Введение
Один из промежуточных фенотипов ( патогенетических звеньев ) шизофрении может включать нарушения передачи сигналов фосфолипидов, особенно в отношении арахидоновой кислоты (АА). Данные ряда исследований показывают взаимосвязь между уровнями арахидоновой кислоты и результатами тестов когнитивной функции у пациентов с шизофренией, с дефектами передачи сигналов АА, связанными с дефицитом когнитивных функций. Более того, оказалось, что дофамин может смягчать эти отношения между АА и состоянием когнитивной сферы.
Дофамин и шизофрения
Гипотеза о роли дофамине (DA) в патогенезе шизофрении , в частности, является одной из наиболее заметных в психиатрии , но в последнее время она подверглась пересмотру и возобновлению интереса (например, повышение активности дофамина полосатого тела как «окончательного общего пути» к психозу. Предполагается, что дофамин опосредует интерпретацию человеком значимости информации. Одна из важных гипотез заключается в том, что дерегуляция дофамина, в частности повышение активности стриатного дофамина, представляет собой «последний общий путь», который вызывает аберрантную обработку значения и значимости стимула, что, в свою очередь, приводит к развитию психотических симптомов.
Значение дофамина для познавательной активности была продемонстрирована исследованиями, в которых уровни и активность дофамина модулировались с использованием различных типов фармакологических соединений. Например, после приема амфетамина когнитивные функции улучшились и были связаны с величиной изменения регионального мозгового кровотока (rCBF) у больных шизофренией, получающих антипсихотические препараты.
Амфетамин также улучшал точность и уменьшал латентность ответа у здоровых пациентов контрольной группы и больных шизофренией во время решения ими задач, которые захватывают рабочую память, внимание и процессы речевой продукции. Введение предшественника дофамина L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-DOPA) здоровым добровольцам приводило к более целенаправленной активации семантической памяти, что отражалось в уменьшении непрямой инициации и повышало скорость обучения и длительное удержание в памяти слов ( "искусственный словарь"). Сравнение относительного влияния перголида - агониста рецептора допамина D 1 / D 2 и бромокриптина агониста рецептора D 2 показало, что только перголид снижал непрямое праймирование у здоровых добровольцев (, что свидетельствует о важности D 1 активности рецептора для этой функции семантической памяти. Улучшение передачи дофамина также было определенно в популяциях , которые имеют истощение дофамина, в том числе у пациентов с болезнью Паркинсона.
Известно, что избыточная экспрессия D 2 -рецепторов в полосатом теле во время развития вызывает постоянные нарушения исполнительной функции, включая рабочую память и условно-ассоциативное обучение.
Фосфолипиды и шизофрения
Липиды составляют примерно 50% сухой массы человеческого мозга, и большинство липидов (46-70%) составляют фосфолипиды. Основные фосфолипиды в нейронных мембранах состоят из фосфатидилэтаноламина, фосфатидилхолина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола и сфингомиелина. Изменения в этих основных фосфолипидах достоверно наблюдаются у пациентов с шизофренией.
Фосфолипидные гипотезы этиологии шизофрении привлекательны тем, что потенциально могут объяснить многие несопоставимые изменения, сопровождающие это заболевание. Модели фосфолипидов могут расширить два класса теорий, интегрируя эффекты обоих. Например, гипотеза n-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) / - дофамина предполагает, что влияние полиненасыщенных жирных кислот на поведение опосредовано нейротрансмиссией моноаминов. Хронический дефицит n-3 ПНЖК влияет на связанные с дофамином структуры и функции в лобной коре и вентральном . Важно отметить, что дофаминовые D 2 -рецепторы могут быть связаны с активацией фосфолипазы A 2.(PLA2) и высвобождением арахидоновой кислоты n-6 PUFA из фосфолипидов клеточной мембраны стриатума.
Гипотеза о роли фосфолипидов в патогенезе шизофрении включает в себя несколько механизмов, которые могут привести к усилению распада фосфолипидов. и высвобождение арахидоновой кислоты , такое как уменьшенное включение AA и повышенная активность фосфолипазы (PLA 2 и PLC), возможно, обусловленные повышенным окислительным стрессом и выделением цитокинов. Полученные в результате изменения уровня АА могут затем влиять на более «нисходящие» процессы, включая развитие нервной системы через GAP-43, гомеостаз нейротрансмиттеров, передачу сигналов фосфатидилинозитола и нейромодулирующее действие эндоканнабиноидов.
Полиненасыщенные жирные кислоты и шизофрения
В то время как насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты могут быть синтезированы de novo у млекопитающих, предшественники для ряда n-3 и n-6 полиненасыщенных жирных кислот (PUFA) должны быть получены из пищевых источников. Между рядами n-3 и n-6 существует взаимозависимая связь; дефицит n-3 жирных кислот в рационе приводит к снижению уровня n-3-докозагексаеновой кислоты в мозге и других органах, а также к взаимному увеличению уровня n-6-докозапентановой кислоты.
Исследования влияния полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на когнитивные функции проходили по двум основным направлениям: (i) исследования на животных, в которых манипулировали потреблением жирных кислот с пищей, либо вызывая дефицит рациона, либо повышая их содержание в диете, а когнитивные способности оценивали как функция концентрации жирных кислот в тканях мозга; (ii) оценка когнитивных способностей человека как функции пищевых жирных кислот и фосфолипидов в эритроцитах (RBC) и плазме.
Данные, полученные за несколько десятилетий работы с животными, показывают взаимосвязь между уровнями n-3 жирных кислот в рационе , уровнями жирных кислот в ткани головного мозга и эффективностью во многих, хотя и не во всех, задачах обучения и памяти. Дефицит n-3 жирных кислот в рационе может повысить уязвимость к стрессу, что, в свою очередь, может повлиять на когнитивные способности. Совместное введение DHA и UMP повышало уровень фосфатидов и фосфолипидов в мозге.Обогащенная среда выращивания также увеличила уровень фосфатидов и фосфолипидов в мозге.
В своем исследовании лиц с очень высоким риском развития психоза Amminger et al. ( 2010) . наблюдали, что 12 недель лечения n-3 PUFA (700 мг / день EPA + 480 мг / день DHA) приводили к более медленному развитию психоза в течение года. Berger et al. (2007) определили, что пациенты с психозом первого эпизода, которые получали 12-недельное увеличение этил эйкозапентановой кислоты (2 г / день E-EPA), имели более быстрый первый клинический ответ, требовали более низких доз антипсихотических препаратов и проявляли меньше экстрапирамидных побочных эффектов.
Данные клинических исследований на животных и людях показывают, что кортикальные уровни n-6 жирных кислот могут быть более тесно связаны с когнитивными функциями, чем корковые уровни n-3 жирных кислот, по крайней мере, для некоторых когнитивных функций. Картина взаимосвязи между арахидоновой кислотой (AA) и когнитивными показателями аналогична результатам, сообщенным для пациентов с шизофренией, лиц с дислексией и детей, чьи матери получали добавку n-3 PUFA во время беременности. Помимо повышения уровня АА в сыворотке, один месяц приема пищевых добавок с АА (240 мг / день) приводил к улучшению электрофизиологического ответа (увеличение амплитуды и снижение латентности P300) для здоровых пожилых мужчин .
Нарушения в длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот вызывают изменения в моноаминергической передаче, что наводит на мысль о дисбалансе между корковой и подкорковой активностью дофамина. Результаты исследований на животных показывают, что нарушения полиненасыщенных жирных кислот , вызванные хроническим дефицитом в пище n-3 жирных кислот, оказывают дифференциальное влияние на передачу моноаминов в мезокортикальном и мезолимбическом путях дофамина. Некоторые из этих изменений включают более низкую концентрацию эндогенного дофамина и пониженную плотность рецепторов D 2 в лобной коре. Диапазон восстановления до эндогенного дофамина в лобной коре был здесь значительным, в частности, на 40-75% меньше у крыс, получающих диету с дефицитом α-линоленовой кислоты, предшественника длинноцепочечных n-3 PUFA.
Дефицит α-линоленовой кислоты в рационе также приводил к снижению высвобождения дофамина во фронтальной коре после стимуляции тирамином, что свидетельствует о снижении высвобождения дофамина из пула везикулярного хранилища. Более того, количество везикул в досинаптических терминалах дофамина было уменьшено в лобной коре крыс, получавших диету с дефицитом α-линоленовой кислоты. В совокупности эти данные подтверждают связь между изменениями концентрации n-3 ПНЖК и нарушениями структуры и функции в системе дофамина.
Важно отметить, что у крыс с недостаточным уровнем DHA в головном мозге также наблюдалось снижение уровня дофамина в вентральном полосатом теле на 50% и повышение уровня метаболита дофамина DOPAC (3,4-дигидроксифенилуксусная кислота) в лобной коре. Вероятно, на семантическую память при шизофрении влияют изменения в дофаминергической нейротрансмиссии и нарушения в фосфолипидах клеточной мембраны.
Эйкозаноиды
В дополнение к образованию вторичных мессенджеров, недавно высвобожденный АА из мембранных фосфолипидов может быть превращен во множество биологически активных метаболитов, которые в совокупности называют эйкозаноидами, посредством согласованных реакций циклооксигеназы (ЦОГ), липоксигеназ (ЛОКС) и цитохром P-450 (CYP). Эйкозаноиды могут модулировать функцию нервных клеток и тем самым опосредовать несколько патогенетических процессов. Поскольку арахидоновая кислота является основной полиненасыщенной жирной кислотой С20 в тканях млекопитающих, простагландин-2 (PG 2 ) и тромбоксаны-2 (TX 2 ) являются преобладающими классами эйкозаноидов. Исследования, включающие ингибирование ЦОГ нестероидными противовоспалительными препаратами, выявили значение PG 2 в регуляции нервной проводимости, высвобождения нейротрансмиттеров, воспалении, боли, лихорадке, иммунных реакциях, апоптозе и психозе . При шизофрении, существуют более низкие уровни арахидоновой кислоты в мембранных фосфолипидов , что , вероятно , может привести к снижению синтеза эйкозаноидов. Дефицит простагландинов также ранее был связан с шизофренией. Следовательно, вероятно, что снижение доступности АА может частично объяснить различные клинические наблюдения, которые обычно игнорируются этиологическими гипотезами на основе рецепторов. Так , например, при шизофрении выявляется более низкий риск развития артрита и других воспалительных заболеваний , а также большая устойчивость к боли. Также наблюдается ремиссия психоза во время лихорадки. Этот паттерн эффектов может быть вторичным по отношению к аномальной эйкозаноидной передаче сигналов.
Простагландины и шизофрения
Как избыток дофамина, так и нарушения церебральной перфузии, связанные с шизофренией, могут объясняться дефицитом высвобождения или реакцией на простагландины. PGD 2 и других простагландидом, которые стимулируют выработку циклического АМФ (цАМФ) и тем самым проявляет функциональный антагонизм по отношению к дофаминовым-D 2 рецепторов, которые, в свою очередь, модулируют ингибирование синтеза цАМФ. Следовательно, PGD 2 противодействует биохимическим и поведенческим эффектам дофамина in vitro и in vivo . Кроме того, введение PGD 2 блокирует поведенческие эффекты дофаминергических агентов, таких как апоморфин, L-DOPA и амфетамин, и индуцирует каталепсию способом, идентичным антагонистам рецептора дофамина-D 2, таким как галоперидол. Следовательно, ожидается, что недостаточная передача сигналов PGD 2 в головном мозге будет влиять на передачу дофамина.
Неблагоприятное влияние дофаминергических агентов на движение также может быть смягчено вызванным нейролептиками окислительным стрессом. Роль PG в качестве эндогенных антидофаминергических агентов подтверждается данными о том, что ингибиторы синтеза PG могут вызывать психотические симптомы у некоторых людей и усиливать психотические симптомы у пациентов с шизофренией.
Добавить комментарий