграждения. Важно то, что некоторые негативные эмоции, по-видимому, вообще не влияют на стремление получить вознаграждение. Именно, грусть, но не отвращение влияет на то, какую цену люди, принимающие решения, готовы заплатить за то, что получат (Peck S., et.al., 2011) и увеличивает нетерпение в отношении финансового вознаграждения (т. е. люди в состоянии грусти выбирают немедленные, меньшие суммы, а не ждут более поздних, более крупных сумм денег) (Lerner J., Weber Y., 2013).

Почему люди, перенесшие утрату, отдают предпочтение быстрому выбору, чтобы справиться с неопределенностью своего состояния? 

Грусть обычно возникает из-за переживаний невозвратимой утраты и негативных событий. Такие потери могут происходить из-за отношений (например, потеря любимого человека, близкого члена семьи, наставника), представлять собой материальные ценности (дом, деньги, семейные ценности, неудачные проекты и инвестиции), социальных (война, экономика, переезд в другую страну) и профессиональных проблем (потеря работы, крах карьеры). Печаль неявно отдает приоритет выборам, которые заменяют потерю (т. е. обеспечивают вознаграждение), а не выборам, которые уменьшают неопределенность (R Raghunathan, Pham М., 1999). Есть точка зрения, что грусть возникает из-за негативных эмоций отказа или даже их интернализации (Chaplin T., Aldao A., 2013). Грусть или разочарование особенно часто возникает, когда поставленная цель не достигнута (Rivers S., 2005).  

Констанс Чарпентье

«Меланхолия»

(1901)

Механизмы возникновения депрессии

Нарушения в каких системах нейтронсмиттеров связывают с патогенезом депрессии?

Дисфункция в различных нейромедиаторных системах, включая серотонинергическую, норадренергическую, дофаминергическую, гамкергическую, глутаматергическую и эндорфинергическую, лежит в основе расстройств настроения в том числе из-за механизма действия фармакологического лечения, направленного на эти системы, и биологических факторов.

Какую роль играет ацетилхолин в генезе депрессии?

   Еще в 1950 году клинические исследования показали, что повышение концентрации ацетилхолина в центральной нервной системе может привести к подавленному настроению, а открытие того, что антимускариновый препарат - скополамин, вызывает быстрое начало и устойчивый антидепрессивный эффект у пациентов с депрессией, возобновило интерес к пониманию роли холинергической нервной системы в регуляции настроения.

О чем говорит гипотеза нарушения адренергически-холинергического баланса при депрессии?

 В 1970-х это наблюдение получило дальнейшее развитие в виде гипотезы адренергически-холинергического баланса мании и депрессии. Согласно Janowsky et al. (1972), эта гипотеза постулировала, что депрессия связана с центральным преобладанием ацетилхолинергического по сравнению с норадренергическим тонусом, в то время как мания возникает в результате обратного. Затем эта теория была переформулирована как катехоламинергически-холинергическая гипотеза баланса мании и депрессии, которая объединила более поздние открытия, включающие роль дофамина -  нейротрансмиттера, являющегося неотъемлемой частью регуляции настроения. Представляют интерес современные знания о модуляции настроения центральной холинергической системой. Известно, что предшественники ацетилхолина, такие как деанол, холин и лецитин, вызывают депрессию и, как ни парадоксально, гипоманию в некоторых случаях. Tamminga et al.  (1976) сообщили, что холин ускорял депрессию у 2 из 4 пациентов с поздней дискинезией, а Growdon et al. (1977) сообщили, что 2 из 20 пациентов с поздней дискинезией стали замкнутыми и апатичными.  Casey (1979) сообщил, что высокие дозы деанола вызывали тяжелую депрессию у 5 из 33 пациентов с двигательными расстройствами, а у 3 из 33 развился гипоманиакальный синдром. В целом, пациенты, у которых имели место изменения настроения развились, имели в анамнезе аффективное расстройство. 

Какие особенности холинергической модуляции настроения?

   Самые ранние наблюдения потенциальной связи между ацетилхолином и депрессией были основаны на клинических наблюдениях эффектов агонистов рецепторов ацетилхолина (АChR), которые активируют эти рецепторы, а также ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АChE), предотвращающих расщепление ацетилхолина ацетилхолинэстеразами. 

Какие причины нарушений сна при депрессии?

Изменения сна при депрессии частично являются результатом нарушений в холинергической системе с прохолинергическими влияниями, вызывающими связанные с депрессией эффекты сна. Таким образом, AChEI, галантамин, увеличивает тоническую активность REM и уменьшает латентность REM. Введение прохолинергических агентов, включая физостигимин, донепезил, ареколин или пилокарпин в контрольной группе снижает латентность REM и увеличивает плотность REM.  Контрольная группа не показала изменений латентности REM после лечения низкими дозами, тогда как у пациентов с депрессией латентность REM уменьшилась. Сходным образом бессимптомные родственники пациентов с депрессией обнаруживали параллельную уязвимость к холинергической стимуляции. Более того, уязвимость к индуцированной physostigmine гиперчувствительности REM сильно коррелирует у монозиготных близнецов, указывая на генетический компонент этого феномена. В отличие от эффектов холиномиметиков на сон, в нескольких сообщениях показано, что антимускариновый препарат центрального действия, скополамин, увеличивает латентность REM и подавляет плотность и продолжительность REM у пациентов с депрессией.  Кроме того, эти эффекты скополамина очевидны после ремиссии. Таким образом, антагонизм к мускариновым рецепторам оказывает влияние на быстрый сон, противоположное наблюдаемому у пациентов с депрессией. Другим биомаркером, наблюдаемым у пациентов с депрессией, является чувствительность зрачков к холинергическим агонистам. У пациентов с депрессией наблюдалось значительно большее уменьшение диаметра зрачков после введения пилокарпина, агониста мускариновых рецепторов, чем в контрольной группе, что указывает на повышенную чувствительность к мускариновым рецепторам.  Наоборот, отчет Sokolski и DeMet (2000) показал снижение чувствительности зрачков к пилокарпину у пациентов с манией, явление, которое уменьшалось при лечении литием. 

Какое влияние оказывают инсектициды ацетилхолинэстеразы на настроение? 

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АChE) составляют класс инсектицидов, используемых в сельском хозяйстве, и нервно - паралитических агентов, используемых в военное время. Воздействие этих веществ повышает уровень ацетилхолина как в центральной нервной системе, так и на периферии, вызывая токсические и потенциально летальные эффекты со стороны органов дыхания, центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы.  В нескольких ранних отчетах указывалось, что у лиц, подвергшихся воздействию инсектицидов AChEI или потенциального оружия нервно - паралитического действия, развивались психические симптомы, включая психотические явления, тревогу и, чаще всего, депрессию. В 1950 г.  Rowntree et al.  обнаружили, что введение необратимого диизопропилфлурофосфоната AChEI (DFP) пациентам с биполярным расстройством уменьшало маниакальные симптомы и индуцировало депрессию. Кроме того, при введении здоровым людям или пациентам с депрессией DFP усиливал депрессивные симптомы, а у некоторых активировал смптомы психоза. Gershon и Shaw (1961) сообщили, что сельскохозяйственные рабочие, хронически подвергавшиеся воздействию инсектицидов AChEI, впадали в депрессию или психозы. Bowers et al. Бауэрс (1964) протестировали AChEI, EA 1701, на армейских добровольцах и сообщили о начале депрессии. Более того, ранние фармакологические исследования поведения животных сообщали об аналогичных результатах. Например, как холинергический мускариновый агонист aреколин, так и AChEI физистигмин уменьшают внутричерепную самостимуляцию грызунов (ICSS) - параметр порога вознаграждения. Впоследствии ряд исследователей изучили психопатологические эффекты AChEI.  Оказалось, что у пациентов с биполярным или большим депрессивным расстройством острая провокация с центрально активным и обратимым AChEI - физостигмином, противодействует маниакальным симптомам и индуцирует депрессивные симптомы, включая апатию, замедление мышления и психомоторную заторможенность. Подобные исследования воспроизводили антиманиакальные эффекты физостигмина у биполярных пациентов. Острая провокация физостигмином также ускоряла депрессивные симптомы у стационарных пациентов психиатрической больницы, особенно у пациентов с большой депрессией в анамнезе. В других сообщениях указывалось, что лечение физостигмином также вызывает депрессивные симптомы у меньшинства контрольных cубъектов. Недавно сообщалось, что AChEI - донепезил вызывает более частые рецидивы депрессии у пожилых пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Кроме того, у людей с тяжелой депрессией, проживающих в сельскохозяйственных районах, уровни активности ацетилхолинэстеразы эритроцитов отрицательно коррелируют с количеством попыток самоубийства в прошлом и уровнем чувства безнадежности. Эти отчеты согласуются с более поздними исследованиями изображений ОФЭКТ, предполагающими, что уровни ацетилхолина повышены по всему мозгу у пациентов с депрессией и униполярным и биполярным расстройством. Таким образом, имеются значительные данные, свидетельствующие о том, что АСhE снижают приподнятое настроение во время мании, усиливают депрессивные симптомы у пациентов с депрессией и вызывают депрессию у эутимных лиц с личным или семейным анамнезом депрессии.

Какие влияние оказывают холинергические препараты на гормональный профиль больных депрессией?

  В литературе сообщалось, что холинергические препараты, включая AChEI и мускариновые агонисты, влияют на экспрессию биомаркеров, связанных с расстройствами настроения, включая влияние на нейроэндокринные показатели, сон и размер зрачка. Сывороточные уровни адренокортикотропного гормона, кортизола и бета-эндорфина обычно повышены у пациентов с депрессией, как и отсутствие подавления кортизола дексаметазоном. Точно так же сообщалось, что повышение уровня ацетилхолина при лечении физостигмином увеличивает сывороточный кортизол адренокортикотропный гормон, и бета-эндорфин. Кроме того, индуцированное физостигмином увеличение двух последних гормонов было преувеличено у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми добровольцами. Физостигмин также не вызывал подавления кортизола дексаметазоном у нормальных взрослых. Впоследствии сообщалось о половом различии, при котором низкие дозы физостигмина повышали уровни адренокортикотопного гормона и кортизола в сыворотке у женщин с историей депрессии, но не у мужчин. 

Как меняется состояние мускариновых рецепторов при биполряном аффективном расстройстве?

    В ряде исследований изучалась экспрессия центральных мускариновых рецепторов у контрольной группы, пациентов с депрессией и/или биполярным расстройством с использованием визуализации in vivo, позитронно-эмиссионной томографии или связывания радиолиганда в посмертных образцах мозга. В нескольких сообщениях было выявлено снижение плотности M2-AChR и M4-AChR как у пациентов с биполярным расстройством, так и у пациентов с большим депрессивным расстройством. Активация M2-AChR или M4-AChR, которые являются ауторецепторами, снижает высвобождение ацетилхолина из холинергических окончаний. Таким образом, снижение экспрессии этих рецепторов может увеличить высвобождение АСh.  Cannon et al. (2006) использовали визуализацию ПЭТ для исследования плотности центральных рецепторов M2-AChR с использованием (18) F]FP-TZTP у пациентов с большой депрессией и биполярным расстройством, не получавших медикаментозное лечение. Они обнаружили, что биполярные пациенты показали более низкий объем распределения M2-AChR в передней поясной коре (ACC) по сравнению как с большим депрессивным расстройством, так и с контрольными группами. Это уменьшение объема распределения могло быть результатом снижения плотности или аффинности M2 -AChR или повышения уровня эндогенного ацетилхолина, что могло уменьшить связывание радиолиганда с M2-AChR. Действительно, у пациентов с депрессией был обнаружен повышенный уровень холина в центральной нервной системе. Исследования применения антагониста рецептора M2/4, [3H] AFDX-384, к посмертной мозговой ткани пациентов с большим депрессивным или биполярным расстройством также показали снижение связывания M2-AChR и M4-AChR в области Бродмана 46 дорсолатеральной префронтальной коры. Более того, снижение связывания антагониста M3-AChR, [3H]4-DAMP, в области Бродмана 10 указывает на снижение экспрессии M3-AChR в ростральной префронтальной коре у пациентов с биполярным расстройством. Совсем недавно исследователи измерили связывание M2-AChR и M4-AChR в областях Бродмана 24 и 46 дорсолатеральной префронтальной коры, используя посмертные ткани контрольной группы, пациентов с биполярным расстройством или пациентов с большой депрессией. Результаты показали, что связывание как M2-AChR, так и M4-AChR было ниже в областях Бродмана 24 и 46 дорсолатеральной префронтальной коры у пациентов с расстройствами настроения по сравнению с контрольной группой. Однако в других сообщениях не было воспроизведено изменение плотности мускариновых рецепторов при депрессии или биполярном расстройстве. Например, Zavitsanou et al (2005) оценивали связывание (3) H.AF-DX 384 в ACC для определения связывания M2-AChR и M4-AChR у контрольных пациентов, пациентов с большой депрессией и пациентов с биполярным расстройством. Однако различий в связывании с рецепторами обнаружено не было. Кроме того, эксперимент с использованием количественной авторадиографии для измерения связывания [(3) H]пирензепина с рецепторами M1-AChR и M4-AChR в посмертной ткани также не выявил различий в связывании в группах с биполярным расстройством и большой депрессией по сравнению с контрольной группой. Кроме того, исследование с использованием анализа связывания радиолиганда [3H]4-DAMP, который был модифицирован для повышения селективности в отношении M3-AChR, показало, что кортикальные уровни M3-AChR не изменяются при большой депрессии или биполярном расстройстве. Неоднородность этиологии, лежащей в основе расстройств настроения, может быть фактором, приводящим к расхождению результатов между исследованиями.

Лечение депрессии

В чем заключается сложность лечения депрессии?

Существует острая необходимость в разработке более эффективных методов лечения депрессии, поскольку многие пациенты неадекватно реагируют, вообще не реагируют или не переносят побочные эффекты антидепрессантов и антипсихотиков. Кроме того, из-за проблем с доступом и различных других социально-экономических и культурных факторов многие пациенты с большой депрессией и биполярным расстройством не получают никакого лечения. Например, по оценкам, в 2019 году 35% взрослых и 57% подростков с большой депрессией не обращались за лечением по поводу депрессии. 

Почему тяжелую депрессию лучше лечить в стационаре?

Если у вашего близкого появились мысли о суициде, я рекомендую неотложную госпитализацию в стационар несмотря на отказ больного. Такая позиция может показаться излишней предосторожностью, но я видел достаточно случаев, когда решение о попытке суицида принималось практически мгновенно и было абсолютно непредсказуемо (состояние пациента «мерцает»). Тяжелая депрессия — это заболевание, которое серьезно влияет на мышление. Как я уже писал раньше, если вы считаете, что заболевший близкий человек достаточно разумен и контролирует себя, вы ошибаетесь. При исследованиях реакции мозга на определенные стимулы (когнитивные вызванные потенциалы) видно, что на обработку информации человек с тяжелой депрессией тратит в среднем в 1,5-2 раза больше времени, чем здоровый. Депрессия серьезно влияет на мозг, разрушая его и это влияние нельзя недооценивать. С другой стороны, назначаемые при депрессии препараты, антидепрессанты, не начинают действовать сразу, а в некоторых случаях могут усилить мысли о самоубийстве, особенно, при назначении препаратов, избирательно влияющих на серотонин, например, такого препарата, как сертралин. Иногда при тяжелой депрессии у больного нет энергии и сил совершить попытку суицида, но при начале лечения и небольшом улучшении состояния, пациент совершает попытку самоубийства. В моей книге «Депрессия» я пишу о подобных случаях. В целом, амбулаторное лечение тяжелой депрессии представляется мне рискованным и неоправданным. Если у Вас нет финансовой возможности лечить близкого в частной клинике, лучше обратиться в государственную больницу, но не рисковать, пытаясь лечиться в домашних условиях. При упорных суицидальных мыслях назначают антипсихотики, чаще Клозапин и электросудорожную терапию, что, например, имело место у писателя Хемингуэя, но, к сожалению, не предотвратило его самоубийства.

Какую роль играет фармакотерапия в лечении депрессии?

При любой депрессии традиционно назначают антидепрессанты, однако, как минимум 30% пациентов с депрессией не отвечают на антидепрессанты и их надо лечить другими методами и другими препаратами, например, познавательно — поведенческой психотерапией, слабыми токами, стимулирующими определенные структуры или транскраниальной магнитной стимуляцией, стабилизаторами настроения, блокаторами NMDA рецепторов, или антипсихотиками. контролируемого исследования, оценивающего эффективность люматеперона - антипсихотического препарата, одобренного для лечения шизофрении, при лечении большой депрессии, связанной с биполярным расстройством I или биполярным расстройством II. Исследование Calabrese et al. многоцентрового исследования однократной дозы луматеперона, атипичного антипсихотического средства на основе бутирофенона, проведенного Intra-Cellular Therapies, проливает ограниченный свет на эту очень темную проблему. 

Почему важно перед началом фармакотерапии депрессии провести комплекс диагностиких исследований (генетических, гормональных, иммунологических и др.) и монирорировать концентрацию психотропных препаратов в крови пациента?

В нашей клинике мы подбираем препараты для лечения депрессии, исходя из тяжести состояния, риска развертывания биполярного расстройства (препараты, влияющие только на рецепторы серотонина, вызывают так называемую «инверсию фазы», способствуя появлению маниакальных состояний), а также данных фармакологической генетического анализа. Мы также определяем концентрацию препаратов и их метаболитов в крови больного для того, чтобы избежать передозировки и развития побочных эффектов, как, впрочем, и применения соишком низких дозировок, которые не дают нужный терапевтический результат.

Какой эффект оказывают препараты, влияющие на ацетилхолин на течение депрессии?

Последующие исследования с ацетихолиновым предшественником -  цитиколином показали смешанные эффекты: либо отсутствие влияния на настроение, либо снижение выраженности депрессивных симптомов при применении вместе с такими препаратами, как ривастигмин, циталопрам или литий. 

Какое влияние оказывают на депрессию скополамин?

Исследования, опубликованные в середине 2000-х годов Национальным институтом психического здоровья (NIMH) Intramural Mood and Anxiety Disorders Program, продемонстрировали, что при внутривенном (в/в) введении более высоких доз скополамин в дозе 4 мкг/кг оказывал быстродействующее антидепрессивное действие. После открытой инфузии плацебо пациенты с большим депрессивным расстройством и биполярным расстройством получали серию из трех 15-минутных инфузий плацебо с последующей серией из трех инфузий скополамина или в обратной последовательности, каждая инфузия проводилась с интервалом 3–5 дней. Частота ремиссий с поправкой на плацебо при приеме скополамина составила 56%, с началом через 3 дня и сохранением не менее 15 дней. Антихолинергические побочные эффекты переносились хорошо.  Gillin et.  al. (1991) сообщили о небольшом, но значимом антидепрессивном эффекте скополамина, вводимого внутримышечно в течение трех ночей подряд, по сравнению с плацебо. Результаты показали, что скополамин также снижает тревожность и приводит к большему уменьшению симптомов тревожности у женщин, чем у мужчин. Последующие испытания, проведенные группой NIMH, также показали быстрое начало антидепрессивного действия внутривенного введения скополамина и выявили характеристики пациентов, ответивших на лечение. Скополамин индуцировал антидепрессивные эффекты у резистентных к лечению пациентов с большой депрессией и биполярным расстройством, а также вызывал более сильные антидепрессивные эффекты у пациентов, ранее не получавших лечения.  Кроме того, скополамин был более эффективен у пациентов с выраженными, по самооценке, депрессивными симптомами на исходном уровне. Таким образом, внутривенное вливание скополамина было определено как быстродействующий антидепрессант с устойчивым эффектом при большой депрессии и биполярных расстройствах. Кроме того, в одном исследовании Khajavi et al. (2012) сообщили об антидепрессивном эффекте перорально вводимого скополамина. В этом исследовании оценивалось, может ли скополамин усиливать эффекты классического антидепрессанта у пациентов с большим депрессивным расстройством. В этом исследовании комбинация селективного ингибитора обратного захвата серотонина -циталопрама (40 мг/день) плюс пероральный скополамина гидробромид (1 мг/день) в течение шести недель была более эффективной (65% ремиссии), чем циталопрам плюс плацебо (20% ремиссии).

Какую роль играет психотерапия в лечении депрессии

Психотерапия — важная часть терапии депрессии. Во всем мире используют когнитивно-поведенческий подход, который доказал свою эффективность в массе исследований. К сожалению, в России не так много когнитивно-поведенческих терапевтов. Психотерапия при «тяжелой депрессии», если ее проводит психолог, должна идти под контролем лечащего врача — психиатра. Длительность психотерапии варьирует, обычно необходимо около от 15 до 30 сеансов для достижения стойкого результата. Большее количество сеансов представляется мне бессмысленным и даже вредным, т.к. у пациента начинает формироваться зависимость от терапии и от психотерапевта.

Почему в течение длительного времени был невостребована физиотерапия депресси? 

 В течение многих десятилетий психиатрическое лечение в основном руководствовалось двумя основными парадигмами психопатологии: нейрохимической парадигмой, ведущей к разработке лекарств, и психологической парадигмой, приводящей к развитию психотерапии. Третья парадигма, утверждающая, что психическая дисфункция является результатом аномальной коммуникации в сети областей мозга, которые регулируют настроение, мышление и поведение, привлекла повышенное внимание за последние несколько лет и лежит в основе разработки множественных методов нейромодуляции и нейростимуляции, а по сути, физиотерапии психических расстройств. Эта парадигма цепи нейронов не нова. Так, еще в начале ХХ века это был общепринятый способ понимания психического заболевания и привел к нескольким из наших самых ранних соматических терапий, например, с помощью электросна или электросудорожной терапии. Однако с появлением эффективных лекарств и доказательной психотерапии этот подход был невостребован и отступил на второй план. Возрождение физиотерапии психических расстройств стало результатом признания того, что традицинные антидепрессанты и нейролептики, а также психотерапия оставляют многих пациентов в состоянии депрессии (с частыми обострениями). Новое отношение к физиотерапии депрессии обусловлено технологическими достижениями, которые произвели революцию в понимании нарушенных связей между структурами мозга (визуализация) и позволили нам модулировать нейронные схемы (цепи, сети), связанные депрессией. Сегодня представляет интересдетальная оценка структурных изменений мозга при депрессии, полученное с использованием сетевого картирования на основе координат. Это необходимо для того, чтобы понять связанное с сетью вовлечение в патогенез депрессии разных областей мозга.

Какие методы немедикаментозного лечения сегодня используются при лечении депрессии?

В настоящее время особое внимание при лечении уделяется не только таким методам, как электросудорожная терапия, но перспективной считается глубокая стимуляция мозга, стимуляция блуждающего нерва и повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция. Посдений метод одобрен для лечения депрессии английским NICE и американской ассоциацией психиатров, а также другие методы физиотерапии (назальный электрофорез, нейробиомодуляцию, инструментальную психотерапию и др.)

Какими методами можно лечить выраженную меланхолию?

Меланхолия имеет славу терапевтически плохого ответа на психотерапию и плацебо, хорошего ответа н электросудорожную терапию, и связана с результатами лабораторных тестов, такими как аномальная реакция кортизола в тесте на подавление дексаметазона (Brown WA, 2007).

Что понимается под термином "резистентная депрессия" и какова его эволюция? 

     Рефрактерная или резистентная (стойкая) к лечению депрессия (TRD) относится к депрессии, не поддающейся лечению. Термин «резистентная к лечению депрессия» впервые появился в медицинской научной литературе в 70-х годах прошлого века и заменил «резистентную депрессию» в качестве всеобъемлющего обозначения отсутствия ответа на лечение. Внедрение таких антидепрессантов, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в 80-х годах ХХ века в качестве безопасных и эффективных средств лечения депрессии создало иллюзию, что депрессия легко поддается лечению и лечится антидепрессантами. Однако в последнее время исследователи и психиатры изменили свой взгляд с депрессии как излечимого острого заболевания на хроническое и рецидивирующее заболевание, которое не всегда поддается лечению. Согласно последнему и общепринятому определению, "терапевтически резистентная депрессия" характеризуется неадекватным ответом по крайней мере на два курса лечения антидепрессантами в адекватной дозе и продолжительности в виде терапии одним антидепрессантом (European Medicines Agency. 2013). Одним из стандартных критериев терапевтически резистентной депрессии считается отсутствие ответа на лечение минимум двумя антидепрессантами, назначаемых в адекватной дозе в течение адекватной продолжительности терапии (Gaynes B., et.al., 2018). В настоящее время нет единого мнения относительно определения «адекватного»; недавний обзор терапевтически резистентной депрессии показал, что большинство исследований считают адекватной длительностью лечения, которая длится не менее 4 или 6 последовательных недель, при этом большинство требует более четырех недель (Gaynes B., et.al.,2020).  По эпидемиологическим данным, даже у трети пациентов может быть резистентная к лечению депрессия, которое определяется как депрессивное расстройство у взрослых, которые не ответили на по крайней мере два разных антидепрессанта (используемых в правильной дозе в течение соответствующего периода) в текущем эпизоде ​​умеренной или тяжелой депрессии. На сегодняшний день отсутствует консенсус в отношении определения TRD, в частности, относительно количества неудачных испытаний терапии антидепрессантов, необходимых для того, чтобы MDD был классифицирован как TRD. Различные исследования основывали свое определение TRD на различном количестве неудачных испытаний антидепрессантов, хотя следует отметить, что эти исследования отличались не только от их определения TRD, но и от конкретных условий исследования. Например, количество неудачных исследований болезни Альцгеймера, в которых пациенты испытывают отсутствие ответа/ремиссии, а также вопрос о том, должна ли последующая болезнь принадлежать к другому классу болезни, отличному от предыдущего, различается в зависимости от определения TRD. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) определяет TRD как отсутствие клинически значимого улучшения, несмотря на использование адекватных доз по крайней мере двух антидепрессантов, принадлежащих к группе (группам) обычно используемых препаратов первой линии, назначаемых на адекватный по продолжительности период времени с адекватным подтверждением приверженности лечению. 

Что показало самое крупное исследование резистентной депрессии? 

  Пытаясь лучше понять эффективность антидепрессантов, Национальный институт психического здоровья (NIMH) профинансировал исследование альтернатив последовательного лечения для облегчения депрессии (STAR D) с использованием репрезентативной выборки амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством (MDD). Хорошо известное исследование STAR D, в котором приняли участие более 4000 амбулаторных пациентов с депрессией в США, представляет собой наиболее полное и репрезентативное исследование отсутствия ответа на лечение депрессии. Используя репрезентативную выборку, STAR D подчеркивает более низкую, чем ожидалось, эффективность лечения депрессии и необходимость последующего лечения после отсутствия ответа на первоначальное лечение у большинства пациентов с депрессией. Результаты STAR*D показывают, что отсутствие ответа на двух адекватных исследования общепринятых классов фармакотерапии является точкой перегиба, которая предсказывает плохой прогноз в отношении низкой ремиссии и высокой частоты рецидивов, а также связана с более высокими показателями непереносимости лекарств в будущем. (Conway C., et.al., 2017).  Исследование STAR*D показало, что у трети пациентов с большим депрессивным расстройством (рекуррентной депрессией) не наступила ремиссия после четырех последовательных испытаний антидепрессантов и развился "хронический курс лечения" (Rush A., et al., 2006).  Еще одно значение STAR Исследование D было подтверждением того, что пациенты с хроническими или рецидивирующими эпизодами депрессии нуждаются в большем количестве стратегий лечения для потенцирования ответа и имеют худшие отдаленные результаты. У амбулаторных пациентов с депрессией STAR D сообщает о кумулятивной ремиссии 50% после опробования двух разных методов лечения. Однако, по другим оценкам, от 60% до 70% людей с большой депрессией не достигают полной ремиссии своих симптомов после адекватного лечения (стандартная доза антидепрессанта в течение адекватной продолжительности, обычно 6 недель или более). Неудивительно, что в учреждениях первичной медико-санитарной помощи сообщается о более низких уровнях TRD, тогда как более высокие показатели TRD встречаются в стационарных психиатрических учреждениях. Также известны несоответствия в количестве неэффективных испытаний антидепрессантов и способе их выбора (т. е. следует ли принимать лекарства из одного и того же или разных фармакологических классов) в определениях терапевтически-резистентной депрессии.

Каким образом можно классифицировать резистентную депрессию?

Для классификации тяжести резистентности к лечению при большом депрессивном расстройстве были предложены различные клинические модели «выделения последовательных стадий». Первоначальная модель терапевтически-резистентной депрессии включала спектр резистентности к лечению от одного неэффективного антидепрессанта до резистентности к электросудорожной терапии (Fava, M., 2003). 

Почему врачи рекомендуют отказаться от термина "терапевтически-резистентная депрессия"? 

Более поздние модели стадирования включают оценку количества и типа безуспешной антидепрессивной и "усиливающей фармакотерапии", а также отсутствия ответа на другие биологические методы лечения (например, электросудорожную терапию или транскраниальную магнитную стимуляцию) (Voineskos D., et al., 2020). Недавно был предложен новый термин «трудно поддающаяся лечению депрессия» для дестигматизации затронутых пациентов и во избежание «терапевтического нигилизма» (McAllister‐Williams, R. et. al.., 2020).

Какие факторы приводят к резистентной к терапии депрессии и, что такое "псевдо-резистентность"? 

Исследования, посвященные изучению факторов, связанных с резистентностью к лечению, не были последовательно воспроизведены и ограничены исследованиями и неоднородностью выборки. Другие факторы, такие как ошибочный диагноз, индивидуальные различия врачей, сопутствующие заболевания, неадекватное лечение и неоднородность пациентов, считаются способствующими резистентности к лечению под названием «псевдо-резистентность». Псевдо-резистентность относится к резистентности к лечению в результате диагностических и/или лечебных факторов, которые при устранении могут фактически привести к депрессии, поддающейся лечению, и лучшим результатам лечения пациентов. Однако эти факторы не объясняют явления TRD во всей его полноте.

Как возраст и пол влияют на формирование резистентной депрессии? 

У пациентов с терапевтически устойчивой депрессии больше сопутствующих заболеваний. Средний возраст в этой группе пациентов составляет приблизительно 50 лет. Обычно это женщины (70%). У женщин риск большого депрессивного расстройства в два раза выше с более высокой заболеваемостью в период полового созревания, перинатальных периодов и менопаузы, причем, они различаются по клинической картине и течению (Kornstein S., & Schneider R., 2001). Отмечено, что женщины лучше реагируют на антидепрессанты, влияющие на систему серотонина, чем мужчины, в то время как первые в постменопаузе демонстрируют сниженную реакцию на антидепрессанты нате, которые влияют на рецепторы серотонина по сравнению с молодыми женщинами (LeGates, T., et.al., 2018).

Почему раннее начало депрессии и ее наличие в пожилом возрасте часто относят к кругу резистентных депрессий?

Давно известно, что депрессия в пожилом возрасте и депрессия с ранним началом являются устойчивыми к лечению. Кроме того, депрессия в пожилом возрасте часто осложняется факторами, которые могут увеличить риск терапевтической резистентности, такими как симптомы психоза и сопутствующие заболевания (Kornstein S. & Schneider R., 2001); и такую депрессию может быть трудно отделить от начинающейся деменции. Более того, начало депрессии в раннем возрасте также связано с резистентностью к лечению, поскольку оно часто сочетается с расстройствами личности, употреблением веществ, вызывающих зависимость и семейным анамнезом большого депрессивного расстройства. Стратегии для улучшения ответа на антидепрессанты обычно начинаются с исключения "псевдо-резистентности"; то есть они оптимизируют дозировку и продолжительность лечения антидепрессантами — после обеспечения соблюдения пациентами режима приема лекарств. 

Какие особенности депрессии можно считать предикторами резистентности к лечению?

Фармакологическая резистентность к терапии антидепрессантами является одной из самых сложных ситуаций в клиническом ведении аффективных расстройств. Терапевтически резистентная депрессия традиционно определялась как эпизод большого депрессивного расстройства с неэффективным или слабым ответом на адекватный курс лечения антидепрессантами. Выраженность симптомов депрессии, наличие психотических симптомов, суицидальный риск, сочетанная тревожность, стационарный статус, большее количество ранее назначенных антидепрессантов и депрессивные эпизоды в течение жизни, а также большая продолжительность текущего эпизода считаются самыми сильными клиническими предикторами резистентности к лечению.

Какие проблемы в системе здравоохранения связаны с резистентной депресией?

В первый год периода наблюдения, по сравнению с не резистентным к лечению пациентов с большим депрессивным расстройством, у больных с резистентной к лечению депрессией было: больше посещений отделения неотложной помощи; больше госпитализаций в стационар более длительное пребывание в больнице и больше общих расходов на диагностику и лечение. Общая стоимость лечения пациентов с резистентной депрессией в среднем в 1,23 раза выше в течение одного года. Пациенты, которые не реагируют на стандартное лечение антидепрессантами, обходятся в два раза дороже, чем пациенты, которые реагируют на лечение (ответ на стандартное лечение антидепрессантами наблюдается только у 60-70% пациентов, страдающих депрессивным расстройством). Успешное ведение пациентов с резистентной к лечению депрессией (TRD) требует глубокого понимания биологической основы как депрессии, так и ее неэффективности при стандартном лечении. Пациенты с выраженными симптомами депрессии несут более высокие общие средние затраты ( в США на уровне  почти 25 000 долларов в год), причем затраты увеличиваются по мере усиления тяжести симптомов PHQ-9.   Таким образом, резистентная к лечению депрессия связана со значительной инвалидностью и из-за ее высокой распространенности приводит к существенному экономическому и социальному бремени на уровне всего населения.

Какие стандартные ошибки совершают исследователи терапевтически резистентной депрессии?

      Клинические испытания скомпрометированы эффектом плацебо и исключением пациентов, резистентных к лечению или имеющих более высокую вероятность отсутствия ответа. Анализ неудачных и неопубликованных данных клинических испытаний, проведенный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, сообщает о снижении симптомов на 42% при испытаниях антидепрессантов, что указывает на то, что антидепрессанты могут быть не такими эффективными, как сообщается в медицинской научной литературе.

Какие генетические факторы способствуют появлению резистентной депрессии?

      На сегодняшний день наиболее многообещающие гены, связанные с терапевтически-резистентной депрессией (TRD), кодируют транспортер  серотонина SLC6A4, пресинаптический ауторецептор серотонина 5-HTR1A, катехол-О-метилтрансферазу (COMT), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и фактор транскрипции CREB1. Структурные изменения нейронов и потеря синапсов, связанные со стрессом и нарушениями сна, изменяют плотность и функцию рецепторов и транспортеров 5-НТ и могут вызывать снижение когнитивных способностей и эмоциональную дисфункцию. Подчеркнем, что роль стресса необходимо серьезно учитывать при ведении пациентов с TRD. 

Почему при лечении резистентной лечении важно понимать ее связь с состоянием иммунной и эндокринной системами организма?

     Широко признано, что депрессия связана с подавлением иммунитета и активацией иммунитета. Считается, что существует двунаправленная связь между воспалением и депрессией. Особое внимание уделялось цитокинам, клеточным сигнальным белкам, которые опосредуют и регулируют иммунный ответ, а также депрессии. Про-воспалительные цитокины способствуют воспалительной реакции, в то время как противовоспалительные цитокины уменьшают воспаление и инициируют заживление. Усилия по выявлению нейроэндокринной и иммунной дисфункции при депрессии были сосредоточены на изменениях в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (HPA) и других нейроэндокринных изменениях, таких как повышенный уровень кортизола, а также измененная иммунная функция. Считается, что повышенная активность оси HPA активируется пролиферацией воспалительных цитокинов. Увеличение про-воспалительных цитокинов было связано с нарушением оси HPA и, как полагают, приводит к высвобождению гормона стресса, кортизола. Кортизол имеет давнюю связь с депрессией, при этом уровень кортизола, как сообщается, повышен у пациентов с депрессией. Кроме того, повышенная активность системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при депрессии подтверждается данными, свидетельствующими о том, что длительное лечение имипрамином (трициклическим антидепрессантом) снижает уровень в плазме важных гормонов, участвующих в системе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, тем самым подчеркивая роль системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при депрессии и иммунной дисфункции. В исследованиях, сравнивающих резистентные к лечению образцы с контрольными, нарушение оси HPA, пролиферативная активность Т-клеток и общая активация воспалительной системы были связаны с TRD. Несмотря на неожиданное отсутствие сообщений об увеличении базального уровня кортизола у пациентов с TRD, у стационарных пациентов с TRD была обнаружена измененная регуляция взаимодействий иммунной, нервной и эндокринной систем организма из-за индуцированного глюкокортикоидами подавления пролиферации лимфоцитов (например, Т-клеток) по сравнению со здоровым контролем. Это открытие позволяет предположить, что иммунная функция и регуляция стероидов у пациентов с TRD могут быть связаны с резистентностью лимфоцитов к стероидам, а не с повышенным уровнем кортизола, как сообщалось ранее при депрессии. 

Какие стандартные ошибки психиатра можно заметить при его попытках преодолеть резистентность депрессии к терапии?

     Самая распространенная стратегия, используемая при лечении депрессии, не поддающейся лечению антидепрессантом, заключается в повышении дозы. Эта стратегия ошибочна: несколько тщательных двойных слепых исследований высоких доз по сравнению с низкими дозами не показали преимущества повышения дозы. Повышение дозы имеет несколько недостатков, заключающихся в том, что оно задерживает распознавание резистентной депрессии на ранней стадии и увеличивает частоту симптомов отмены, если лекарство, которое не помогло, прекращается. Второй наиболее распространенной стратегией, используемой при отсутствии ответа, является переход на другой класс антидепрессантов. Опять же, несколько мета-анализов показали, что эта практика не дает никаких преимуществ. В недавнем исследовании Sourey et al, класс переключения показал существенный минус. В свете этих результатов врачам следует обновить свою практику, переписать свои рекомендации и рассмотреть альтернативные стратегии лечения резистентной депрессии, такие как использование нового п антидепрессанта независимо от класса или использование стратегии аугментации (дополнительной терапии). 

Какие подходы используются при лечении терапевтически резистентной депрессии?

Комбинированная терапия, сочетающая применение ингибиторов обратного захвата моноаминов с пресинаптическими антагонистами α2 -адренорецепторов, например, празозин, можно считать более эффективным способом лечения терапевтически- резистентной депрессии. Кроме того, в настоящее время стратегии аугментации считаются наиболее обоснованными вариантами лечения, в частности, аугментация антипсихотиками второго поколения и литием, по-видимому, является вариантом лечения с наиболее сильными доказательствами при терапевтически- резистентной депрессии. Некоторые данные подтверждают эффективность и переносимость терапии гормонами щитовидной железы при данной депрессии. Что касается других методов лечения, то было установлено, что стимулирующая терапия, в частности электросудорожная терапия и повторяющаяся транс-краниальная магнитная стимуляция, эффективны при терапевтически-резистентной депрессии (Goh, K. et.al., 2020). 

Есть ли смысл применять при терапевтически резистентной депрессии противосудорожные препараты? 

Использование при лечении резистентной депрессии дополнительной терапии другими препаратами, включая психотропные и противосудорожные, применение пищевых добавок, блокаторов NMDA рецепторов, а также противовоспалительных средств не полностью установлен и требует дальнейших исследований. Предполагается, что коэнзим Q10 (CoQ10), который синтезируется из аминокислоты тирозина, обладает противовоспалительным действием и изучался в качестве потенциального средства для лечения TRD. Низкий уровень CoQ10 при депрессии может указывать на усиление воспалительной реакции. Многолетний опыт нашей клиники показывает, что этиологическое патогенетическое лечение резистентной депрессии, а также комплексный подход к ее терапии: фармакотерапия (с определением концентрации препаратов и их активных метаболитов, с привлечением для лечения фармакологической генетики) , физиотерапия (терапия с помощью магнитной стимуляции, электротерапия, терапия светом и др.), психотерапия, дополнительная терапия, альтернативная терапия обеспечивают эффективное лечение резистентной депрессии . 

В чем особенность фармакологической кинетики S - кетамина и стоит ли использовать этот препарат при лечении стойкой депрессии? 

Среди новых терапевтических агентов наиболее подробно исследованы внутривенный и вводимый в носовую полость S-кетамин. Первые данные, демонстрирующие антидепрессивный эффект рацемического кетамина, были опубликованы в 2000 году (Berman, R. M. et.al. 2000).  Его фармакокинетические свойства хорошо известны; он быстро распределяется, в основном, в сильно тканях с хорошим кровоснабжением, имеет большой объем распределения, короткий период полувыведения и выводится почками (Iqbal S. & Mathew S, 2000). Он подвергается метаболизму системой цитохрома P450 (CYP) в печени, что может приводить к лекарственным взаимодействиям. Очевидным недостатком использования кетамина является широко распространенный профиль побочных эффектов. Помимо симптомов со стороны сердечно-легочной системы, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта, наиболее серьезные побочные эффекты возникают в нервной системе: симптомы диссоциации, ухудшение памяти, повышенное усиление рефлексов, клонус и вестибулярные жалобы (Li, L. & Vlisides, P. 2016).

Почему психотерапия помогает преодолеть резистентность депрессии к лечению? 

   Мета-анализ пяти испытаний со случайными эффектами (n = 575) показал, что психотерапия, назначаемая в дополнение к обычной фармакологической помощи (по сравнению с только обычной помощью), приводила к ослаблению симптомов депрессии, о которых сообщали сами пациенты. Доказательства среднего качества показывают, что психотерапия в сочетании с обычной терапией (с антидепрессантами) полезна для купирования депрессивных симптомов, а также для частоты ответа и ремиссии в краткосрочной перспективе у пациентов с терапевтически резистентной депрессией. Лечение депрессии может помочь выяснить роль конкретных биологических коррелятов, которые могут играть в депрессии. 

Литература

Berman, R. M. , Cappiello, A. , Anand, A. , Oren, D. A. , Heninger, G. R. , Charney, D. S. , & Krystal, J. H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological Psychiatry, 47(4), 351–354.

Brown WA. Ответ на лечение меланхолии. Acta Psychiatr Scand. 2007.115. (Suppl 433):125–129.

European Medicines Agency (2013). Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression. EMA/CHMP/185423/2010 Rev 2.

Chaplin T., Aldao A. Gender differences in emotion expression in children: a meta-analytic review. Psychological bulletin, 2013, 139(4):735.

Conway CR, George MS, Sackeim HA. Toward an evidence-based, operational definition of treatment-resistant depression: when enough is enough. JAMA Psychiatry. 2017.74. 9–10

Cryder CE, Lerner JS, Gross JJ, Dahl RE. Misery is not miserly: Sad and self-focused individuals spend more. Psychol. Sci. 19, 525–530 (2008). 

Fava, M. (2003). Diagnosis and definition of treatment‐resistant depression. Biological Psychiatry, 53(8), 649–659.

Gaynes BN, Asher G, Gartlehner G, Hoffman V, Green J, Boland E, et al. Definition of treatment-resistant depression in the Medicare population. Technology assessment program. Project ID: PSYT0816. (Prepared by RTI–UNC Evidence-Based Practice Center under Contract No. HSA290201500011I_HHSA29032006T). Rockville: Agency for Healthcare Research and Quality; 2018. 

Gaynes BN, Lux L, Gartlehner G, Asher G, Forman-Hoffman V, Green J, et al. Defining treatment-resistant depression. Depress Anxiety. 2020.37. 134–145

Goh, K. K., Chang, S. C, Chen, C. H., & Lu, M. L. (2020). Therapeutic strategies for treatment‐resistant depression: State of the art and future perspectives. Current Pharmaceutical Design, 26(2), 244–252.

Huber G. Psychiatrie: Lehrbuch Für Studium Und Weiterbildung. [Psychiatry: A Textbook for Study and Training]. 7. Aufl. Stuttgart: Schattauer; 2005. German

Iqbal, S. Z, & Mathew, S. J. (2020). Ketamine for depression clinical issues. Advances in Pharmacology (San Diego, Calif.), 89, 131–162.

Kornstein, S. G., & Schneider, R. K. (2001). Clinical features of treatment‐resistant depression. The Journal of Clinical Psychiatry, 62(Suppl 16), 18–25

LeGates, T. A., Kvarta, M. D, & Thompson, S. M. (2019). Sex differences in antidepressant efficacy. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 44(1), 140–154.

Lerner J., Weber Y. The financial costs of sadness. Psychol. Sci. 24, 72–79 (2013).

Li, L, & Vlisides, P. E. (2016). Ketamine: 50 years of modulating the mind. Frontiers in Human Neuroscience, 10, 612.

McAllister‐Williams, R. et.al. (2020).The identification, assessment and management of difficult‐to‐treat depression: An international consensus statement. Journal of Affective Disorders, 267, 264–282.

Parker G, Hadzi-Pavlovic D, Eyers K. Melancholia: A Disorder of Movement and Mood: A Phenomenological and Neurobiological Review. Cambridge: Cambridge University Press; 1996.

 Peck S. Psychological ownership and affective reaction: Emotional attachment process variables and the endowment effect. J. Consum. Psychol. 21, 439–452 (2011). 

Raghunathan R., Pham M.All negative moods are not equal. Motivational influences of anxiety and sadness on decisio making. Organ. Behav. Hum. Decis. Process. 79. 56–77 (1999)

Rivers S. Discrete emotions in emotion regulation: The case of anger and sadness. 2005

Rush, A. J. et.al. (2006). Acute and longer‐term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. The American Journal of Psychiatry, 163(11), 1905–1917.

Voineskos, D, Daskalakis, Z. J, & Blumberger, D. M. (2020). Management of treatment‐resistant depression: Challenges and strategies. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 16, 221–234.