Диета с большим количеством жиров вызывает депрессию

Ожирение и депрессия

         Ожирение преимущественно развивается в ответ на увеличение потребления рационов питания богатого жирами и сидячий образ жизни. Редкие генетические мутации в центральном пути меланокортина ответственны за развитие моногенного ожирения у людей. Основными клиническими последствиями ожирения являются аномалии, характерные для метаболического синдрома (например, гипертония, резистентность к инсулину или дислипидемия) и повышенный риск возникновения онкологических заболеваний.  Кроме того, ожирение связано с депрессией , причем как эпидемиологические, так и клинические исследования демонстрируют положительную связь между этими двумя расстройствами.

      Клинические наблюдения около середины 90-х годов показали, что депрессия является результатом снижения функции моноаминов в мозге. Некоторые из  лекарств, используемых в настоящее время для лечения депрессии, нацелены на передачу моноаминовых сигналов; однако не все пациенты получают пользу от такой терапии. 

Ожирение и депрессия

        Наличие ожирения или избыточного веса ставит пациентов с тяжелой депрессией под угрозу устойчивости к антидепрессанту флуоксетину, независимо от тяжести депрессии на исходном уровне. По сравнению с пациентами с нормальной массой тела пациенты с избыточной массой тела и ожирением показали значительно более медленный ответ на лечение антидепрессантами, меньшее улучшение нейроэндокринологических показателей  и когнитивной сферы и меньшее изменение веса, вызванное антидепрессантами. Даже при том, что была установлена ​​положительная связь между ожирением и депрессией, какой из этих двух факторов играет определяющую роль в развитии другого и каков молекулярный механизм (механизмы) этого явления, остается неизвестным.

"Нейронные сети" депрессии

          "Нейронные сети" ( схемы, контуры ) депрессии являются достаточно сложными и включает части лимбической системы, такие как гиппокамп, миндалина, таламус, кора и гипоталамус. Из всех областей мозга, которые играют решающую роль в патогенезе депрессии, гипоталамус считается  основным регулятором энергетического гомеостаза, расположенного в области с высокой васкуляризацией и достаточной связью с периферией, и полагают, что именно он принимает активное участие  как в ожирении, так и в депрессии.

Депрессия и цАМФ

         Передача сигналов через 3 ', 5'-циклический AMФ (цАМФ), по-видимому, играет ключевую роль в патогенезе,  да и в фармакологии депрессии. Хотя механизм действия антидепрессантов очень сложен и недостаточно понятен, считается, что лечение антидепрессантами включает адаптацию сигнального каскада цАМФ.   Генерация цАМФ с помощью  аденилатциклазы происходит после стимуляции рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Антидепрессанты часто усиливают связывание стимулирующих G-белков с аденилатциклазами , тем самым увеличивая как активность цАМФ-зависимой протеинкиназы A (PKA) так и экспрессию и функцию белка, связывающего элемент ответа cAMP (CREB). Фосфорилирование белка с помощью PKA регулирует широкий спектр функций нейронов. 

       При депрессии передача сигналов через цАМФ может быть нарушена циклическими нуклеотид-фосфодиэстеразами (PDE), которые обеспечивают единственный путь деградации цАМФ в клетках.

Семейство генов PDE4

         Из всех различных PDE члены семейства генов PDE4 играют основную роль в регуляции когнитивных и депрессивных расстройств.  Семейство генов PDE4 ( PDE4A, PDE4B, PDE4C иPDE4D ) дает более 20 различных изоформ, причем, PDE4C является единственным, который не экспрессируется в мозге.  Хотя большая часть последовательности PDE4 сохраняется между изоформами, уникальная N-концевая область обеспечивает прямое специфическое для изоформ нацеливание на внутриклеточные сигнальные комплексы и взаимодействие с якорными / каркасными белками  , позволяющее вести тонкую настройку передачи сигналов цАМФ на отдельные субклеточные местоположения и специфические пути.

Патогенез ожирения

Меланокортин

         Наиболее важным нейронным путем для ожирения является центральный путь передачи сигналов меланокортином, так как большинство генов, ответственных за человеческое моногенное ожирение, являются компонентами этого пути. Центральный путь меланокортина регулируется диетическими жирными кислотами, которые связываются с различными рецепторами жирных кислот, подсемейством  GPCR, для передачи внутриклеточных сигнальных путей.

Рецепторы жирных кислот

          Существует четыре основных деления рецепторов свободных жирных кислот (FFA) в зависимости от длины и насыщенности жирных кислот, с которыми они связываются.

           FFA рецептор 1 (FFAR1, также известный как GPR40), который связывает насыщенные жирные кислоты со средней и длинной цепью, такие как пальмитиновая кислота.

         . Рецептор FFA 3 (FFAR3, также известный как GPR41) и рецептор FFA 2 (FFR2, также известный как GPR42), которые оба связывают жирные кислоты с короткой цепью  , и, наконец, рецептор FFA 4 (FFAR4, также известный как GPR120), который связывает ω-жирные кислоты. 

            Подобно тому, как PDE могут играть механистическую роль в развитии депрессии, они также могут влиять на развитие ожирения. Члены семейства PDE4 могут взаимодействовать с GPCR через белки β-аррестина, которые действуют в качестве каркаса для локализации PDE4 в активированных лигандом GPCR.

             Циклические нуклеотидные PDE обеспечивают единственный путь клеточной деградации цАМФ  , причем каждая изоформа PDE демонстрирует различные роли и внутриклеточную локализацию. Ферменты PDE4 являются основными регуляторами передачи сигналов цАМФ в головном мозге и локализуются в областях мозга, которые связаны с подкреплением, движением и аффектом, все эффекты  которых изменяются при депрссии. Сходный механизм действия антидепрессантов, которые действуют путем активации регуляции сигнального пути цАМФ, был предложен для ролипрама, селективного ингибитора PDE4 с известной антидепрессантной активностью.

Ролипрам

            Длительное введение ролипрама приводит к устойчивому повышению уровней цАМФ и повышает экспрессию CREB, нейротрофического фактора (BDNF), и киназы B рецептора тропомиозина (TrkB), которые, как полагают, способствуют действию антидепрессантов. Несмотря на первоначальные обещания, терапевтический потенциал ролипрама в качестве антидепрессанта был ограничен из-за компрометации побочных эффектов, особенно тошноты и рвоты потому что это соединение ингибирует все изоформы PDE4. Идентификация специфической изоформы PDE4, которая опосредует антидепрессивное действие ролипрама, может позволить разработать селективные ингибиторы, которые предлагают терапевтические эффекты с минимальными побочными реакциями.

             По-видимому, PDE4A5 является специфической изоформой PDE4, ответственной за фенотип депрессии. Потребление HFD увеличивает активность PDE4 именно в гипоталамусе. Следует отметить, что такое увеличение было отменено в PDE4A - / -модель мыши. Уровни мРНК и белка PDE4A5 (включая фосфорилированную форму) были обнаружены  в образцах гипоталамуса, взятых у мышей, которым давали HFD, по сравнению с ND. Интересно, что ранее было показано, что PDE4A5 взаимодействует с нарушенным при шизофрении 1 (DISC1) - главном генетическом факторе риска развития шизофрении. Таким образом, эти результаты исследований показывают, что PDE4A5 может иметь потенциальное терапевтическое значение для разработки PDE4A5 - изоформ-селективного ингибитора, который минимизирует неблагоприятные эффекты, связанные с использованием общего ингибитора PDE4 ( родственный фермент у людей называется PDE4A4 ).  Такой новый, селективный к изоформе ингибитор может нивелировать фенотип депрессии, вызванный ожирением.

              Интересно, что  связь между активацией изоформ PDE4A жирными кислотами была установлена ​​в иммунных клетках. Рецепторы FFA в мозге могут объяснить, как пищевые жирные кислоты могут связывать потребление пищи с такими расстройствами настроения, как депрессия.  Регуляция экспрессии различных рецепторов FFA на уровне мРНК, особенно FFAR1, в гипоталамусе в ответ на DIO и GIO представляет потенциальный механизм регуляции депрессии.

Генетические аспекты связи ожирения и депрессии

            Диетическое или генетически индуцированное ожирение (GIO)  приводит к фенотипу депрессии, и это явление происходит через нарушение сигнального пути cAMP / PKA. Потеря PDE4A может предотвратить как диетический, так и генетически индуцированный фенотип депрессивного поведения.

Диетические аспекты связи ожирения и депрессии

             Потребление жирной диеты приводит к притоку пищевых жирных кислот, особенно в гипоталамус. Эти жирные кислоты могут напрямую модулировать сигнальный путь PKA, который ответственен за развитие депрессии. Эти данные свидетельствуют о том, что приток насыщенных жирных кислот из-за потребления диеты с высоким содержанием жиров (HFD) может изменить сигнальный каскад cAMP / PKA и привести к развитию фенотипа депрессии. Интересно, что такой эффект не зависит от увеличения массы тела, вызванного потреблением HFD или индукцией стресса, как показано поведенческим анализом EPM.  Анализ белка и мРНК идентифицировал передачу сигналов PKA как основной путь, измененный в гипоталамусе после употребления HFD. 

цАМФ-зависимая протеинкиназа A

             PKA является тетрамерным ферментом, который фосфорилирует свои белковые мишени, когда cAMP связывает свои регуляторные субъединицы.  Сигнальный каскад PKA и депрессия ранее связывались между собой - но не в контексте состава диеты - поскольку длительное введение антидепрессантов или провоцирование электросудорожных припадков нацелено на передачу сигналов PKA в головном мозге. Накопление различных жирных кислот в гипоталамусе изменяет передачу сигналов PKA, подтверждая потенциальный механизм действия пищевых жирных кислот в регуляции расстройств настроения, таких как депрессия, посредством сигнального пути PKA.

              Многие антидепрессанты действуют, активируя молекулы, участвующие в передаче сигналов цАМФ, которая является основным регулятором PKA .

              Хотя у животных  проявляется депрессивное поведение через 3 недели после потребления большого количества жиров при HFD, большая часть экспрессии PKA-опосредованного гена проявляется через 8 недель. Это может быть объяснено тем фактом, что временные изменения в цАМФ могут приводить как к коротким, так и к задержанным / расширенным изменениям экспрессии генов. Другой потенциальный механизм , который может привести к развитию ожирения индуцированного фенотипа депрессии - это воспаление, Действительно, в этом отношении было показано, что пальмитиновая кислота активирует передачу сигналов Toll-подобного рецептора 4 (TLR4).