Терминология
Какое определение можно дать дофамину?
Дофамин, или 3-гидрокситирамин, представляет собой эндогенный катехоламин, который важен как для нейронных, так и для процессов в других тканях.
История
Какие катехоламины были изучены в середине ХХ века?
Трансмиттеры нервной системы, первоначально ацетилхолин, были определены как химические агенты, способные опосредовать передачу нервных импульсов, врачами Отто Лоуи и Генри Дейлом ( Otto Loewi and Henry Dale) в первые десятилетия ХХ-го века. Катехоламины: норадреналин и дофамин были определены как трансмиттеры уже в середине прошлого века, в частности, норадреналин - врачами Ульф фон Эйлером, Бернардом Кацем и Юлиусом Аксельродом ( Ulf von Euler, Bernard Katz, and Julius Axelrod )
Какие ученые внесли наибольший вклад в открытие, биосинтез и функциональную значимость дофамина?
Дофамин был впервые синтезирован в 1910 г., причем, первоначальные исследования изучали его биологический эффект как слабого симпатомиметика. Дофамин был описан , как трансмиттер нервной системы, врачами Арвидом Карлссоном и Полом Грингаром (Arvid Carlsson and Paul Greengard ) . Пути биосинтеза, связанные с синтезом дофамина, впервые были представлены Германом Блашко ( Blaschko, 1957 ), а с открытием дофамина в периферических тканях млекопитающих ( Goodall, 1951 ; Von Euler and Hellner, 1951 ) было показано, что дофамин является предшественником катехоламинов норадреналина и адреналина. В 1960 г. Ehringer и Hornykiewicz (Ehringer and Hornykiewicz ) продемонстрировали дефицит дофамина у пациентов с паркинсонизмом, указав, что экстрапирамидная активность делает дофамин центральным фактором патогенеза болезни Паркинсона.
Локализация дофамина
В каких структурах мозга обнаружена высокая концентрация дофамина?
Арвид Карлссон и его коллеги в 50-х годах ХХ века обнаружили, что дофамин имеет уникальный характер распределения в головном мозге, плазме и других тканях организма человека. Однако, первые исследования выявили наибольшее количество дофамина в полосатом теле, особенно в хвостатом ядре. Высокое содержание дофамина было также отмечено в вентральной области покрышки (VTA), прилежащем ядре (NAc) и пре-фронтальной коре (PFC). Следовательно, иммунные клетки центральной нервной системы, особенно в этих регионах, вероятно, часто проявляют свое модулирующее влияние в зависимости от уровня дофамина, причем, опосредованные дофамином эффекты могут быть связаны с гомеостазом тех регионов где дофамина находится в высоких концентрациях.
Рецепторы дофамина
К какому типу рецепторов можно отнести рецепторы дофамина?
Дофамин в первую очередь опосредует свои эффекты на различные типы клеток, передавая сигналы через своим рецепторам, которые связаны с G-белком (GPCR). Пол Грингард и его коллеги определили два различных сигнальных пути, которые активируют или ингибируют вторичный мессенджер циклический аденозин - 3'-5' моно-фосфат (САМP) и опосредованы различными типами рецепторов дофамина.
Как классифицируют рецепторы дофамина?
Основываясь на сигнальных путях, пять подтипов рецепторов дофамина часто группируют на стимулирующие D1-подобные рецепторы дофамина (D1 и D5) и ингибирующие D2-подобные рецепторы дофамина (D2, D3 и D4). Рецепторы также можно разделить на рецепторы с низким сродством (D1 и D2) и рецепторы с высоким сродством (D3, D4 и D5) к дофамину.
Как регулируется продукция циклического гуанозин три-фосфата
Регуляция продукции сАМP опосредована высвобождением гетеротримерных G-белков, связанных с каждым рецептором дофамина; D1-подобные рецепторы стимулируют продукцию cAMP, а D2-подобные рецепторы ингибируют ее. Более конкретно, связывание дофамина с рецептором запускает конформационный сдвиг, который позволяет фактору обмена гуанина заменять гуанозиндифосфат на гуанозинтрифосфат, связанный с α - субъединицей гетеротримерного G-белка. Это высвобождает связанный G-белок и облегчает его диссоциацию на субъединицы α и βγ . Затем α - субъединица воздействует на аденилатциклазу - фермент, который катализирует превращение АТP в cAMP. Специфическое действие на аденилатциклазу зависит от высвобождаемого G-белка. Активация D1-подобного рецептора высвобождает альфа-субъединицы G s . Активация обоих D1-подобных рецепторов увеличивает продукцию сAMP в трансфицированных клетках, но некоторые нокаутные исследования показывают, что D1 более сильно связан с этим ответом по сравнению с D5. В отличие от D1-подобных рецепторов, D2-подобные рецепторы связаны с ингибиторной субъединицей G i альфа гетеро-тримерного G белка (G α i). Активация D2-подобных рецепторов ингибирует активность аденилатциклазы, снижая выработку cAMP и уменьшая нижестоящую активность, индуцированную D1-подобными рецепторами. сАМP в первую очередь активирует протеинкиназу А (PKA), но исследования показали, что САМP также может активировать обменный фактор, непосредственно активируемый cAMP (EPAC) и протеинкиназой C (PKC). Активация PKA приводит к транскрипции белка, связывающего элемент ответа cAMP (CREB), который запускает транскрипцию множества генов. В нейронах фосфопротеин, регулируемый дофамином и САМP, также является основной мишенью PKA и важным медиатором передачи сигналов дофамина, однако, активность дофамина и САМP-регулируемого фосфопротеина в не нейрональных клетках плохо изучена. PKA также модулирует активацию семейства митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), хотя это, по-видимому, зависит от типа клеток и может включать другие нижестоящие сигнальные эффекторы.
Каким образом активация D1 и D2 рецепторов дофамина индуцирует внутриклеточный поток кальция?
Несмотря на то, что передача сигналов сAMP в наибольшей степени связана с активацией рецепторов дофамина, в настоящее время показаны важные эффекты альтернативных GPCR-зависимых и независимых путей. Активация как D1-подобных, так и D2-подобных рецепторов может активировать протеин липазу C- β (PLC β ), чтобы индуцировать опосредованный инозитолтрифосфатом (IP 3 ) внутриклеточный поток кальция. В отличие от влияния на передачу сигналов сAMP, оба подтипа рецепторов дофамина опосредуют сходные эффекты на IP 3 -опосредованный поток кальция, несмотря на разные сигнальные каскады. В этом пути D1-подобные рецепторы связываются с Gαq и стимулируют PLC β , что приводит к продукции диацилглицерола и IP 3 и последующей активации Ca 2+ и PKC. Нокаутные исследования показали, что дофамин активировал PLC β у животных с нокаутом Drdr1, но не у животных с нокаутом Drd5, , а более ранние исследования показали, что только одна D1-подобная изоформа может модулировать активность PLC β. Это открытие предполагает, что D5 может быть специфическим D1-подобным рецептором, который опосредует Gα q активность и что два D1-подобных рецептора могут опосредовать разные эффекты , возможно , за счет тканевой специфичности. Активация D2-подобных рецепторов также может стимулировать PLCβ.
Как проявляет свои эффекты внеклеточный дофамин?
Внеклеточный дофамин опосредует свои эффекты, связываясь с рецепторами дофамина, и может рециклироваться посредством активного транспорта обратно в дофаминергические нейроны транспортерами моноаминов. Как только дофамин восстанавливается, он может быть переупакован в везикулы, экспрессирующие VMAT2, которые затем повторно высвобождаются, рециркулируя трансмиттер. Альтернативно, как в нейронах, так и в других типах клеток дофамин может поддвергатьсмя метаболизму с образованием гомованилиновой кислоты (HVA).
Как синтезируется гомованилиновая кислота?
Два основных пути деградации, которые генерируют HVA, начинаются с окислительного дезаминирования моноаминоксидазами (MAO) или O-метилирования катехол-O-метилтрансферазой (COMT). Эти регуляторные пути часто являются мишенью для терапевтических препаратов, назначаемых при заболеваниях, опосредованных нарушением регуляции системы дофамина, например, при психоневрологических расстройствах.
Синтез дофамина
Как происходит синтез дофамина?
Синтез дофамина наиболее широко изучен в нейронах центральной нервной системы, в которых дофамин синтезируется из тирозина. Тирозин вырабатывается из фенилаланина в печени под действием фенилаланингидроксилазы и транспортируется в дофаминергические нейроны после пересечения гемато-энцефалического барьера через крупный транспортер нейтральных аминокислот. В дофаминергических нейронах тирозингидроксилаза (TH) катализирует добавление гидроксильной группы в мета-положение тирозина с образованием леводопы (L-DOPA). Этот процесс считается стадией, ограничивающей скорость в этом пути, и он чувствителен к ингибированию конечного продукта высокими уровнями катехоламинов. Однако на него гораздо меньше влияют изменения уровня тирозина, поскольку ТН обычно насыщена субстратом. После образования L-DOPA быстро превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC). В дофаминергических нейронах вновь синтезированный дофамин транспортируется из цитоплазмы в везикулы синапсов через везикулярный транспортер моноаминов 2 (VMAT2). В адренергических нейронах, содержащих дофамин - β -гидроксилазу, дофамин может подвергаться дальнейшему гидролизу с образованием норадреналина. После образования и упаковки в везикулы дофамин может высвобождаться, когда везикулы сливаются с клеточной мембраной, высвобождая упакованный дофамин..
Высвобождение и поглощение дофамина
Классически, дофаминергические нейроны выделяют дофамин, когда потенциал действия достигает окончания аксона, вызывая слияние дофаминсодержащих везикул с клеточной мембраной и высвобождение дофамина посредством экзоцитоза. Внутри дофаминергических нейронов традиционно обсуждаются два различных во времени режима передачи сигналов: фазовое и тоническое срабатывание. Фазическое возбуждение включает в себя синхронизированное взрывное возбуждение, которое приводит к быстрому и кратковременному выбросу дофамина (секунды), в то время как тоническое возбуждение включает асинхронное спонтанное возбуждение, которое вызывает медленное и широкое выделение дофамина (от минут до часов). Количество дофамина, которое высвобождается как в СNS, так и на периферии, зависит от исследуемой области или ткани и задействованного стимула, но точное количество у людей остается в значительной степени неясным. Однако исследования на грызунах показывают, что тоническое возбуждение высвобождает дофамин в наномолярном диапазоне, в то время как фазовое возбуждение увеличивает концентрацию высвобождаемого дофамина до микромолярного уровня.
Внеклеточный дофамин опосредует связь, связываясь с дофаминовыми рецепторами на соседних клетках. Классическая нейротрансмиссия относится к дофаминовым рецепторам на постсинаптических нейронах и к точечной передаче дофамина в синаптической щели. Этот тип прямого взаимодействия в пределах четко определенных физических границ, таких как аксоны и их синапсы, представляет собой дискретный тип передачи, известный как проводная передача. Этот тип связи долгое время считался основной формой дофаминергической нейротрансмиссии. Однако более точное картирование местоположения нейромедиаторов показало, что более медленная и менее направленная форма связи, известная как объемная передача, также играет существенную роль в дофаминергической нейротрансмиссии. Объемная передача характеризуется внесинаптической активацией дофаминовых рецепторов посредством перелива дофамина или несинаптического высвобождения дофамина во внеклеточное пространство. Недавние данные свидетельствуют о том, что высвобождение дофамина из синапса играет незначительную роль в этом процессе, предполагая, что объемная передача в значительной степени связана с сфокусированным высвобождением и диффузией дофамина во внесинаптических участках.
Поскольку дофаминергические нейроны имеют широкие стволы, дофамин, высвобождаемый за счет перелива и экстрасинаптического высвобождения, увеличивает концентрацию дофамина в большой области окружающей ткани. Это может активировать экстрасинаптические дофаминовые рецепторы на соседних нейронах, а также другие близлежащие клетки, такие как иммунные клетки, которые могут находиться на значительном расстоянии от синапса.
Транспортер дофамина
Основным транспортером, который обеспечивает поглощение дофамина, является транспортер дофамина (DAT), но в областях мозга с низкой экспрессией DAT дофамин поглощается транспортером норэпинефрина. Поскольку повышенные концентрации дофамина приводят к диффузии дофамина по большей площади ткани CNS, площадь и количество клеток, подвергшихся воздействию дофамина, прямо пропорциональны количеству высвобождаемого дофамина. Однако скорость и расстояние диффузии могут сильно различаться в CNS в зависимости от концентрации и объема высвобождаемого дофамина, динамики поглощения DAT, региональной специфичности дофаминовых рецепторов и объема внеклеточной жидкости.
Функция DAT особенно важна для регуляции дофаминергической передачи сигналов, поскольку этот транспортер является критическим регулятором внеклеточных концентраций дофамина. Нарушение регуляции DAT или гибель/дисфункция нейронов, которые уменьшают количество функционального DAT в определенной области, могут подвергать более крупные области мозга и иммунные клетки в этих областях воздействию повышенных концентраций дофамина. Действительно, дисрегуляция DAT связана с несколькими различными патологиями, включая ADHD, PD и биполярное расстройство. Большинство исследований, моделирующих регуляцию DAT концентраций дофамина, сосредоточены на DAT нейронов, но DAT также экспрессируется и активен на многих типах клеток, включая глию и многие типы иммунных клеток. Роль DAT иммунных клеток недостаточно изученна.
Значение дофамина
Нейротрансмиттер дофамин является ключевым фактором функционирования центральной нервной системы (СNS), регулирующим многие процессы, включая двигательную активность, мотивацию, вознаграждение и познание. Исследования с использованием как дофамина, так и дофаминергических препаратов показали, что дофамин может ингибировать разрядку нейронов и играет решающую роль в экстрапирамидной системе, особенно двигательной функции.
Снижение уровня дофамина лежит в основе таких заболеваний, как PD и синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), в то время как повышенные уровни дофамина связаны с патогенезом шизофрении.
Следует отметить, что все расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ (SUD), нарушают регуляцию дофаминергической системы, однако, прямое воздействие вызывающих привыкание веществ на иммунную систему является пересекающейся, но отличной от роли самого дофамина темой.
Дофамин , как регулятор периферических органов
Дофамин также регулирует функции периферических органов, такие как артериальное давление, деятельность почек и перистальтику кишечника. На периферии дофамин регулирует моторику желудочно-кишечного тракта, уровень натрия, поддержание артериального давления, высвобождение гормонов и многие другие функции
Дофамин , как регулятор иммунной системы
Сегодня все больше данных указывает на то, что дофамин является важным фактором регуляции активности иммунной системы. исследования последних нескольких десятилетий показали, что дофамин может оказывать существенное влияние на функцию иммунных клеток как в CNS, так и на периферии. Дофаминергическая иммуномодуляция влияет как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет и становится все более важной в качестве возможной цели для разработки лекарств и лечения заболеваний.
Большинство типов иммунных клеток экспрессируют рецепторы дофамина и его белки и другие, причем, многие иммунные клетки поглощают, продуцируют, хранят и/или высвобождают дофамин, что позволяет предположить, что дофаминергическая иммуномодуляция важна для реализации функции. иммунной системы.
Наиболее распространенными иммунными клетками в CNS являются миелоидные клетки, особенно микроглия, а также другие типы макрофагов CNS.
Микроглия
Микроглия представляет собой динамичные макрофаги, происходящие из желточного мешка, резидентные в тканях, которые составляют уникальную миелоидную популяцию в паренхиме СNS. Эти клетки взаимодействуют с соседними нейронами и другими клетками глии физически и посредством продукции цитокинов и нейротрофических факторов. Микроглия играет критическую роль в поддержании здоровья нейронов, сокращении синапсов и организации нейронных цепей. Эти клетки также защищают CNS, наблюдая за паренхимой на предмет патологических поражений или инфекций, и дифференцируются в различные состояния активации в зависимости от обнаруженных патологических стимулов. Примечательно, что микроглия более широко представлена в дофаминергических путях среднего мозга по сравнению с другими областями мозга, поэтому эти области могут быть особенно чувствительны к воспалительным эффектам дофамина. Активированные клетки могут индуцировать выработку модуляторов воспаления, таких как IL-1, NO, IL-10, TNF- α , супероксид и простагландин E2, для стимуляции и/или подавления воспаления.
Все пять подтипов дофаминовых рецепторов были идентифицированы на микроглии человека, линиях клеток микроглии человека и клетках микроглии грызунов. Однако , здесь может иметь место возрастной эффект, так как культивируемая микроглия человека пожилого возраста не экспрессировала mRNA Drd5, несмотря на присутствие mRNA остальных дофаминовых рецепторов. Дофамин оказывает несколько эффектов на микроглию, многие из которых связаны с нейровоспалением и состоянием активации этих клеток. У мышей дикого типа экспрессия D2 не была обнаружена в микроглии Iba-1+, но церебральная ишемия и связанное с ней воспаление индуцировали высокие уровни экспрессии D2 в этих клетках.
Имеют ли макрофаги рецепторы дофамина?
Существует множество специализированных популяций макрофагов, резидентных в центральной нервной системе, включая макрофаги, расположенные около сосудов, макрофаги сосудистого сплетения и макрофаги менингиальной оболочки, хотя эти клетки гораздо менее изучены, чем микроглия. Классически считалось, что эти популяции макрофагов более тесно связаны с периферическими макрофагами, чем с микроглией, но исследования их судеб показывают, что популяции макрофагов центральной нервной системы также происходят из желточного мешка и составляют стабильную популяцию с низким оборотом, которая относительно транскрипционно связана с микроглией. Кроме того, исследователи предполагают, что некоторые популяции макрофагов центральной нервной системы происходят из костного мозга черепа и позвоночника, и эти популяции занимают свои уникальные ниши. Функции этих специализированных популяций макрофагов четко не определены, хотя основные включают взятие проб и удаление различных типов дебриса, обеспечение трофической поддержки нейронов и глии и регуляцию иммунных ответов на различных границах центральной нервной системы, таких как периваскулярное пространство, сосудистое сплетение. , а также лимфатическую и глимфатическую системы. Хотя эти клетки похожи на микроглию, неясно, насколько перекрываются дофаминергические системы в этих специализированных макрофагах и микроглии.
Рецепторы дофамина в астроцитах
Способны ли астроциты к экспрессии рецепторов дофамина?
Несмотря на то, что астроциты не считаются иммунными клетками, они представляют собой самую большую популяцию клеток в центральной нервной системе и играют центральную роль в функционировании нейронов, часто выполняя модулирующую роль в ответ на повреждение или заболевание. Как и микроглия, астроциты могут приобретать реактивный фенотип в ответ на повреждение тканей мозга, воспалительные стимулы и активацию микроглии. Активированные астроциты обладают как протекторным, так и токсическим действием, выделяя как воспалительные, так и противовоспалительные цитокины и хемокины, которые способствуют восстановлению тканей и воспалению. Астроциты грызунов экспрессируют все подтипы дофаминовых рецепторов.
Добавить комментарий