Дофамин и мотивация ( по материалам статьи George B. Stefano с сотрудниками , 2023)

   Биосинтез L-тирозина (L-TYR), который является биосинтетическим предшественником биохимического нейротрансмиттера дофамина, является важным примером"комбинаторной химии", связанной с эволюцией. Синтетический процесс, ведущий к L-TYR, включает включение фенольной функциональной группы в качестве химической боковой цепи. Эта модификация обеспечивает ряд уникальных химических преимуществ для этой аминокислоты, поскольку она повышает ее способность функционировать как в клетках животных, так и в растительных клетках. Эволюция ферментов, модифицирующих свободный L-TYR, укрепила наше понимание превосходства этой аминокислоты в качестве предшественника в путях биосинтеза катехоламинов. L-TYR также является предшественником пути биосинтеза морфина, описанного в опийном маке. Фитоалексин, производное морфина, служит противомикробным средством в опийном маке; дофамин (DA) может быть промежуточным продуктом биосинтеза в его синтезе. Точно так же катехоламины и другие «морфинергические» сигнальные системы развились как критические регуляторы путей у животных , включая те, которые участвуют в энергетическом метаболизме, гомеостазе и митохондриальном дыхании. Эти пути имеют общий набор биосинтетических и метаболических ферментов, что позволяет предположить, что этот процесс может быть результатом «модернизации» нескольких древних видов ферментов. 

    Второй пример комбинаторной химии, связанный с эволюционным процессом, касается L-аргинина (L-ARG). Окисление гуаниновой группы L-ARG с последующим ее расщеплением приводит к высвобождению L-цитруллина и оксида азота (NO); этот консервативный путь способствует критически важному клеточному сигнальному механизму как у растений, так и у животных . Образование и высвобождение конститутивного NO опосредуются Ca 2+ -зависимыми NO-синтазами (NOS). Критические метаболические и сигнальные роли, которые играют как L-TYR, так и L-ARG, подчеркнуты интерактивной регуляторной активностью DA, морфина и NO в различных биологических системах. Эти древние регулирующие отношения были сохранены для поддержания динамического равновесия между азотом и кислородом. 

Морфин и дофамин - сигнальные молекулы 

     Созревание и высвобождение алкалоидов морфина и бензилизохинолина (BIQ) происходит в клетках P. somniferum . DA используется исключительно у растений в качестве субстрата для конденсации Пикте-Шпенглера с тираминовым альдегидом с образованием норкоклаурина, который является первым обязательным химическим промежуточным продуктом в биосинтезе морфина. Все типы беспозвоночных сохраняют способность синтезировать морфин. Однако катехоламины (включая DA) появились в качестве сигнальных молекул во многих системах органов беспозвоночных. Исследователям не удалось обнаружить адреналин (EP) в тканях беспозвоночных; этот результат предполагает, что последовательное метилирование и гидроксилирование DA, приводящее к образованию EP, развивалось позже в ходе эволюции. Напротив, катехоламиновый путь претерпел экстенсивное развитие у позвоночных и заканчивается биосинтезом адреналина (EP).  Катехоламин и родственные сигнальные системы возникли в результате действия морфина путем адаптации ферментов, участвующих в модификации L-TYR, леводопы (L-DOPA), дофаминовой кислоты и тирамина.  Морфин способствует снижению возбудимости тканей посредством взаимодействия со специфическими рецепторами, тем самым защищая ткани от повышенной возбудимости. С развитием двигательной активности, приводящей к пищевым, половым и защитным реакциям, характерным для беспозвоночных, возникла новая дофмин-зависимая сигнальная система. Таким образом, передача сигналов DA связана с недавно развившимися системами мобильности и мотивации, характерными для видов беспозвоночных.   Успешная адаптация дофаминергических регуляторных функций у беспозвоночных привела к его дальнейшему использованию и развитию у видов позвоночных.   Этот процесс включал полное включение сигнальных путей NE и EP, лежащих в основе основных двигательных процессов, которые способствуют большей подвижности в поддержку добывания пищи, одновременно способствуя мотивационным сигналам, например, голоду. 

     Таким образом, первоначальная система, которая способствовала двигательной активации и связанному с ней поведению, расширилась, включив в себя сложные двигательные действия, а также высокоразвитые мотивационные процессы (например, вознаграждение, удовольствие и боль). Иными словами , хорошо зарекомендовавшие себя пути, связывающие двигательную активность с эмоциональными процессами через набор общих химических мессенджеров, действуют синергетически. Вероятно , появление катехоламинергических сигнальных систем, которые опосредуют сложные эмоциональные и когнитивные процессы, развилось как средство концентрации активированных двигательных процессов в качестве превосходной стратегии выживания.  Возможно, возникновению катехоламинергической передачи сигналов способствовала «модернизация» ферментов, которые способствовали биосинтезу морфина. Этот процесс сопровождался биохимическим созреванием и модификацией катехоламинов, связанных с DA. Эта гипотеза также включает наше современное понимание NO-опосредованной клеточной передачи сигналов, связанной с морфинергическими/катехоламинергическими регуляторными процессами; этот аспект остается критическим, поскольку NO может быть обнаружен во всех типах позвоночных и беспозвоночных . Более того, недавние  исследования показали, что митохондриальный NOS (mtNOS), производный NO, способен регулировать кислородный и энергетический обмен без возникновения окислительного стресса . Описание пути синтеза морфина в клетках животных с характеристиками, сходными с теми, которые были выявлены у P. somniferum , а также способность морфина стимулировать высвобождение NO дает представление об эволюционных ограничениях, действующих на древние регуляторные цепи.  Эти результаты также свидетельствуют о том, что эта система была разработана и унаследована от общего предка растений и животных, который выступает в качестве ключевого посредника энергии и процессов развития. 

Роль μ опиоидного рецептора 

   Интересна роль уникального опиатного рецептора, экспрессируемого геном MOR (μ опиоидный рецептор). Этот рецептор (обозначенный μ3) является родопсиноподобным членом суперсемейства рецепторов, связанных с G-белком, класса А, который опосредует эффекты морфина и родственных алкалоидов посредством активации конститутивной продукции и высвобождения NO. Профиль связывания μ3-рецептора включает морфин, но не опиоидные пептиды, поэтому его можно классифицировать как морфин-специфический, т.е. связанный с морфинергической (опиатно-алкалоидной) передачей сигналов. Опиатный рецептор μ3 был обнаружен специфически в стволовых клетках человека. MOR и конститутивное высвобождение NO могут вносить вклад в механизм, используемый для «управления» развивающейся катехоламинергической передачей сигналов, в частности, для контроля процессов, связанных с активацией катехоламинов (т. е. кормление, движение, сексуальная активность). Таким образом, можно предположить , что эти первоначально «успокаивающие» гомеостатические процессы позже проявились как способные к избирательной активации и последующему подавлению, как только цель была достигнута.

Система вознаграждения 

   Биологические механизмы, ответственные за сложное поведение животных, мотивированы приятными событиями, известными как «награды». Эти процессы опосредованы лимбической системой головного мозга и в значительной степени зависят от дофаминергической передачи сигналов. Исследования выявили связь между эндогенно экспрессируемым морфином и поведенчием, ориентированным на вознаграждение. Другие нейротрансмиттеры, включая глутамат, гамма-аминомасляную кислоту (GABA), гормоны стресса и серотонин, также играют важную роль в этом процессе. Естественно приятные переживания могут также активировать мотивацию мозга и схемы вознаграждения. 

    Психомоторные стимуляторы (например, амфетамин, кокаин) и опиаты (например, героин, морфин) также могут активировать схемы вознаграждения. Способность этих и других наркотиков, вызывающих привыкание, способствовать сильной активации систем вознаграждения центральной нервной системы (CNS) и изменять их нормальные функции является одной из важнейших особенностей зависимости/злоупотребления психоактивными веществами. Изменения в схеме вознаграждения, связанные со злоупотреблением наркотиками и поиском удовольствий, могут способствовать толерантности, зависимости, тяге, рецидивам и повышенной уязвимости. 

   Результаты многочисленных предыдущих исследований показали, что злоупотребление наркотиками может способствовать высвобождению дофамина из вентральной области покрышки (VTA) в прилежащее ядро. Это изменит реакцию префронтальной коры на глутамат. Изменения чувствительности к глутамату могут усиливать высвобождение DA из VTA и усиливать реакцию на DA в прилежащем ядре, тем самым способствуя активности генов дельта FosB и CREB. В периоды длительного воздержания также могут наблюдаться изменения активности генов и передачи сигналов. Эти события могут спровоцировать рецидив, повышая чувствительность к лекарству, вызывая мощные реакции и сигналы. Как ни странно, воздержание от кокаина или морфина после периода повторного употребления может привести к снижению уровня дофаминовой кислоты в мезолимбической дофаминовой системе/ВТА. Скомпрометированная дофаминергическая передача сигналов может быть связана с тягой к еде, наблюдаемой во время отмены опиатов у людей. 

  Наркотики, вызывающие привыкание, также могут стимулировать дофаминергическую систему вознаграждения. Например, героин повышает уровень DA, способствуя его повышенному высвобождению, в то время как кокаин ингибирует обратный захват DA; эти действия были связаны с их влиянием на мотивацию аппетита.  Опиаты также могут генерировать «поощрительные сообщения» посредством прямого воздействия на прилежащее ядро.  Интересно, что DNA, RNA, кокаин, никотин и дофамин считаются алкалоидами и, таким образом, имеют важное эволюционное сходство. Кроме того, в нескольких опубликованных исследованиях сообщается о связи между дофаминергическими и «морфинергическими» сигнальными путями  Как отмечалось выше, дофамин участвует в продукции эндогенного морфина. Таким образом, измененный метаболизм дофамина может оказать непосредственное влияние на биосинтез морфина и, таким образом, ослабить действие эндогенного соединения на систему вознаграждения «дофамин».

    Эффекты морфинергических и дофаминергических регуляторных процессов могут привести к сложным конечным точкам - изменению поведения. С этой точки зрения, за гиперактивностью, агрессией и гневом — как примеры — может следовать период ограниченной активности. Эта двухфазная реакция (т. е. гиперактивность, за которой следует расслабление) может иметь важное эволюционное значение. "Состояние гиперсознания", которое регулируется дофаминергическими процессами, может быть связано со значительным преимуществом в выживании, поскольку оно позволяет организму быть готовым к неожиданным и потенциально опасным для жизни событиям. Как только этот тип угрозы считается или воспринимается как несуществующий, ослабление, опосредованное этими процессами, может привести. Эта комбинация событий может быть результатом различных проявлений интегрированных морфинергических и дофаминергических сигнальных процессов. 

Мобильность и когнитивная сфера

    С эволюционной точки зрения развитие двигательного поведения и подвижности у высших организмов было связано с большим преимуществом: можно было входить и осваивать новые места обитания, а вместе с ними дополнительные источники пищи и пространство для роста и распространения своего собственного вида. Однако требовалась успешная адаптация к этим новым средам обитания и их новым возможностям — в дополнение к совершенствованию психомоторных навыков для их реального попадания (начиная, например, с решения двигаться, т. е. «фантазии», спонтанности; нового поведения, т. е. фактического движения в эти пространства). Эти процессы включали в себя состояние повышенной бдительности и активации , чтобы воспринимать и распознавать — и бороться — новые и незнакомые вызовы, которые, вероятно, возникнут, т. е. стресс

   

    

   

Категория сообщения в блог: 

Записаться на прием

Добавить отзыв