Согласно данным литературы при длительной терапии варфарином при лечении тромбоза глубоких вен больные шизофренией демонстрируют ослабление выраженности симптомов психоза. Таким образом, дефектная модуляция коагуляционного пути может способствовать патогенезу шизофрении. Исследования нейровизуализации больных шизофренией часто выявляет атрофию головного мозга, но без ишемических поражений.
Поиск элементов, которые модулируют путь коагуляции, а также могут участвовать в процессах, которые помогают предотвратить атрофию мозга, приводит к гипотезе о воздействии на активатор тканевого плазминогена (tPA) при шизофрении. Факторы, влияющие на активность tPA, такие как гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела, были последовательно описаны при шизофрении. Стойкие антифосфолипидные антитела наблюдались у 30% больных шизофренией. Кроме того, среди больных шизофрениейшироко распространены условия, снижающие активность tPA путем увеличения активности ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1, основного ингибитора tPA). Примеры включают связь полиморфизма 4G / 5G в гене PAI-1 с гиперинсулинемией , гипертриглицеридемией и гипергомоцистеинемией. У больных шизофренией было обнаружено в 22% случаев дефицит свободного белка S. Этот повышенный риск наличия отношения первой степени к шизофрении у пациентов с низким уровнем свободного белка S, по сравнению с контролем, заставляет нас сосредоточиться на дефиците белка S при шизофрении.
Вероятно, условия, влияющие на активность tPA и / или белка S, могут способствовать формированию фенотипа шизофрении. Соматическая сопутствующая и лабораторная аномалии при шизофрения может быть связана с уменьшением активности tPA и / или белка S.
tPA опосредует как защитные, так и токсичные механизмы в головном мозге. Эндотелиальная или рекомбинантная tPA катализирует превращение плазминогена в плазмин, а плазмин деградирует в фибриновые сгустки, тем самым защищая от ишемического повреждения. С другой стороны, чрезмерное количество tPA может повредить гематоэнцефалический барьер, увеличивая риск отека и кровотечения - обоих факторов , которые могут способствовать гибели нейронов.
Нейроны и глиальные клетки также синтезируют и высвобождают tPA, который высоко экспрессируется в коре, амигдале, гиппокампе и мозжечке. После повреждений мозга, таких как эпилептический припадок, травма или инсульт, усиленный синтез tPA может переактивировать возбуждающие рецепторы, такие как , например, рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA), который увеличивает проницаемость кальция, вызывая повреждение и смерть нейронов. В то время как чрезмерная активация NMDA-рецептора может нанести ущерб нейронам, то же самое происходит и при его сниженной активности.
Активация NMDA-рецепторов, реелинов и нейротрофинов, а также высвобождение дофамина являются одними из многих нейропротекторных механизмов, опосредуемых tPA или плазмином, которые являются дефектными при шизофрении. NMDA-рецептор стимулирует миграцию нейронов и участвует в механизмах синаптической пластичности, что является предпосылкой для обучения и формирования навыков памяти. Протеолитическая обработка реелина tPA является фундаментальной для ее функции. Реелин ( Reelin) стимулирует развитие дендритов и играет важную роль в обучении и памяти.
Расщепление пронейротрофинов, таких как мозговой нейротрофический фактор (pro-BDNF), также опосредовано tPA. Про нейротрофины вызывают дендритное и синаптическое ухудшение культивируемых нейронов и даже апоптоз нейронов, но зрелые нейротрофины имеют противоположные функции, способствующие росту и ремоделированию аксонов и дендритов, синаптическому образованию, функции и пластичности, пролиферации и выживаемости нейронов. В лимбической системе tPA регулирует высвобождение дофамина, нейротрансмиттера, участвующего в процессах обучении и памяти, основанных на системе вознаграждения.
Исследования моделей на животных показывают, что tPA играет решающую роль в формировании различных форм синаптической пластичности и когнитивном функционировании ( интраназальный tPA увеличивает способность аксонов к росту). В результате такого лечения значительно улучшается когнитивное и сенсорно-функциональное восстановление тканей мозга.
В головном мозге tPA ингибируется PAI-1, PAI-2 и нейросерпином. PAI-1 синтезируется артериальной гладкой мышцей, жировыми клетками, стромальными клетками жировой ткани и гепатоцитами, особенно стеатовыми. Несмотря на то, что иммунореактивность PAI-1 наблюдалась в нейронах и некоторых реактивных астроцитах , не было определено, способны ли эти клетки синтезировать PAI-1. PAI-2 синтезируется кератиноцитами, перитонеальными макрофагами, трофобластами и микроглией. Промоутер PAI-1 активируется инсулином, глюкозой, триглицеридами, ангиотензином и лептином - гормоном, продуцируемым адипоцитами. Напомним читателю , что 20% пациентов с первым эпизодом или острой шизофренией страдают ожирением или избыточным весом, с высокой распространенностью повышенного уровня глюкозы и уровня инсулина натощак, гипертриглицеридемией и высоким кровяным давлением. Высокий уровень фактора некроза опухоли-α, наблюдаемый при воспалительных заболеваниях, таких как ожирение, участвует в механизме резистентности к инсулину в периферических тканях. Панкреатические β-клетки компенсируют резистентность к инсулину, увеличивая производство инсулина.
Нейросерпин - ко ( Neuroserpin co ) -локализуется с секреторным белковым хромогранином B в больших плотных основных везикулах. Хромогранины, по-видимому, играют роль механизма включения / выключения для секреторного биогенеза гранул. Связь между полиморфизмом B Хромогранина и шизофренией была выявлена при исследованиях генома в ассоциации китайской и японских популяций. Хотя известно, что полиморфизм приводит к уменьшению уровней хромогранина В, связь между хромогранином и tPA при шизофрении еще не выяснена. Полиморфизмы, снижающие активность tPA, также были идентифицированы при шизофрении. В большой выборке людей с шизофренией в Японии связь между психическим расстройством и двумя одиночными нуклеотидными полиморфизмами PLAT, гена tPA человека rs2020922 и rs8178817, была очень значительной.
Белок S является природным антикоагулянтом, который циркулирует в активной свободной форме или связан с C4b-связывающим белком, одним из белков инактиватора комплемента. Свободный протеин S (Free-protein S) образует комплекс с активированным протеином C, который инактивирует факторы Va и VIIIa и две молекулы, которые ингибируют ингибитор фибринолиза tPA: тромбин и PAI-1. Антикоагулянтные свойства белка S, которые не зависят от белка С, включают фактор Ха и ингибирование протромбина. Функции белка S за пределами коагуляции включают нейропротективные и противовоспалительные эффекты, которые были продемонстрированы in vivo ишемического инсульта. Прямой нейрональный защитный эффект был также продемонстрирован в культивируемых корковых нейронах, пораженных гипоксией и агликомией, с последующей реоксигенацией. Несмотря на то, что ранее предполагалось , что фагоцитоз нейронов всегда предшествует их клеточной смерти, есть доказательства того, что фагоцитоз может опосредовать гибель жизнеспособных нейронов во время развития, воспаления и другой патологии нервной системы. Белок S поддерживает выживаемость, пролиферацию и дифференцировку жизнеспособных нейронов и нейронных стволовых клеток через механизм, который включает рецепторы Tyro3, Axt и Mer (TAM). ТАМ-рецепторы, выраженные как астроцитами, так и микроглиями, представляют собой рецепторы тирозинкиназы, которые регулируют клеточную пролиферацию и выживание, адгезию клеток и миграцию. В качестве лиганда рецептора ТАМ белок S увеличивает уровни белка Bcl-2, апоптотического супрессора в различных клетках, включая нейроны. Уровни плазмы белка S определяются генетическими и экологическими факторами, включая пол, гормональный статус, курение, возраст и болезни. Воспалительные заболевания обычно сопровождаются снижением активности белка S, в связи с повышением уровня C4b-связывающего белка. Наследственный дефицит дефицита белка S вряд ли будет обнаружен в исследованиях с широкой ассоциацией генома, поскольку в гене PROS1 было описано более 200 мутаций.
Унаследованные и приобретенные условия, снижающие активность tPA и / или белка S, могут влиять на лиоз слизи и протеолиз внеклеточного матрикса, оба этих фактора способны увеличить риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоза и осложнений беременности. При воздействии на протеолиз внеклеточного матрикса низкая активность tPA также может способствовать снижению риска возникновения рака.
Мета-анализы показали, что ишемическое сердечно-сосудистое заболевание снижает продолжительность жизни пациентов с шизофренией примерно на 15 лет. Кроме того, более двух третей пациентов с шизофренией умирают от ишемической болезни сердца. Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний связывают с антипсихотическим побочным эффектам психотропных препаратов, курением сигарет, пассивным поведением и недостаточной физической активностью. Низкая активность tPA и / или белка S также может увеличить риск сердечно-сосудистых событий. Это связано с тем, что инфаркт миокарда может возникать, когда разрыв атеросклеротической бляшки вызывает образование сгустка крови, которая уменьшает кровоток через коронарные артерии. PAI-1, основной ингибитор tPA, блокирует образование плазмина, тем самым предотвращая растворение тромба. Лица с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда обычно увеличивали уровни PAI-1 и активность. У пациентов с шизофренией наблюдается повышенный риск тромбоэмболических осложнений . Нарушая антикоагуляцию и фибринолиз, низкая активность tPA и / или белка S может способствовать их возникновению.
Здоровая беременность зависит от имплантации эмбрионов, инвазии трофобластов, регенерации плацентарного ангиогенеза и плацентарного сосуда, что сопровождает экспоненциальный рост плода. tPA и / или плазмин участвуют во всех этих процессах. Наследственный дефицит белка S, повышающий риск тромбоза плацентарного сосуда, также может увеличить риск ограничения внутриутробного роста и появление преждевременных родов.
По-видимому, существует противоречие между заболеваемостью раком и воздействием факторов риска рака при шизофрении, что согласуется с защитным эффектом этого психического расстройства. Более низкий уровень риска рака легких особенно впечатляет, учитывая высокую распространенность заядлых курильщиков среди людей с шизофренией. Общий риск развития неопластических нарушений также значительно снижается среди незатронутых шизофренией родителей и братьев и сестер пациентов. Опухолевые клетки обладают способностью проникать во внеклеточный матрикс, а в случае метастазов и в кровеносне сосуды. Деградация окружающих тканей, решающий этап в инвазии опухолевых клеток и метастазов, включает tPA и плазмин. Кроме того, протеолитическая обработка внеклеточных матричных компонентов плазмином или tPA высвобождает сосудистый эндотелиальный фактор роста и другие молекулы, которые регулируют ангиогенез опухоли.
Биохимические аномалии, обычно встречающиеся при шизофрении, которые могут нарушать активность tPA и / или белка S, включают гиперкортизолемию, повышенные уровни цитокинов, гипергомоцистеинемию и антифосфолипидные антитела, такие как антикоагулянты красной волчанки и IgG и IgM против анкардиолипипина.
Пациенты с первым эпизодом психоза , получавшие антипсихотические препараты в течение <2 недель, показали значительно более высокий уровень кортизола, чем контрольные лица. Напомним читателю , что промоутер PAI-1 реагирует на кортизол. Другой механизм, с помощью которого кортизол снижает уровни tPA, включает глутамат. Глюкокортикоиды быстро индуцируют высвобождение глутамата в гиппокампе. Внеклеточный глутамат ингибирует высвобождение tPA клетками головного мозга, ответственными за его рециркуляцию (астроциты).
Гипотеза о том, что глюкокортикоиды играют роль в патогенезе шизофрении, подтверждается тем фактом, что у пациентов, принимающих глюкокортикоиды, и у пациентов с синдромом Кушинга могут развиться психотические симптомы. Кроме того, было показано , что лица с высоким риском развития шизофрении , которые прогрессируют в своих нарушениях также по мере течения болезни , имеют более высокие исходные уровни кортизола , чем те , кто не переходит в рецидивы психоза или лица контрольной группы.
Острые психотические эпизоды обычно характеризуются повышенным уровнем цитокинов, таких как интерлейкин (IL) -1β, IL-6 и трансформирующий фактор роста (TGF) -β. Цитокины являются ключевыми регуляторами воспаления, которые активируют и рекрутируют иммунные клетки, увеличивают кровоснабжение и повышают проницаемость сосудов. Повышенные уровни цитокинов обычно встречаются при шизофрении и сопровождают процессы ожирения, периодонтит или другие воспалительные заболевания. Компоненты воспалительного ответа, такие как TGF-β, могут стимулировать синтез PAI-1 . Воспаление также уменьшает активность протеина С, либо за счет увеличения C4b-связывающего белка или путем содействия протеолитической инактивации белка S, возможно , через нейтрофильных протеаз. Болезни , характеризующиеся низкой активностью белка S, такие как системная красная волчанка, болезнь Бехчета и синдром Шегрена, могут проявляться когнитивными нарушениями, бредовыми идеями и галлюцинациями. Кроме того, послеродовой психоз возникает, когда уровни белка S низки, независимо от системного воспаления.
Гомоцистеин не является диетическим компонентом: он образуется при деметилировании метионина. Гомоцистеин можно реметилировать до метионина N5-метилтетрагидрофолатом в присутствии витамина B12 или превращаться в цистеин цистатионин-β-синтазой, витамин B6-содержащий ферментом. Уровень гомоцистеина в плазме коррелируют с уровнями гомоцистеина в тканях мозга. Дефицит фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемия распространены среди больных с первым эпизодом психоза , а также лиц, потребляющих наркотики.
Были предоставлены в литературе различные объяснения ассоциации между повышенными уровнями гомоцистеина и шизофренией. Дефицит фолата может индуцировать нейродегенерацию за счет увеличения количества активных форм кислорода и накопления цитозольного кальция. Кроме того, гомоцистеин может привести к повреждению нейронов ДНК, вызывая апоптоз. Третье объяснение вписывается в эту модель: гомоцистеин предотвращает связывание tPA с аннексином A2, что влияет на каталитические свойства tPA. Антифосфолипидные антитела, такие как антикардиолипиновые антитела и волчаночный антикоагулянт, часто встречаются при шизофрении. Диагноз антифосфолипидного синдрома антитела требует стойкости антител, плюс либо тромботическое событие, либо акушерское осложнение из-за аномальной плацентации. Пациенты с антифосфолипидными антителами могут демонстрировать нарушения с когнитивной дисфункцией или полномасштабным психозом, независимо от ишемии мозга. Исходя из того факта, что антифосфолипидные антитела могут повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера, было постулировано, что вредные эффекты этих антител в центральной нервной системе зависят от их связывания с нейронами, клетками глии, олигодендроцитами и микроглией. Также возможно, что связь между антифосфолипидными антителами и психическими расстройствами включает их ингибирование активности tPA и / или белка S. Антифосфолипидные антитела могут непосредственно ингибировать tPA, плазминоген, плазмин или белки, которые участвуют в процессе сборки tPA и плазминогена, таких как β2 гликопротеин-1 и аннексин A2. Также описаны антифосфолипидные антитела против белка S.
Низкая активность tPA и / или белка S может связать различные гипотезы для шизофрении, включая гипотезу нейропиля, гипотезу NMDA-рецептора, гипотезу дофаминергических состояний и гипотезу, корреляции неблагоприятной среды плода с повышенным риском развития шизофрении.
При шизофрении атрофия мозга отражает потерю нейропиля - сеть плотных синаптических контактов, образованных немиелинизированными аксонами, дендритами и глиальными процессами, а не потерей нейронов. Атрофия нейропиля, наблюдаемая в основном в префронтальной области, гиппокампе и таламусе как полагают, лежит в основе изменений синаптической, дендритной и аксональной организации, которые коррелируют с когнитивной дисфункцией. Снижение доступности нейротрофина и снижение экспрессии реелина ( reelin) являются важными факторами атрофии головного мозга при шизофрении. Гипотеза повреждения нейропиля поддерживает участие tPA в патогенезе шизофрении, поскольку tPA опосредует протеолитическую обработку, которая активирует нейротрофины и реелин.
Доказательства указывают на то, что гипофункция NMDA-рецептора, ухудшающая синаптическую пластичность, может способствовать патофизиологии шизофрении. tPA также может играть роль в гипотезе NMDA-рецептора, поскольку протеолитическая активность tPA и плазмина усиливает передачу сигналов NMDA-рецептора.
Позитронно-эмиссионная томография и однофотонная эмиссионная компьютерная томография показали, что нарушение дофаминергической передачи при шизофрении в основном является пресинаптической и влияет на способность синтеза дофамина, уровни синаптического дофамина в исходном состоянии и высвобождение дофамина. Дофамин-активированные постсинаптические нейроны высвобождают tPA во внеклеточное пространство. tPA превращает плазминоген в плазмин, а плазмин действует на пресинаптические допаминергические нейроны через рецептор-активатор плазминогена-1, чтобы потенцировать зависящее от активности высвобождение допамина в прилежащем ядре ( nucleus accumbens).
Лица, рожденные преждевременно или с низким весом при рождении, подвергаются повышенному риску развития шизофрении. Предполагая высокую распространенность наследственного дефицита белка S или унаследованные состояния, снижающие активность tPA среди матерей пациентов с шизофренией, можно было бы ожидать в этой группе увеличение распространенности осложнений беременности, связанных с аномальной плацентой. В этом случае преждевременное родоразрешение или потомство с малым сроком для гестационного возраста было бы параллельным явлением, а не элементом, относящимся к патогенезу шизофрении.
Стоит рекомендовать , чтобы уровни свободных белков S оценивались в большой серии больных шизофренией и их родственниками первой степени. Мы рекомендуем оценивать активность tPA и уровни свободного белка S у пациентов с аутоиммунными нарушениямии с психозом и без него, особенно с синдромом красной волчанки или синдромом антифосфолипидных антител. Контролируемые исследования необходимы для определения того, как вмешательства, направленные конкретно на увеличение активности tPA и белка S, влияют на течение шизофрении. Следует подчеркнуть, что, поскольку восстановление нейронных связей между гиппокампом и префронтальной коры у пациентах с шизофренией требует нескольких последовательных шагов, краткосрочное улучшение после нормализации активности tPA и белка S не ожидается. Вмешательства, эффективные для увеличения уровней tPA, могут включать в себя : модификации образа жизни, добавление витамина, направленное на нормализацию уровней гомоцистеина, лечение воспаления, назначение антикоагулянтов. Исследования вмешательства должны стратифицировать пациентов как пользователей антикоагулянтов, которые ингибируют синтез белка S, такой как варфарин или аценокумарол, и пользователей других антикоагулянтов.
Вероятно, многие врачи психиатры будут неохотно проводить исследования с лечением шизофрении антикоагулянтными препаратами в терапевтических дозах из-за риска возникновения кровотечения. Пациенты с предшествующим тромботическим событием и наличием стойких антифосфолипидных антител имеют высокий риск рецидива психического расстройства , и большинство врачей согласны с тем, что антикоагулянты следует назначать на длительный период. Хотя известно, что tPA пересекает неповрежденный гематоэнцефалический барьер, остается неясным способен ли варфарин усиливать синтез tPA в центральной нервной системе. Интересно отметить, что у крыс активность tPA быстро увеличивается более чем на 50% после электрошокового шока и остается повышенной в течение более 24 часов. Отметим, что tPA опосредует различные химические реакции, лежащие в основе механизма действия электросудорожной терапии. Мы рекомендуем, чтобы пациенты, страдающие рефрактерностью, подвергались скринингу на условия, влияющие на активность tPA, такие как гипергомоцистеинемия или антифосфолипидные антитела.
Исследования на животных очень подходят для получения доказательств прямой причинно-следственной связи между tPA или белком S и симптомами, сходными с шизофренией..
Добавить комментарий