Диагностика и лечение шизофрении ( на основе новых биомаркеров)

Насколько эффективны современные препараты для лечения шизофрении?  

 Во всем мире от шизофрении страдают 25 миллионов человек  Поскольку это заболевание склонно к хроническому течению и проявляется в раннем взрослом возрасте, оно вносит большой вклад в показатели инвалидности во всем мире . Кроме того, хотя современные фармакологические методы лечения шизофрении часто успешно ослабляют  ее симптомы, в основном бред и галлюцинации, то они минимально воздействуют  на эмоционально - волевые  и когнитивные симптомы, которые наиболее сильно влияют на качество жизни пациентов. Эти симптомы приводят к дефициту необходимых жизненных навыков, таких как профессиональное функционирование, формирование межличностных отношений и участие в общественной деятельности. Кроме того, современные антипсихотические препараты, основанные на полном или частичном антагонизме к дофаминергическим рецепторам , связаны с седацией, непроизвольными движениями, напоминающими болезнь Паркинсона (экстрапирамидные побочные эффекты), или увеличением веса и нарушениями липидного обмена, которые способствуют диабету 2 типа, сердечно - сосудистым заболеваниям  и инсульту.

Основанные на когнитивной биологии подходы к измерению и улучшению воздействия лечения на когнитивные способности при шизофрении (CNTRICS) сосредоточены на разработке инструментов для будущей целевой  разработки новых препаратов.  Кроме того, важность частного-государственного партнерства между психиатрическими исследователями и компаниями, занимающимися разработкой лекарств, с использованием магнитно - резонансной  и других технологий визуализации, все в большей степени признается в качестве необходимого для повышения эффективности лечения шизофрении.

          После выявления потенциальные биологические маркеры фармакологического ответа часто необходимо воспроизвести, чтобы получить подтверждение  в качестве точного инструмента для измерения клинических эффектов терапевтического воздействия.  Конечным результатом этого процесса является подтвержденный биологический маркер или биомаркер. Рабочая группа по биомаркерам и суррогатной конечной точке Национального института здравоохранения определила биомаркер как «характеристику, которая объективно измеряется и оценивается как показатель нормальных физиологических процессов, патогенных процессов или фармакологических реакций на терапевтическое вмешательство». Кроме того, эта группа систематически классифицировала биомаркеры в зависимости от их использования и связи с основной биологией. Биомаркеры типа 0 измеряют естественную историю болезни. Биомаркеры типа I измеряют эффекты вмешательства, поскольку они связаны с механизмами лекарственного средства. Биомаркеры типа II предсказывают клинические преимущества и могут использоваться в качестве суррогатных конечных точек. Суррогатная конечная точка - это биомаркер, который способен прогнозировать клиническую пользу на основе эпидемиологических, терапевтических или других данных. При разработке лекарств особенно важно выявить суррогатные конечные точки, поскольку этот тип биомаркера можно использовать вместо клинических конечных точек, которые более трудно измерить или которые проявляются на поздних стадиях заболевания.

            Биомаркеры, основанные на нейронных схемах, обладают потенциалом для улучшения приоритизации ресурсов для обнаружения лекарств путем информирования ранних решений относительно того, следует ли продолжать разработку соединения. Например, рассмотрим возможность выбора среди различных фармакологических соединений, любое из которых может потенциально лечить психическое расстройство. Используя фМРТ, можно идентифицировать биомаркеры типа II, которые измеряют патологическую активность во взаимосвязанных областях мозга. Снижение этого паттерна активации может использоваться в качестве «отпечатка пальца» для скрининга фармакологических соединений с терапевтическим потенциалом . Это может быть достигнуто у здоровых добровольцев или, с помощью трансляционной МРТ, также у лабораторных животных. Соединения с этим биомаркером  могут быть приоритетными для разработки. Этот механизм действия, непосредственно связанный с психопатологией, увеличивает шансы того, что соединение будет успешным во второй  фазе клинических испытаний на пациентах. Благодаря соединению фармакологии с механизмами заболевания на более ранней стадии разработки лекарств, МРТ может потенциально сократить расходы, повысить вероятность успеха и повысить эффективность разработки психотропных  препаратов.

             В порядке, описанном выше, МРТ все чаще используется для определения потенциальных биомаркеров шизофрении. Например, внутренняя гиперактивность гиппокампа и гиперактивность сети по умолчанию являются двумя многообещающими, потенциальными биомаркерами шизофрении, которые в значительной степени были идентифицированы с помощью МРТ. Эффективность этих биомаркеров зависит не только от их способности ассоциироваться с клиническими исходами, но также от их способности прогнозировать ответ на лечение. Согласно обзору Tregellas, гиперактивность гиппокампа и дисфункция в крупномасштабных сетях продемонстрировали многообещающую реализацию  этих критериев. Эти результаты, однако, нуждаются в проверке в более крупных исследованиях, в частности, при определении того, как эффекты установленной и исследовательской терапии могут быть нацелены на эти биомаркеры для получения эффектов лечения. Широко реплицированные нейронные эффекты никотина при заболевании могут представлять собой  отправную точку для идентификации биомаркеров при шизофрении.

Дефицит плавного слежения за движением глаз , как биомаркер шизофрении

             Разработка основанных на никотине методов лечения шизофрении может быть улучшена путем определения функционального биомаркера, который измеряет клинически значимый ответ на препарат, наряду с соответствующей нейронной схемой. Одной из таких возможностей является нейрональный ответ, связанный с дефицитом плавного слежения за движением глаз (SPEM), характерной для заболевания аномалией отслеживания глаз. В задании SPEM субъекты следуют за точкой, поскольку она постоянно перемещается по экрану. Пациенты с шизофренией демонстрируют множественные нарушения во время выполнения задания, в том числе увеличение упреждающих саккад, поскольку их глаза часто "забегают вперед"  перед движущейся точкой. Для сравнения, глаза типичного здорового субъекта более точно следуют точке, с минимальными упреждающими саккадами. Этот маркер широко воспроизводится в ряде исследований, наблюдается как у пациентов с шизофренией, так и у их родственников, и не присутствует при других психических заболеваниях.

             Воспроизводимость и специфичность SPEM делают его очень интересным для изучения шизофрении, особенно как эндофенотипа заболевания , находящимся под генетическим контролем . Тем не менее, аномалии слежения за глазами были исследованы до того, как возрос интерес к биомаркерам, и сами по себе они, вероятно, не могут считаться биомаркерами при строгом определении термина, приведенного выше. Дефицит SPEM, по-видимому, не связан с прогрессированием заболевания (биомаркером типа 0), механизмом заболевания (тип I) или реакцией на лечение (тип II). В то время как дефицит SPEM при шизофрении нормализуется никотином, механизм, ответственный за этот эффект, недостаточно изучен. Чтобы повысить полезность SPEM как потенциального биомаркера, методика должна быть более тесно связана с патологической сетью (" схемой" )  в мозге, связанной с шизофренией.

              Исследования с использованием фМРТ основывались на предыдущих клинических исследованиях, освещая нейронные схемы, участвующие в SPEM и определяя , как эта схема реагирует на никотин и как он нарушается при шизофрении. Ранее дефицит SPEM при шизофрении связывался  с активностью в лобных полях глаза . Хотя этот предыдущий результат ознаменовал собой прогресс в понимании отклонений в отслеживании глаз, он не был связан с основным дефицитом заболевания. Напротив, используя МРТ Tregellas et al. продемонстрировали, что нарушения слежения глазами при шизофрении связаны с гиппокампом, областью, связанной с патологией шизофрении. Гиппокамп - одна из наиболее хорошо изученных областей мозга, с хорошо описанной анатомией и физиологией. Дисфункция гиппокампа и аномальные схемы обычно отмечаются при шизофрении. Кроме того, медиальная височная доля в целом и гиппокамп в частности демонстрируют наиболее выраженный дефицит серого вещества при шизофрении . Использование ФМРТ для связи SPEM с гиппокампом выявило связь между нарушениями слежения за глазами и механизмом предполагаемой болезни, тем самым квалифицируя гиперактивность гиппокампа во время SPEM в качестве потенциального биомаркера I типа. Кроме того, дополнительные исследования показали, что лечение никотином или частичным агонистом a7-nAChR DMXB-A нормализует гиперактивность гиппокампа во время SPEM при шизофрении, в то же время потенциально улучшая когнитивные функции при заболевании  Это говорит о том, что SPEM во время МРТ может также представлять потенциальный биомаркер типа II ответа на лечение.

Биомаркеры связности никотиновых терапевтических реакций

             В дополнение к SPEM, нейровизуализация может потенциально идентифицировать функциональные связанные с соединением биомаркеры никотиновых терапевтических реакций. В то время как чаще всего используется для измерения вызванной задачами деятельности в головном мозге, fMRI может использоваться для идентификации цепей взаимосвязанных областей, которые образуют сети. Эти крупномасштабные сети возникают в результате внутренней активности, не зависящей от выполнения психологических задач, присутствуют даже во время легкой анестезии, модифицируются никотиновыми и психотропными  препаратами и, что важно, сохраняются у разных видов. Эти характеристики делают данные  потенциальные биомаркеры полезными в качестве «языка перевода» между психическими расстройствами у людей  и животными моделями этих заболеваний.

             "Сеть режима по умолчанию" (DMN) - это хорошо охарактеризованная крупномасштабная сеть, которая активна во время процесса мышления , саморефлексивного мышления и сосредоточенных на себе психических состояний. Эта сеть в основном состоит из двусторонней задней поясной извилины (PCC), прекунеуса, нижних париетальных долек (IPL) и медиальной префронтальной коры (mPFC), но также часто включает в себя гиппокамп и парагиппокампальную извилину. Активность в областях DMN объединяется, образуя меньшие подсети с отдельными передними и задними подсетями, сконцентрированными на активности внутри mPFC и PCC, соответственно. Гомологи DMN были обнаружены у многих видов приматов и грызунов . У этих видов средняя поясная извилина, гиппокамп и боковые теменные области взаимосвязаны по схеме, очень похожей на DMN у людей. При шизофрении участки DMN гиперактивны и гиперсвязаны, и активность в этих регионах коррелирует с симптомами заболевания, такими как галлюцинации и бред, а также эмоциональное притупление. Эти нарушения распространяются на родственников первой степени пациентов с шизофренией. В то время как mPFC, PCC и парагиппокампальная извилина гиперактивны как во время выполнения психологических заданий ( решения задач ) , так и в состоянии покоя при шизофрении, части прекунеза проявляют пониженную активность. Гиперактивность DMN, наблюдаемая при шизофрении, может указывать на то, что границы между внешней и внутренней психической деятельностью размыты, что способствует нарушениям восприятия и галлюцинациям. Связь между подсетями DMN может изменяться в течение заболевания. Пациенты, переживают  свой первый эпизод психоза, у которых диагностируют шизофрению, обнаруживают ослабленную  связь между передней и задней подсетями DMN Эта разъединенность между узлами DMN, по-видимому, отсутствует у субъектов на более поздних стадиях заболевания.

            Активность DMN и связность при шизофрении модулируются психотропными  препаратами  и никотином. Направление фармакологического эффекта, однако, зависит от региона, наличия или отсутствия когнитивно-сложной задачи и стадии заболевания. Помимо нормализации активности гиппокампа во время SPEM, никотиновый агонист DMXB-A также потенциально улучшает связность внутри DMN. У пациентов с шизофренией DMXB-A увеличивает связь с прекунеусом, в то же время уменьшая связь с PCC, IPL и mPFC , что согласуется с нормализацией дефицита связи в сети. Кроме того, полиморфизмы в регуляторной последовательности гена субъединицы a7-nAChR, CHRNA7, влияют на ответ на DMXB-A. По сравнению с основным аллелем субъекты, несущие минорный аллель 5'-регуляторной последовательности пар оснований CHRNA7 1831 перед сайтом трансляции, имели сниженный ответ на DMXB-A в PCC. Этот минорный аллель, который также был связан с развитием шизофрении , был связан со снижением улучшения когнитивных показателей в ответ на прием  DMXB-A у больных шизофренией.

             Антипсихотические препараты модулируют связь между подсетями DMN при шизофрении, и эта модуляция может быть связана со стадией заболевания. Во время отдыха у здоровых людей антипсихотический и дофаминергический антагонист галоперидол уменьшает связность между областями DMN и задними областями среднего мозга. Аналогично, дофаминергический агонист леводопа увеличивает связность между областями DMN и задними областями среднего мозга у тех же субъектов. Эти области среднего мозга минимально перекрываются с более передними областями дофаминергической системы, такими как черная субстанция или вентральная сегментарная область.

              Во время выполнения задачи рабочей памяти атипичный антипсихотический оланзапин увеличивает связность DMN в mPFC у пациентов. Этот ответ на лечение может показаться нелогичным, учитывая наблюдаемую гиперконнективность DMN при шизофрении, но это согласуется с данными, указывающими на ненормальную связь между подсетями DMN в начале заболевания. В исследовании оланзапина большинство испытуемых выздоравливали после первого эпизода психоза, и все они либо не принимали препарат , либо не принимали перепарат в течение как минимум двух недель . DMN, идентифицированный в этом исследовании, был преимущественно расположен в задних областях DMN, таких как PCC и IPL. По сравнению со здоровыми контрольными пациентами, выздоравливающими после первого эпизода психоза, наблюдается снижение связи между mPFC и PCC. Учитывая эти результаты, лечение оланзапином может нормализовать дисфункциональную связь между передними и задними узлами DMN, присутствующими на ранних стадиях заболевания.