Диагностика и терапия психических расстройств

         Трудность в достижении единой точки зрения на диагностику психических расстройств , а по сути , необходимость биологически релевантной нозологии отражает все еще упрощенного понимание врачами психиатрами нейронных механизмов когнитивной сферы , поведения и эмоций, еще более ограниченное понимание взаимосвязи патогенетических  механизмов с этими процессами и уникальный характер психиатрии. как медицинской дисциплины. В этой области до сих пор отсутствуют объективные показатели наличия той или иной психопатологии и биомаркеров, которые достоверно отличают нормальное состояние от болезненного состояния и одно психическое расстройство от другого. Более того, в большей степени, чем в любой другой области медицины, представления о психическом здоровье и болезнях по-прежнему находятся под сильным влиянием социальных и культурных норм и стигмы. Однако, каждая область медицины в той или иной степени опиралась на описательные подходы и сталкивалась с неясностями в границах болезни.

        Можно выделить ключевые области для определения отдельных диагнозов, в том числе: клиническое описание, лабораторные исследования, исключение других расстройств, последующие исследования и семейный анамнез. Поражает расширяющаяся пропасть между клинической диагностической классификацией в психиатрии и современным углубленным пониманием мозга и достижениями молекулярной науки. Более того, на практике психиатры  сталкивается с неприятной ситуацией, в которой некоторые диагнозы настолько очевидны, что подробные, тщательно разработанные критерии по существу не имеют отношения к клинической практике.

        Современная диагностика в психиатрии должна быть основана на матрице основных нейронных систем (в частности: систем с отрицательной валентностью; систем с положительной валентностью, когнитивных систем, систем социальной обработки информации , систем возбуждения и регуляции), которые оцениваются по множеству единиц анализа (включая: гены, молекулы, клетки , нейронные сети , патогенетические процессы , поведение и отчет самого пациента).

Генетика

           Фактически, несмотря на широко распространенную зависимость от категориальных диагнозов, одним из наиболее продуктивных направлений психиатрических исследований в последние полвека была генетика человека. Здесь результаты воспроизводимо идентифицируют гены риска и поддерживают нейробиологические исследования, освещающие молекулярную, клеточную и сетевую патологию. Наиболее важным событием в психиатрической генетике стало недавнее появление систематических и надежных подходов к открытию генов. Это резко контрастирует с предшествующей эпохой, когда казалось, что поиск воспроизводимых генетических рисков для распространенных психических расстройств может оказаться бесполезным. Были получены сотни сообщений о предполагаемых ассоциациях, основанных на гипотезах избранных общих полиморфизмов (определяемых как аллели с частотой популяций 1% или более), картирующих в небольшом числе биологически вероятных генов-кандидатов или вблизи них. К сожалению, в психиатрической литературе по-прежнему публикуются недостаточно сильные, плохо контролируемые и не тиражирующие исследования общих вариантов генов-кандидатов, и немаловажная доля нейробиологических исследований продолжает полагаться на весьма сомнительные генетические данные для разработки гипотез. и исследований патогенеза психических расстройств. И это происходит , несмотря на очевидный успех методов обнаружения по всему геному, в том числе по изучению ассоциации общих геномов (GWAS) общих аллелей, исследований по изменению числа копий (CNV), секвенированию целого экзома. Разработка геномных технологий с высоким разрешением, высокой пропускной способностью и низкой стоимостью все больше позволяет (в значительной степени) объективно оценивать вариации, как общие, так и редкие, в геноме человека. Одновременно стало ясно, что размеры эффекта генетического вклада в общие психические расстройства, как правило, значительно меньше, чем ожидалось, что привело к осознанию того, что размеры когорты должны были быть значительно больше, чем предполагалось ранее. Кроме того, появление плотных микромассивов и секвенирование следующего поколения позволило оценить вклад нескольких классов генетических вариаций зародышевой линии, которые ранее либо недооценивались, например, широко распространенные вариации числа копий у типичных лиц, либо чрезмерно переоценивались  , как de novo мутация в возникновении психических расстройств.

        На самом деле, сближение новых геномных технологий, появление улучшенных статистических методов, разработка ключевых проблем в геномных исследований "случай-контроль", значительно большие когорты и биоматериалы открытого доступа привели к ряду действительно замечательных результатов в последнее время, особенно в отношении шизофрении, биполярного расстройства, расстройств аутистического спектра (ASD) и других синдромов нарушенного развития нервной системы. Результаты исследований первых двух из этих психических расстройств  в основном касались общих полиморфизмов, в то время как успехи в обнаружении генов при аутизме , эпилепсии и умственной отсталости в основном связаны с редкими и новыми изменениями. Эта дихотомия, а также недостаток результатов исследований типа GWAS, таких как, например, большое депрессивное расстройство (MDD), аутизм , синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), PTSD (постртравматическое стрессовое расстройство ) и расстройство Туретта, было предметом больших споров. Убедительные недавние данные ряда исследований свидетельствуют о том, что пропорциональный вклад общих и редких аллелей риска различен для разных психических расстройств.

         Несколько других заметных открытий  появились из последних исследований генома, которые указывают на стоящие перед исследователями проблемы. Во-первых, в целом, оценочный масштаб гетерогенности локуса (т. е. число независимых генов, которые могут увеличить риск возникновения расстройства) оказался исключительно высоким. Например, в последних  исследованиях секвенирования расстройств аутистического спектра было установлено, что от нескольких сотен до 1000 генов предвосхищают риск переноса как следствие точечных мутаций de novo.  Обширная генетическая гетерогенность сопровождалось обнаружением и  фенотипической изменчивости. Например, было обнаружено, что большая часть вариаций числа  копий несет риски для широкого спектра независимых психических расстройств, включая шизофрению, умственную отсталость, аутизм, специфические нарушения речи и снижение когнитивных способностей. Аналогичным образом, недавние данные секвенирования целого экзома у больных  шизофренией  и эпилепсией указали на подмножество генов, которые несут риск, пересекающий диагностические границы, включая аутизм  и когнитивное функционирование, в дополнение к этим первичным диагнозам. Анализ наследственности на основе однонуклеотидного полиморфизма (SNP) по пяти расстройствам  выявил общий риск развития шизофрении и биполярного расстройства с меньшим, но все же значительным перекрытием для биполярного расстройства, последнего для большого депрессивного расстройства , шизофрения и депрессии , депрессии и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), и аутизма  и шизофрения Эти данные включали в себя значимые для всего генома доказательства наличия небольшого количества специфических SNPS, несущих диагностически различные риски, а также «полигенный сигнал», общий для разных диагнозов.  Ожидалось, что по мере разработки этиологических механизмов они будут сочтены специфичными для того или иного  фенотипа и / или помогут лучше проанализировать существующие диагностические категории. Постепенно это переросло в некоторое ожидание того, что определенные гены будут тесно и непосредственно связаны с подмножествами сложного поведения или фенотипами. Например, множественные гены, лежащие в основе аутизма, могут быть разделены на подгруппы, отдельно участвующие в кодировании познания, социального общения и функционирования речи. Наблюдение , что очевидно идентичная мутация в одном гене или геномном интервале может привести к психозу или нарушениям речи  или социальному дефициту или эпилепсии, или некоторая комбинация этих фенотипов, безусловно, ставит под сомнение эту точку зрения.

         Создается впечатление, что некоторая значительная часть генетического риска нарушает фундаментальные («не специфичные для диагностики») процессы в развитии и функционировании мозга, и что появление разнообразных клинических (или субклинических) фенотипов в этих случаях является результатом действий, отличных от идентифицированного «этиологического» генетического варианта зародышевой линии, даже если обнаружено, что он несет в себе относительно большие риск возникновения психического расстройства. Эти дополнительные факторы,  скорее всего,  включают эпигенетические механизмы, случайные события, переменные среды, полигенные модификаторы, соматические мутации, микробиом и иммунную функцию, среди других не менее значимых, но еще не идентифицированных факторов. Более того, с учетом того, что надежное открытие генов в психиатрии все еще находится в зачаточном состоянии, недавние открытия ставят под сомнение не только психиатрическую нозологию, но и некоторые аспекты общепринятых взглядов на трансляционную неврологию. Стандартная парадигма «снизу вверх» в психиатрии для перехода от открытия генов к идентификации цели лечения в значительной степени основывалась на подходе, который исторически был успешным в использовании выявления менделевских мутаций, а именно - выбивании интересующего гена и исследований в результате которых выявлялся  наиболее явно драматический, фенотип (ы) болезни.

Нейровизуализация

            В замечательную эпоху, когда Крепелин, Альцгеймер и их коллеги описали признаки деменции, шизофрении и биполярного расстройства, которые сохраняются и  в современной диагностической классификации , уже были очевидны как возможности, так и проблемы, связанные с пониманием их этиологии. Идентификация глубокой атрофии головного мозга в сочетании с нейронными бляшками и фибриллярными клубочками в посмертной ткани, связанной с когнитивными, эмоциональными и поведенческими изменениями при деменции, намекала на то, что многие психоневрологические расстройства могут быть связаны с идентифицируемыми нейропатофизиологическими субстратами. Тем не менее, неспособность одной и той же группы ученых использовать одни и те же методы, чтобы обнаружить точную  нейробиологию для преждевременного слабоумия. (шизофрения) или маниакально-депрессивного психоза  быстро высветили относительно большую сложность лежащей в основе нейробиологии этих расстройств.

         Сегодня , несмотря на то, что более 15 000 работ, перечисленных в PubMed для «магнитно-резонансной томографии и психиатрии», и почти 3000 работ, перечисленных для «позитронно-эмиссионной томографии и психиатрии», не было выявлено  ни одного нейровизуального биомаркера для психических расстройств, достаточного для того, чтобы направлять психиатрическую диагностику или лечение в необходимое русло. Существует множество факторов, которые могут способствовать этому отсутствию прогресса, начиная от отсутствия до недавнего времени достаточно крупномасштабных исследований, разработанных специально для этой цели, до отсутствия достаточно четкого понимания основополагающей биологии этих расстройства, чтобы направлять разработку информативных биомаркеров. Тем не менее, нейровизуализация сформировалась  за последние 30 лет как критически важная исследовательская стратегия, использующая постоянно расширяющийся набор доступных инструментов, включая рентгенографический (то есть рентгеновский), магнитно-резонансный (т. е. МРТ, DTI, МРТ, ASL , MRA, MRS), эмиссионный томографический (т.е. PET, SPECT), спектроскопический, ближний инфракрасный и электрофизиологический (электроэнцефалография, магнитоэнцефелография) подходы к оценке структуры, функции и химии мозга человека. Эти современные технологии доказали свою пользу для проверки старых патогенетических   гипотез, расширения возможностей когнитивной нейробиологии, открытия  новых механизмов патогенеза психических расстрйоств  и положили начало характеристики  вклада макроуровня в изучение поведения и психических расстройств в целом.

         Вклад методов визуализации в проверку патогенетических  гипотез, возможно, лучше всего иллюстрирует работа, посвященная роли дофамина в патогенезе  шизофрении. К середине 1970-х годов было выдвинуто предположение, что дофамин играет центральную роль на основе трех кардинальных наблюдений: 1) амфетамин, по-видимому, вызывал психотические симптомы у людей, ранее с не диагностированных с психотическим расстройством, и усиливал  симптомы у пациентов с диагнозом шизофрения; 2) модели на животных предполагали, что эффекты амфетамина были опосредованы, по крайней мере частично, дофамином; и 3) психотические симптомы можно лечить, истощая дофамин мозга или блокируя рецепторы дофамина.

          Несмотря на то, что на исследования шизофрении с помощью методов нейровизуализации   ушло почти 25 лет, появление визуализации SPECT и PET, разработка низкоаффинных радиотрецеров для рецептора дофамина D2 и подтверждение амфетаминового вытеснения этих радиотрасцеров D2 из их рецепторов в качестве косвенной меры высвобождения дофамина,  эти исследования в конечном итоге продемонстрировали: 

        1) повышенное высвобождение дофамина в полосатом теле при шизофрении, в том числе у пациентов, не получавших лекарств; 

        2) что повышенное высвобождение дофамина было характерной чертой ассоциативного дорсального полосатого тела, а не вентрального лимбического полосатого тела или коры; 

         3)  что увеличение дофамина было связано с уровнем психотических симптомов и было менее заметно повышено у непсихотических пациентов с шизофренией; 

        4) степень увеличенной занятости D2-рецепторов дофамином у пациентов коррелировала с прогнозируемой оптимальной загрузкой этих рецепторов лекарствами-антагонистами D2-рецепторов, то есть, что лечение работало путем снижения передачи сигналов D2 в дорсальном стриатуме .     

        Дальнейший прогресс в этих исследованиях привел к пониманию значимости нарушений в передаче сигналов дофамина в более широком нейробиологическом контексте, особенно подчеркивая первичные аномалии в передаче сигналов глутамата, которые могут вызывать гиперактивность входов дофамина в стриатум.

         Несмотря на то, что функциональная МРТ (МРТ) еще не направляет психиатрическую диагностику или лечение, она играет ключевую роль в трансляционной когнитивной нейробиологии. Например, исследования МРТ выявили связанные с миндалиной нейронные цепи (то есть: миндалина, вентральный стриатум, орбитальная лобная кора, передняя поясная извилина, инсула, передний гиппокамп) в приобретении , реконсолидация  и исчезновение чувства страха у человека. Эта работа также поддерживала модели, связанные с теорией обучения, включающие те же схемы в тревожных расстройствах, и предоставила доказательства того, что когнитивно-поведенческие и фармакологические методы лечения способны  нормализовать контуры  ( нейронные сети ) активности. Тесно связанные схемы были связаны и с зависимостями,  поведением вознаграждения (например, азартными играми, сексом) и злоупотреблением психоактивными  веществами (например, алкоголь, кокаин, еда, опиаты). Кроме того, функциональная МРТ предоставила основанное на человеческом контуре понимание процесса зависимости, то есть интоксикации, приобретения и исчезновения обусловленных реакций Павлова, вызванного стрессом и восстановления жажды, инструментального обучения, связанного с вознаграждением, и формирования привычек.

         При шизофрении полученные сегодня данные включают прогрессивное снижение объема серого и белого вещества коры при МРТ , снижение целостности следов белого вещества по данным DTI , аномалии активности в мозге  (функциональная связность покоя) и дефицит сигнала по сравнению с фоновой активностью высокочастотных корковых колебаний на ЭЭГ. В то время как некоторые исследования подчеркивают региональные изменения, особенно с участием префронтальных или височных кортикальных слоев, другие исследования подчеркивают существование глобальных изменений или крупномасштабных изменений в структуре  или организационной структуре корковой функциональной связности. Исследования функциональной связности идут параллельно с исследованиями ФМРТ, описывающими снижение активации нейронных цепей, обслуживающих широкий спектр когнитивных функций, и снижение функциональной связности в этих цепях по мере их активации во время выполнения задачи.

         Методы нейровизуализации также дают представление о связи между нейровоспалением, глиальной дисфункцией и глутаматной синаптической дисфункцией при депрессии. Глия особенно уязвима для повреждения этими воспалительными процессами, что согласуется с посмертными данными о сокращении глиальных популяций, связанных с депрессией. Прогнозируется, что эти глиальные дефициты уменьшат их способность поглощать и активировать глутамат, повышая уровни внесинаптического глутамата. Пресинаптически, это предположительно для подавления высвобождения синаптического глутамата через метаботропные рецепторы глутамата (mGluR2) и постсинаптически, чтобы вызвать снижение синаптической связности за счет чрезмерной стимуляции внесинаптических NMDA-рецепторов, особенно рецепторов, несущих субъединицу NR2B.

           В последнее время магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) стала мощным инструментом для характеристики нарушений функциональной целостности нейрональных и глиальных механизмов в энергетическом обмене и нейротрансмиссии аминокислот, связанных с психическими расстройствами. 13C-MRS с использованием 13C-меченой глюкозы и ацетата в качестве метаболических индикаторов является мощным инструментом для характеристики влияния глиальной дисфункции и потери на метаболизм энергии мозга и нейротрансмиссию глутамата в моделях на животных. Спектроскопические исследования 1H-MRS показали снижение глутаматергической и гамкергической нейротрансмиссии у пациентов с депрессией. Однако интерпретация большого количества исследований 1H-MRS, измеряющих уровни глютамата и глютамина вокселя, менее ясна, поскольку эти меры не просто или напрямую связаны со скоростью нейротрансмиссии глутамата. Таким образом, неясно, почему кетамин, препарат, который, как известно, увеличивает высвобождение глутамата в некоторых нейронных цепях, увеличивает глутамат, но не общее содержание глутамата и глутамина в одном исследовании , но повышает глутамин, но не глутамат в другом исследовании. В результате 13C-MRS в сочетании с использованием изотопных индикаторов остается единственным окончательным спектроскопическим подходом для характеристики нейронального и глиального энергетического метаболизма.

           Наконец, нейровизуализация внесла уникальный вклад в современное понимание макросхем мозга. Этот прогресс позволяет выявить новые особенности функциональной организации коры человека и пролить свет на связи между нейронными сетями , нормальным поведением и психическими расстройствами. Новое понимание участия макросхем в познании, поведении, эмоциях и психопатологических  симптомах сыграло важную роль в вдохновении инициативы RDoC в качестве альтернативы категориальным диагностическим подходам к психиатрии. Тем не менее, нейровизуализация еще не стала общепризнанным  диагностическим инструментом в психиатрии . Обучение с помощью опорных векторов было применено к структурным данным МРТ, DTI и fMRI с целью выявления моделей результатов, которые могли бы заменить психопатологические симптомы в качестве феноменологической основы для психиатрических диагнозов. Таким образом, если бы диагнозы основывались просто на дискретных схемах изменений в наборе параметров , например, на точках данных при сканировании МРТ, этот подход мог бы оказаться мощным средством для определения диагноза в психиатрии.

          На сегодняшний день исследования, по-видимому, позволяют отделить здоровых субъектов от пациентов с диагнозом шизофрении с точностью 70–90% и отделить пациентов с биполярным расстройством от обеих групп с более низким уровнем точности.

            Как описано ранее, совпадение генов, способствующих широкому спектру психических расстройств, предполагает, по крайней мере, одну модель, в которой более общий риск, обусловленный изменениями в геноме человека, придается большей симптоматической / диагностической специфичности влияниями других факторов или другими уровнями анализа.  Что они остаются неопределенными, но одна возможность состоит в том, что в дополнение к генетическому перекрытию, существует также существенное перекрытие на макроуровне, лежащее в основе этих условий. Из этого следует, что чем больше совпадений в результатах нейровизуализации между диагнозами, тем сложнее будет использовать эти типы подходов в диагностических целях.

             Современные методы визуализации также ограничены, потому что они описывают структуру, функцию и химию мозга с гораздо более низким пространственным и временным разрешением или пониженной чувствительностью по сравнению с более инвазивными и информативными методами, которые можно применять для исследования животных. Это наблюдение указывает на сохраняющиеся критические технические пробелы в способности нейровизуализаций характеризовать структуру, функцию и химию микросхем, что является фундаментальным препятствием для трансляции знаний по уровням генов, белков, клеток, локальных сетей, распределенных сетей. и поведения в человеческом мозге. Неспособность уловить разнообразие молекулярных, синаптических, клеточных и микросхемных механизмов, которые в настоящее время не поддаются разрешению нейровизуализации и которые могут вызвать общие нарушения в функции макро-схемы, является потенциально фундаментальной проблемой для применения нейровизуализации в диагностике и лечении психических расстройств.

              Как отмечалось выше, могут существовать способы создания эвристических и вычислительных моделей, которые позволяют исследователям  в области нейробиологии преодолеть разрыв в знаниях между базовыми и клиническими исследованиями в области нейронауки, возможно, путем объединения нейровизуализации с данными генетики, фармакологии, данных моделей на животных, посмертного исследования тканей человека получить значимые данные для диагностики и лечения психических расстройств. Представляют интерес исследования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, культивируемые нейроэпителиальные клетки носа , как методов диагностики и лечения . Однако, эти интегративные стратегии в настоящее время носят в основном исследовательский характер. Последние , достаточно изящные исследования служат предвестником этих возможностей, используя электрофизиологические подходы непосредственно измеряя биоэлектрическую активность на поверхности человеческого мозга у пациентов, перенесших операцию по поводу  эпилепсии, для анализа сложного поведения человека, включая его речь. Таким образом, не удивительно, что подходы нейровизуализации еще не определили новый механизм лечения психических расстройств.

Терапия

            Большинству классов лекарств, применяемых в психиатрии, по меньшей мере 40 лет, и они показывают небольшую диагностическую специфичность или не имеют ее вообще.  Кроме того, пациентов все чаще лечат комбинациями лекарств из нескольких классов психотропных препаратов.

            Прошло семь лет с тех пор, как лекарственное средство с возможно новым механизмом действия, частичным агонистом верениклина никотинового рецептора, было одобрено для  лечения табачной зависимости. И, кроме идентификации фармакотерапии клозапином для лечения резистентных симптомов шизофрении в середине 80-х годов прошлого века , трудно вспомнить еще один пример действительно нового механизма, стимулирующего маркетинг психиатрических препаратов с самых первых  дней психофармакологии.

           Интересно, что, несмотря на недавнюю волну открытий в области генетики и геномики, одной из стратегий, которая еще не достигла окончательного успеха в психиатрии, является прямой перевод от генетической вариации ( биологии)  к лечению. Несмотря на попытки применить эту стратегию к болезни Альцгеймера (антитела к белку А- бета, ингибиторы гамма-секретазы, ингибиторы бета-секретазы) и аутизму (антагонисты метаботропного глутаматного рецептора-5) результаты и здесь выглядят не очень впечатляющими. Представляет также интерес разработка новых быстродействующих антидепрессантов, которые появились в результате клинических наблюдений; разработка лекарств для усиления синаптической нейропластичности для повышения эффективности фармакотерапии на основе моделей на животных. 

Кетамин

            Антидепрессанты быстрого действия могут стать первым принципиально новым классом фармакотерапии для психиатрии. Прототип для этого класса лекарств, кетамин, был идентифицирован в академических кругах с помощью базовых научных экспериментов на людях. Кетамин является неконкурентным антагонистом глутаматных рецепторов NMDA, который впервые был изучен на людях в качестве зонда для исследований нейробиологии шизофрении. Было проведено пилотное исследование у пациентов с устойчивыми к лечению симптомами депрессии , опубликованное в 2000 году, в котором отмечалось : клиническое улучшение у пациентов в течение 4 часов после однократного приема, а 50% пациентов, ответили критериям клинического ответа в течение 24 часов, причем  длительный ответ продолжался на срок до двух недель. Эта модель резко контрастирует с характеристиками стандартных методов лечения депрессии, которые были подробно описаны в исследовании NIMH STAR * D: включая в среднем семинедельный интервал до получения ремиссии у пациентов, реагирующих на лечение, и 10–15 % ответа у пациентов с резистентностью к лечению после смены лекарств у тех, кто изначально не прошел тест на  ингибитор захвата серотонина. В течение десятилетия было потдверждено  более десятка повторов терапевтических эффектов кетамина без единого отрицательного результата. Эти документированные данные заметные снижения суицидальных мыслей, частоты ответов в диапазоне от 50% до 80% (в том числе у лиц, не отвечающих на электросудорожную терапию), у трети пациентов, получавших ответ от однократной дозы в течение двух недель. Однократная доза может поддерживаться повторным введением кетамина. Кроме того, растущий список исследований антагонистов NMDA-рецепторов или отрицательных аллостерических модуляторов NMDA-рецепторов, включая S-кетамин, CP101,606 (NR2B-селективный), ланицимин (AZD6765, NR2B-селективный) и GlyX13 (частичный агонист NR2B), предоставил дополнительные доказательства того, что эффекты кетамина были опосредованы прежде всего его действиями на рецепторы NMDA.

         Доклиническое понимание антидепрессивного действия кетамина помогло выявить более широкий класс антидепрессантов, которые могут сходиться на общих сигнальных механизмах. Антидепрессантные эффекты кетамина, по-видимому, опосредованы, по крайней мере частично, способностью увеличивать высвобождение глутамата, возможно, преодолевая подавление рецепторов mGluR2 за счет повышения уровня экстрасинаптического глутамата, отмеченного ранее, и стимулировать рецепторы AMPA, повышая уровни BDNF, увеличивая вставку субъединицы рецептора AMPA в клетки усиливают передачу сигналов через Akt / mTOR и усиливают быстрый рост функциональных дендритных шипов. Этот процесс, по-видимому, усиливается за счет блокады экстрасинаптических NMDA-рецепторов, которая снижает фосфорилирование ELF2 и препятствует повышению уровня BDNF.

           Антагонист мускариновых рецепторов - скополамин, также  демонстрирует быстрый эффект  антидепрессанта в экспериментальных исследованиях.  Он также усиливает передачу сигналов коры через Akt / mTOR у животных. Точно так же предполагаемые антидепрессивные эффекты антагонистов mGluR2 и AMPAkines  зависят от усиления рецептора AMPA и, возможно, также передачи сигналов Akt / mTOR. Если этот новый класс лекарств ослабляет симптомы депрессии в течение нескольких часов, а не месяцев, и предоставляет  возможность эффективно лечить многих пациентов, которых нельзя было излечить  с помощью современных методов лечения, это может в корне изменить  воздействие депрессии на общество.

Процессы , влияющие на нейропластичность

            Другим новым направлением является разработка лекарств, которые повышают нейропластичность в целях содействия когнитивной или реабилитационной терапии, основанной на обучении, а не путем прямой фармакологической нормализации активности нейронных сетей мозга. Можно утверждать, что лекарства - плохой выбор для оптимизации активности цепи, поскольку конкретный рецептор может быть широко распространен в мозге и представлен на нескольких клеточных элементах в локальной цепи, и, таким образом, производить противоположные эффекты в локальной или распределенной цепи нейронов.  Кроме того, не следует ожидать, что лекарственное средство приблизит кинетические свойства связывания природных лигандов к этим рецепторам. Таким образом, можно ожидать, что лекарственные препараты будут вносить аномалии во временные характеристики нормальной функции контура. С этой точки зрения, может быть предпочтительнее лечить психические расстройства, вызывая состояние повышенной пластичности в цепи, которую нужно изменить, и затем поведенчески задействовать этот контур таким образом, чтобы вызвать желаемое изменение его функции.  Как только желаемое изменение функции контура произошло, лекарство может стать лишним.  Например, растущее число исследователей  использовало низкие дозы частичного агониста глицинового сайта NMDA-рецепторов -  D-циклосерина, для усиления угасания страха или когнитивной терапии при тревожных расстройствах и зависимостях. Несмотря на то, что  D-циклосерин в этих дозах, по-видимому, сам по себе не обладает анксиолитическим действием, имеются данные, свидетельствующие о том, что усиление нейропластичности, связанной с рецепторами NMDA, таким образом ускоряет клинический ответ при фобии, потенциально повышает эффективность  поведенческой терапии и защищает от рецидивов страха.

Нейрохирургия

          Альтернативный подход к достижению функциональных изменений, характерных для контуров, заключается в непосредственном управлении этими контурами.  Первыми схемами лечения в психиатрии были абляционное лечение, орбитальная лоботомия и лейкотомия при рефрактерной депрессии и психотических расстройствах, а в последнее время хирургическая и радиотерапевтическая («гамма нож») абляция передней поясной извилины коры или передней части. внутренней капсулы для лечения устойчивых к лекарствам навязчивых идей и ритуалов.  Эти методы лечения основываются на довольно поверхностном понимании того, как нейронные схемы, нарушенные этими методами лечения приводят к появлению психопатологических симптомов. Таким образом, неудивительно, что лоботомия нечасто является окончательным лечением устойчивых к лечению симптомов шизофрении или биполярного расстройства и может еще больше снизить уровень способности к самообслуживанию.  Напротив, абляционное лечение устойчивых к лекарственным средствам симптомов обсессивно-компульсивного расстройства продолжает проводиться.

           Современные методы нейростимуляции развились из  «золотого стандарта» для лечения депрессии - электросудорожной терапии (ЭСТ). Нейростимуляция разработала стратегии лечения, которые вызывают судороги в целевых контурах и избавляют от других, которые кажутся более тесно связанными с побочными эффектами. Глубокая стимуляция головного мозга и повторная транскраниальная магнитная стимуляция (мТМС) могут быть стратегиями для достижения такого типа целенаправленных терапевтических изменений в деятельности мозга. Исследования нейровизуализации, проведенные Mayberg и ее коллегами ( 1999) , определили потенциальную цель для нейростимуляции: субгенуальная префронтальная кора (инфралимбическая кора). Эта область гиперактивна у пациентов с депрессией и у пациентов с эутимизмом с временно индуцированной грустью , причем,  группе было известно, что хроническая высокочастотная стимуляция (130 Гц) снижает гиперактивность сети при болезни Паркинсона, хотя нейробиология, лежащая в основе этого вмешательства, не была выяснена. К счастью, высокочастотная стимуляция  субгенной префронтальной коры  показала неоспоримые перспективы в клинических испытаниях. Глубокая стимуляция мозга внутренней капсулы и вентрального стриатума также демонстрирует перспективность лечения резистентных к лекарствам обсессивно-компульсивных расстройств.