Диагноз психического расстройства

            Правильной постановке диагноза психического расстройства способствовал прогресс в генетике, нейровизуализации, нейробиологии , когнитивной психологии  и развитие новых методов терапии, как психофармакологической , так и немедикаментозной. Все это привело к изменению взглядов в отношении этиологии, классификации и лечения психических расстройств , к переоценке эффективности методов диагностики и терапии , и также разработке новых подходов к исследованиям.

           Результаты последних исследований в области генетики , в частности , по обнаружению генов - кандидатов ( панелей) определенных психических расстройств подтверждают полезность пролонгированных категориальных диагнозов, одновременно, разрушая  старые элементы диагностических алгоритмов психических расстройств.

           Большая часть достижений фармацевтической промышленности вытекает из результатов психиатрических исследований, в то же время,  как антидепрессанты , так и  антипсихотики продолжают занимать первое место среди лучших терапевтических агентов , предложенных для лечения психических расстройств , в большинстве стран мира, но , к сожалению, большая доля хронически психически больных людей нуждаются в социальной помощи, а не успешно лечатся в системе здравоохранения.  Несмотря на очевидные  научные достижения, среди населения широко распространено разочарование в отношении общих темпов прогресса в понимании и лечении серьезных психических заболеваний. Поразительно мало обнаружено новых мишеней лечения для хронических  психических заболеваний, не предложено новых препаратов , после успешной идентификации таких терапевтических средств , как литий, антипсихотики и антидепрессанты за последние 40 лет.  Недавние научные открытия, в том числе способность систематически и надежно идентифицировать генетические риски психических расстройств, эффективно редактировать геном, разрабатывать анатомический и молекулярный ландшафт развивающегося человеческого мозга, проводить исследования  на терапевтических наблюдениях с беспрецедентной степенью молекулярного разрешения приводят к явным успехам в области психиатрии.

            Трудности в достижении общепринятой концепции биологически-соответствующей нозологии отражают рудиментарное понимание нейронных механизмов познания, поведения и эмоций и еще более ограниченное понимание пересечения патофизиологических механизмов с этими процессами, а также обусловлены уникальным положением психиатрии, как медицинской дисциплины. К сожалению,  в психиатрии ,по-прежнему, отсутствуют объективные методы исследования психопатологических симптомов и синдромов, а также  биомаркеров, которые надежно дифференцируют нормальное состояние от психической болезни. Более того, в большей степени, чем в любой другой области медицины, концепции психического здоровья и болезней по-прежнему находятся под глубоким влиянием социальных и культурных норм и стигмы.

              Начиная с конца 50-х годов прошлого века исследователи определили ключевые места для определения дискретных диагнозов, в том числе: клиническое описание, лабораторные исследования, исключение других расстройств, последующие исследования и семейный анамнез ( Robins E., Guze S., 1970). Тенденция к движению в сторону категориальных определений в психиатрии оказалась достаточно полезной.  В результате этого появился общий язык для врачей, ученых, юристов ,  финансистов здравоохранения, язык , который подготовил почву для исследований все более крупных когорт больных и создал важную основу для эпидемиологических исследований. Тем не менее, со временем стало ясно, что ограничения категориального подхода особенно заметны, даже по сравнению с синдромальными диагнозами в других областях медицины: постоянная неспособность идентифицировать биомаркеры продолжает диктовать зависимость постановки диагноза от субъективного опыта пациентов и членов их семей ,  субъективной интерпретации врачами признаков психического расстройства. Психиатры , в конечном итоге,  вынуждены искать различия  в сферах когнитивного, поведенческого и эмоционального функционирования, которые затем  "распределяются" среди населения или между подгруппами пациентов. Создаются новые диагнозы или изменяются ранее описанные критерии, уже по необходимости. Иными словами, диагноз психического расстройства , по-прежнему, частично зависит от "мудрости" и "опыта" врача психиатра ,  его изобретательности и умения  прийти к согласию с другими врачами. Конечным результатом всего этого является глубокая и, по-видимому, растущая пропасть между клинической диагностической классификацией и расширенным пониманием мозга и достижений молекулярной науки. О себя добавим, что некоторые диагнозы настолько очевидны, что подробные, сложные критерии по существу не имеют отношения к клинической практике. 

              Вероятно , в обозримом будущем психиатрия будет все больше полагаться на гибрид категориальных, структурированных и биологических дескрипторов при постановке диагноза того или иного психического расстройства. В других областях медицины рассматривается синергетическое применение традиционных клинических или органических диагнозов, молекулярные характеристики патологии и поддающиеся измерению диагностические и прогностические маркеры. Можно предусмотреть для психиатрии аналогичную интеграцию категориальных диагнозов, основанную на быстро возникающих геномных и других форм биологических данных , а также анатомически и функционально обоснованной диагностической схемы.

               Фактически, несмотря на широко распространенную зависимость от категориальных диагнозов, одна из наиболее продуктивных областей психиатрических исследований за последнюю половину десятилетия была генетика психических расстройств. Здесь были идентифицированы гены риска и проведены  нейробиологические исследования, освещающие молекулярную, клеточную и контурную патологию психических расстройств. Кроме того, эти достижения побуждают к переоценке текущего мышления врача - психиатра относительно лежащих в основе механизмов психических расстройств и изменения парадигм исследований, которые необходимы для продвижения психиатрии , как современной науки. Самым важным достижением психиатрической генетики стало недавнее обнаружение систематических и надежных подходов к выявлению генов - кандидатов. Этот факт резко контрастирует с предшествующей эпохой, когда казалось, что поиск реплицируемых генетических рисков для распространенных психических расстройств может оказаться бесполезным. Интересно отметить, что, несмотря на очевидную важность того, что  определенные гены обладают очевидным риском для возникновения того или иного психического расстройства , значимость этих изменений, по-видимому, еще не получила общего признания среди врачей психиатров.

             В предыдущие годы были опубликованы  сотни сообщений о предполагаемых ассоциациях, основанных на гипотетических исследованиях выборочных общих полиморфизмов (определяемых как аллели с частотой популяции 1% или выше), отображаемые в , или вблизи небольшого числа биологически приемлемых генов-кандидатов. Однако , в психиатрической литературе продолжают публиковаться результаты  плохо контролируемых и нереплицируемых исследований-кандидатов-генов. Обращает на себя внимание  и несущественная доля нейробиологических исследований, которая , по-прежнему,  основывается на весьма сомнительных генетических данных предложенных для разработки новых гипотез патологических механизмов психических расстройств. Это, несмотря на явный прогресс в новых  методов обнаружения генома, включая широкомасштабные исследования  общих аллелей всего генома,  исследования вариации числа копий (CNV) , экзомное и целое геномное секвенирование для нескольких психических расстройств. Разработка качественных и , одновременно, недорогих геномных технологий все чаще учитывает (в значительной степени) объективную оценку вариаций, как обычных, так и редких, в геноме человека. Одновременно стало ясно, что размер эффекта генетического вклада в этиологию большинства психических расстройств в целом значительно меньше ожидаемого, что приводит к осознанию того, что размеры когорт обследованных больных должны быть значительно больше, чем предполагалось ранее. Кроме того, появление "плотных" микрочипов ( панелей) и секвенирование следующего поколения позволило оценить вклад нескольких классов генетических вариаций зародышевой линии, которые ранее либо не были оценены вообще, например, широко распространенное изменение числа копий у типичных индивидуумов, либо являлись de novo по отношению к общим психическим расстройствам.

                 Фактически, сближение новых геномных технологий, улучшение статистических методов обработки результатов исследований , преодоление путаницы в оценке результатов геномных исследованиях,  более крупные когорты и биоматериалы с открытым доступом привели к серии действительно замечательных открытий в последнее время, особенно в отношении шизофрении, биполярного аффективного расстройства, расстройств аутистического спектра (ASD) и других синдромов нарушения развития нервной системы. Выводы в отношений первых двух из этих психических расстройств в основном касались общих полиморфизмов, в то время как успехи в обнаружении генов при ASD, эпилепсии и олигофрении ( задержки психического развития)  в основном оказались связанными с редкими и de novo изменениями. Эта дихотомия, а также недостаток имеющихся на сегодняшний день результатов исследований GWAS, например, депрессивного расстройства (MDD), ASD, расстройства гиперактивности и дефицита внимания (ADHD), обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), PTSD (синдром постравматического стрессового расстройства ) и расстройство Жиль де Ла Туретта, было предметом бурных дискуссий среди биологов и психиатров. Самые убедительные данные свидетельствуют о том, что пропорциональный вклад общих и редких аллелей риска различается для разных психических расстройств , и что трудность или задержка в выявлении генома конкретных общих аллелей для многих распространенных психических расстройств, скорее всего, является результатом все еще недостаточно масшатабных исследований.

              Несколько заметных наблюдений появились в результате последних исследований генома. Во-первых, в целом оцененная шкала гетерогенности локусов (т. е. количество независимых генов, которые потенциально могут увеличить риск расстройства) оказалась чрезвычайно высокой. Например, недавние исследования ExoME-секвенирование при ASD по оценкам от нескольких сотен до 1000 генов позволяют предвидеть риск появления этого психического расстройства ,  как следствие всего De Novo точечных мутаций.

               Сообщения об обширной генетической гетерогенности психических расстройств сопровождалось обнаружением ярко выраженной и  фенотипической изменчивости, в частности , психопатологической симптоматики.  Было обнаружено, что значительная доля вариации числа копий несет риски для широкого спектра психических расстройств, включая шизофрению, интеллектуальную недостаточность , расстройства аутистического спектра (ASD), специфическое нарушение речи и снижение когнитивных способностей, которые входят в типичный диапазон. Аналогичным образом, недавние результаты секвенирования целых экзомов у больных шизофренией ( Fromer et al., 2014 ) и эпилепсией ( Epi et al., 2013) указывают на подмножество генов, которые переносят риск,  пересекающий диагностические границы, включая ASD и дефицит когнитивного функционирования, в дополнение к этим основным диагнозам. Это перекрытие не является исключительным для редких вариант. Последний анализ наследования на основе одного нуклеотидного полиморфизма (SNP) , проведенный на пяти психических расстройствах обнаружил общий риск возникновения шизофрении и биполярного расстройства с меньшим, но все же значительным перекрытием для биполярного аффективного  расстройства и MDD ( большое депрессивное расстройство) , шизофрении и MDD, MDD и ADHD, а также ASD и шизофрении. Эти данные включали в себя  доказательства наличия генома для небольшого числа специфических SNPS, несущих диагностически "расходящиеся" риски, а также для «полигенного сигнала», разделяемого диагнозами. 

            В целом, понятие о том, что данный SNP, de novo мутация, инсерции или дупликации в геноме могут привести к психическим расстройствам , которые пересекают общепринятые границы, является вполне достоверным. Некоторая степень перекрытия, несомненно, ожидалась для близких состояний, таких как шизофрения и шизоаффективное расстройство. Тем не менее, степень, при которой были обнаружены риски перекрестных синдромов с различной симптоматикой, естественной историей и реакцией на лечение, стала неожиданностью для многих исследователей. Более того, широкий спектр результатов нескольких исследованиях с использованием диагностических критериев и согласованности результатов между расстройствами и классами мутаций , позволяет сделать вывод о том, что это явление не может быть объяснено полностью сопутствующей патологии или диагностической двусмысленностью. Что касается психиатрической генетики, то они показали,  что некоторые гены тесно и напрямую привязаны к подмножествам сложного поведения или фенотипов. Например, множественные гены, лежащие в основе аутизма, могут анализироваться в подгруппах, отдельно участвующих в кодировании процессов познания, социальной коммуникации и речи. Наблюдения, касающиеся того , что кажущаяся идентичная мутация в одном гене или геномном интервале может привести к психозу или  нарушениям речи , или социальному дефициту или эпилепсии, или некоторая комбинация этих фенотипов, безусловно, бросает вызов общепринятым концепциям.  Значительная часть генетического риска ухудшает фундаментальные («недиагностические») процессы в развитии и функционировании мозга, а появление различных клинических (или субклинических) фенотипов в этих случаях происходит в результате влияния других факторов, кроме идентифицированного «этиологического» генетического варианта зародышевой линии, даже если обнаруживается, что последний несет относительно большие риски. Эти дополнительные факторы включают в себя эпигенетические механизмы, стохастические события, переменные ( экологические ) среды, полигенные модификаторы, соматические мутации, микробиомы , особенности эндокринного и  иммунного  функционирования. Определение характера и относительного вклада этих ресурсов остается серьезной проблемой для исследователей и психиатров.

              Стандартная парадигма - «снизу вверх» в психиатрии для перехода от обнаружения генов к идентификации цели лечения в значительной степени опиралась на подход, который исторически использовал идентификацию менделевских мутаций, а именно выделение интересующего гена и исследование результирующего и часто наиболее выраженного фенотипа ( комбинации симптомов). Такой подход потребует некоторого изменения , обсловленного : 1) количеством идентифицированных аллелей риска; 2) очень небольшими размерами эффекта, присущих, в частности, общим изменением; 3) полигенной природой риска, отраженной в исследованиях, как обычных, так и редких вариантов; 4) наблюдениями того, что многие общие аллели риска являются гетерозиготными и выходят за пределы кодирующих областей; 5) широко варьируемыми исходами течения психических расстройств, возникающими из -за идентичных или сходных мутаций; и 6) особенностями  нарушений развития нервной системы , общее наблюдение за биологической плейотропией, в которой один ген может кодировать те же или множественные изоформы белков, выполняющих множество функций в процессе развития. Исследования, посвященные системному биологическому подходу, частично возникли, как ответ на эти проблемы. Основанием для таких исследований является то, что определение "точек пересечений" генов с множественным риском, возможно, является необходимой прелюдией к анализу конкретных механизмов развития психических болезней. Исходная волна этих исследований основывалась на базах данных взаимодействия генов и белка, онтологиях генов и анализах экспрессии в нормальной и патологической ткани при организации различных генов риска. 

       Все эти подходы выявили заметную степень пересечения, особенно с учетом ожидаемого масштаба гетерогенности локусов. Это, безусловно, хорошо для тех, кто обеспокоен тем, что тысяча аллелей риска может указывать на необходимость использования тысяч различных методов лечения. Более того, недавние исследования расширили представление о диапазоне возможных точек пересечения для различных наборов мутаций риска, включающих,  как отдельные тракты, так и состояния клетки (например, синапс), а также сроки развития и анатомические и функциональные особенности.  Базы данных, касающиеся взаимодействия генов с белками обычно имеют лишь незначительную связь с мозгом или развитием человека, количество патологических образцов для всех нейропсихиатрических расстройств  ограничены, и такие усилия, как Brainspan, которые генерируют  полезные ресурсы в отношении нормального развития мозга, все еще находятся на начальном этапе своего развития.  В этой связи в последнем промежуточном докладе по инициативе группы «Исследования мозга посредством  продвижения инновационных технологий» (BRAIN) подчеркиваются приоритеты, которые будут иметь решающее значение для понимания доли генетического вклада в этиопатогенез сложных психических расстройств, включая разработку конкретных данных о клетках в развивающемся  мозге. 

               Очевидно, что последние достижения в области нейробиологии и смежных по отношению к ней науках оказывают влияние на перспективы освещения генетических данных и способствуют расскрытию  этиологии психических расстройств. Достижения в области нейронаук трансформируют нашу способность понимать генетическую изменчивость и ее последствия для структуры и функции мозга: например, разработка  технологий редактирования генома позволяет создавать и изучать модельные системы в беспрецедентном масштабе и темпе, с возможностью исследования нескольких мутаций одновременно. Новые методы визуализации предлагают возможность визуализировать живые и посмертные ткани  информативными способами, а сочетание технологии стволовых клеток и геномного редактирования приближает нас к возможности проверке гипотез в  биологическом контексте. Отметим, что возникающие карты молекулярного, клеточного ( нейронного и сетей нейронов)  и контурного ( структурно - функционального ) ландшафта мозга нескольких видов являются важной основой для будущих исследований.