Диметилфумарат (DMF) и его метаболит монометилфумарат (MMF) модулируют активность некоторых сигнальных белков и внутриклеточную концентрацию, таких как ядерный фактор (эритроидного происхождения 2), подобный 2 (Nrf2), ядерный фактор-каппа B (Nf-κB) и циклический аденозинмонофосфат. Некоторые исследования показали, что DMF также может влиять на индуцируемый гипоксией фактор-1 альфа. Эти действия, по-видимому, ответственны за i) подавление воспалительных цитокинов и ii) общий переход от провоспалительного (Th1/Th17) ответа к противовоспалительному/регуляторному (Th2) ответу.
Лечение псориаза
Появляется все больше данных, подтверждающих мнение о том, что DMF/МMF может также оказывать влияние на гранулоциты и неиммунные клеточные линии. включая кератиноциты и эндотелиальные клетки. Лучшее понимание множества молекулярных механизмов, участвующих в клеточном действии эфиров фумаровой кислоты (FAEs), поможет адаптировать и улучшить использование таких малых молекул для лечения псориаза и других хронических воспалительных заболеваний. DMF считается пролекарством, после перорального введения быстро гидролизуется эстеразами в тонком кишечнике и превращается в ММF, представляющий собой промежуточное соединение цикла трикарбоновых кислот (TCA). В 1994 г. смесь ММF и DMF (Фумадерм®) была одобрена для перорального лечения псориаза в Германии, Швейцарии и Австрии. DMF истощает запасы глутатиона за счет образования ковалентно связанных конъюгатов. Следовательно, окисленный глутатион превращается в восстановленный глутатион и также истощается под действием DMF.
Лечение рассеянного склероза
В очагах активного рассеянного склероза характерным признаком является наличие «активированной» микроглии, и их присутствие способствует демиелинизации, повреждению аксонов и потере нейронов. Активированную микроглию в поражениях рассеянного склероза можно визуализировать с помощью молекулярной визуализации на основе ПЭТ или ОФЭКТ с лигандами, которые связываются с митохондриальным белком-транслокатором 18 кДа (TSPO).
Диметилфумарат (DMF) является препаратом первой линии для лечения рассеянного склероза (MS), который значительно снижает частоту рецидивов у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим MS (RRMS). Подобно другим методам лечения рассеянного склероза, было показано, что DMF влияет на состав Т-клеток и снижает уровни провоспалительных Т-клеток и их секрецию провоспалительных цитокинов . В одном из исследований DMF и финголимод (FTY) продемонстрировали сходное влияние на физическую и когнитивную нервную деятельность и результаты МРТ. Два обычно назначаемых пероральных препарата для лечения рассеянного склероза DMT, диметилфумарат (DMF) и финголимод (FTY), продемонстрировали сопоставимую эффективность по сравнению с плацебо и активным препаратом сравнения в соответствующих основных клинических испытаниях. Данные ряда исследований показывают, что вызванное DMF снижение восприимчивости к поражениям рассеянным склерозом связано со сниженным состоянием активации в клетках микроглии.
Показано, что DMF и его производные преодолевают гематоэнцефалический барьер, что указывает на возможность прямого воздействия на ЦНС. Кроме того, DMF участвует во многих механизмах модуляции врожденного иммунитета. Хронические активные поражения демонстрируют постоянную воспалительную активность по краям поражения и связаны с продолжающимся повреждением тканей и прогрессированием заболевания. Воспаление при хронических активных поражениях связано с накоплением железа в активированной микроглии и макрофагах, что соответствует парамагнитному ободку на градиентной эхо-изображении. Это содержание железа может быть количественно определено in vivo с помощью количественного картирования восприимчивости (QSM), и многочисленные исследования показали, что гиперинтенсивные ободки на QSM связаны с хроническими активными поражениями MS. Таким образом, используя железо в качестве биомаркера воспалительной активности микроглии , OSM можно использовать для определения того, снижают ли модифицирующие заболевание методы лечения активацию микроглии при хронических активных поражениях.
Применение диметилфурамата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении рассяенного склероза. Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, т.к. кишечнорастворимая оболочка микротаблеток, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ. Начальная доза составляет 120 мг 2 раза/сут. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза/сут. При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза/сут. В течение 1 мес рекомендуется возобновить прием препарата Текфидера в дозе 240 мг 2 раза/сут. Препарат Текфидера следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности "приливов" крови и реакций со стороны ЖКТ. У пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции . как "приливы" крови и со стороны ЖКТ (в т.ч., диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). "Приливы" крови и нарушения со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, "приливы" крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены препарата Текфидера (у >1% пациентов) были "приливы" крови (3%) и нарушения со стороны ЖКТ (4%). Со стороны крови может иметь место лейкопения и лимфопения.
Лечение деменции
Диметилфумарат (DMF) известен как терапевтическое средство, используемое при лечении рассеянного склероза и псориаза. Он блокирует воспалительную реакцию и обладает антиоксидантными свойствами. Реакция как на воспалительный, так и на окислительный стресс усиливается с возрастом, и это недавно было названо «состоянием воспаления». Старение и хроническое воспаление головного мозга (нейровоспаление) являются основным фактором риска развития болезни Альцгеймера (AD) и ухудшения памяти. Исследователи показали, что лечение DMF уменьшало нейровоспаление и улучшало память, в частности, у старых животных (крыс). Также обнаружили, что DMF снижал количество лейкоцитов, в том числе субпопуляций лимфоцитов и Т-лимфоцитов, а также снижал продукцию провоспалительных цитокинов у молодых и старых крыс с патологией болезни Альцгеймера. Заметили, что противовоспалительный эффект DMF -терапии более эффективен у старых, чем у молодых животных, и не зависит от периферического уровня такого противовоспалительного гормона, как кортикостерон.
Добавить комментарий