Исторически сложилось так, что половые различия при депрессии в значительной степени игнорировались или их избегали. Исследователи оправдывали исключение женщин тем, что они были «слишком сложными», в основном из-за цикличности функционирования яичников, которая ставила под угрозу усилия по достижению «стабильной» гормональной среды. Очевидным коррелятом (и парадоксом) этого возражения является то, что в женском овариальном цикле есть что-то, что должно иметь отношение к объяснению предполагаемой дисперсии результатов, которые наблюдались бы, если бы женщины были включены в исследования.
С распространением сообщений о половых различиях можно выделить несколько категорий половых различий: половые различия в физиологии могут сходиться, приводя к одному и тому же результату, одни и те же физиологические процессы могут расходиться и приводить к разным результатам, сообщаемые половые различия могут иметь неясные физиологические последствия.
Патогенез
Пол может напрямую влиять на этиопатогенез психических расстройств , влияя на физиологически значимые исходы (например, сокращение синапсов при аутизме), воздействовать на фундаментальные мозговые процессы (например, возбуждение, вознаграждение) или периферические физиологические процессы (например, иммунная или печеночная функция), которые могут , в свою очередь , влиять на проявление симптомов или реакцию на лечение. (например, фармакокинетика или динамика). Они также по-разному влияют на реакцию на окружающую среду (например, воздействие стресса), вызывают разные реакции на окружающую среду (например, культурные последствия пола), вызывают различное воздействие гормонов (которое может изменить клеточную функцию и реакцию при рецептор, сигнальную трансдукцию, уровни транскрипции и трансляции), изменяют клеточный метаболизм специфичным для половых хромосом, независимым от гормонов образом и программируют физиологические функции - чувствительность и устойчивость - как следствие влияния половых хромосом и пренатального воздействия половых стероидов. Наконец, некоторые женщины будут испытывать значительные расстройства настроения в периоды изменения репродуктивных гормонов, в том числе во время лютеиновой фазы менструального цикла, послеродового периода и перименопаузы, которые не имеют аналогов у мужчин. Вклад этих специфических для пола расстройств в повышенную распространенность депрессии у женщин неясен.
Репродуктивные гормоны буквально формируют архитектуру мозга, а также последующую чувствительность. Классические исследования установили, что воздействие репродуктивных стероидов на головной мозг в критические периоды развития влияет на развитие и особенности поведения (например, агрессии, сексуального поведения) и дополнительно «программирует» мозг таким образом, чтобы вызвать реакцию поведения во взрослом возрасте при повторном воздействии. Воздействие тестостерона на грызунов в перинатальном периоде увеличивает местное воздействие эстрадиола (Е2) (ароматизированный метаболит), который отвечает за маскулинизацию мозга и делает возможным последующее «мужское» поведение. Эти запрограммированные способности были дополнены наблюдениями за половыми различиями в морфологии мозга и синаптической организации.
В критические периоды развития мозга (т. е. внутриутробно и, возможно, у человека в период полового созревания) половые стероиды обладают способностью регулировать многие, если не все процессы (и сигнальные молекулы), участвующие в регуляции функционального развития мозга, включая нейропластичность , эпигенез, а также иммунные факторы (например, микроглия), имеющие отношение к развитию мозга в зависимости от пола. Например, у сирийского хомяка половые стероиды, секретируемые в период полового созревания, регулируют уровни спинофилина, синаптофизина, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (ГАФД) и синаптическое сокращение медиальной миндалины и тем самым влияют на социальное и брачное поведение. У грызунов во время эмбрионального и раннего постнатального развития эстрадиол и тестостерон постоянно маскулинизируют несколько поведенчески значимых структур мозга (например, ядро ложа конечной полоски (BNST) и медиальную преоптическую область (POA) посредством модуляции ферментов, регулирующих эпигенез (например, ДНК-метилтрансфераза).
Практически нет ни одного элемента нервной функции, который не регулировался бы репродуктивными гормонами. Это неудивительно по нескольким причинам: (1) репродуктивные стероидные рецепторы являются одними из старейших сигнальных молекул (например, рецептор Е2 существовал за миллионы лет до появления Е2 в стероидном метаболическом каскаде) , факт, который помогает объяснить, почему в качестве внутрицитоплазматических молекул рецепторы половых стероидов действуют как точка схождения множественных внутриклеточных сигнальных путей; и (2) без способности координировать репродуктивное мотивированное поведение и биологию виды не существуют долго. Помимо телеологии, от клетки к контуру нервная активность модулируется репродуктивными стероидами.
В дополнение к запрограммированной модификации нервной структуры, репродуктивные стероиды могут резко изменять нервную проводку/связь . Например, E2 действует посредством инициируемой мембраной передачи сигналов с участием метаботропного глутаматного рецептора 1 (mGLUR1) для фосфорилирования и деактивации кофилина, белка, расщепляющего актин.
По крайней мере, в течение 30 лет было известно, что репродуктивные стероиды и их метаболиты (например, метаболит прогестерона аллопрегнанолон) способны быстро - в течение нескольких минут- и более хронически модулировать нервную возбудимость. Механизмы, участвующие в острой, инициируемой мембраной передаче сигналов, включают прямое связывание ионных каналов и управляемых лигандом ионных каналов, активацию рецепторов, связанных с G-белком (что приводит к регуляции G-белком ионных каналов) и модуляцию, опосредованную вторичным мессенджером. мембранной проводимости.
Эпидемиология
Наиболее последовательное и надежное половое различие в аффективных расстройствах — двукратное увеличение распространенности большой депрессии (MDD) в течение жизни у женщин по сравнению с мужчинами. Эта повышенная распространенность MDD наблюдалась в различных странах . Точно так же дву- или трехкратное увеличение распространенности дистимии и трехкратное увеличение сезонного аффективного расстройства , а также повышенный пожизненный риск других расстройств, связанных со стрессом (например, тревожных расстройств и посттравматического стрессового расстройства ) у женщин также были отмечены. Несмотря на то, что распространенность биполярного расстройства одинакова среди мужчин и женщин, женщины более склонны к быстрой цикличности и могут быть более восприимчивы к быстрой смене фаз , вызванной антидепрессантами.
Клиника
Клинически у женщин более вероятны следующие симптомы: тревога, атипичные симптомы или соматические симптомы; женщины склонны больше сообщать о симптомах депрессии , особенно в самооценке , о предшествующих стрессовых событиях ; и проявляют повышенную коморбидность тревоги и расстройств пищевого поведения. У женщин при депресси чаще отмечаются заболевания щитовидной железы и головные боли по типу мигрени, а также более низкая распространенность злоупотребления психоактивными веществами и зависимости в течение жизни.
Лечение
Наблюдались некоторые половые различия в характеристиках ответа на лечение: женщины (по сравнению с мужчинами) чаще сообщали о плохом ответе на трициклические препараты, особенно у молодых женщин , но о лучшем ответе на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). ) или ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) . В целом, хотя наблюдались различия в фармакокинетике, отражающие различия в абсорбции (кислотность желудка и время прохождения), объеме распределения и метаболизме (половые различия в CYP 1A2, 2D6 и 3A4) , эти различия не оказывают существенного влияния на дозировку или реакцию на антидепрессанты. Фактически снотворный золпидем является единственным психофармакологическим средством, для которого рекомендуется различная дозировка в зависимости от пола .
Имеются убедительные доказательства того, что репродуктивные стероиды модулируют нейропластические процессы, связанные с депрессией и/или реакцией на антидепрессанты. E2, например, демонстрирует следующее: действует как антидепрессант (и противоположно стрессу), стимулируя BDNF, увеличивает активность белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB) и trkA (нейротрофический тирозинкиназный рецептор типа 1) ; и снижает киназу-3β гликогенсинтазы в мозге крысы , то есть демонстрирует то же направление эффектов, что и у стабилизаторов настроения. Интересно, что половые различия наблюдаются в благоприятных эффектах Е2 на нейропластичность. Хотя эффект на синаптическую активность (т.е. потенциация глутаматергических синапсов в срезах гиппокампа CA1) подобен, механизм включает ER-β (и, возможно, GPER1) у женщин по сравнению с ER-α у мужчин.
Нейропротекторные эффекты Е2 и прогестерона (или его нейростероидных метаболитов) также были описаны в нейронах, выращенных в бессывороточной среде или подвергшихся воздействию глутамата, бета-амилоида, перекиси водорода, ишемии или депривации глюкозы. Некоторым из этих эффектов не хватает стереоспецифичности (т. е. они не опосредованы классическим стероидным рецептором) и могут быть связаны с антиоксидантными свойствами Е2 или ГАМК А.-модулирующие эффекты аллопрегнанолона, хотя более свежие данные подтверждают механизмы действия, опосредованные стероидными рецепторами. Гонадные стероиды могут также модулировать выживаемость клеток посредством воздействия на белки выживания клеток (например, Bcl-2, BAX), сигнальные пути (например, MAPK, Akt), регуляцию внутриклеточного кальция, метаболизм белка-предшественника амилоида и Aβ или посредством усиления митохондриальной дыхательной активности.
Добавить комментарий