Дофамин, как иммуномодулятор

     Дофамин (DA) является моноамином, причем, его действие не ограничивается центральной нервной системой (ЦНС).Несколько исследований подтверждают мнение, что DA является корегулятором иммунной системы (IS) , тканей и органов, таких как жировая ткань и почки. Наличие DA в кровотоке предполагает наличие дофаминергических компонентов, которые модулируют функции иммунной системы.

     DA (3-гидрокситирамин; 3,4-дигидроксифенетиламин; C 8 H 11 NO 2 ) впервые был синтезирован в 1910 году. Первые эксперименты на DA в том же году оценили его биологические эффекты как слабо симпатомиметическое. Спустя почти 30 лет, в 1938 году, Питер Хольц и его коллеги ( Peter Holtz et.al.) идентифицировали L-DOPA декарбоксилазу у млекопитающих, использующую L-DOPA в качестве субстрата для получения DA.  Год спустя, Герман Блашко (Hermann Blaschko) в 1939 году открыл биосинтетический путь катехоламинов, который определил  DA в качестве предшественника адреналина и норадреналина.  Интересно отметить, что  термин  «дофамин» не было принят до 1952 года, когда Генри Дейл (Henry Dale) предложил его более короткое название. Арвид Карлссон и его коллеги (1957–1959) (Arvid Carlsson et.al. ) обнаружили, что DA обладает фундаментальной функцией и уникальным распределением по всему мозгу и другим тканям .  Бертлер и Розенгрен (ученики Карлссона) ( Bertler and Rosengren) сообщили, что DA присутствовал в мозге всех млекопитающих, которых они изучали, но его распределение в мозге отличалось. Исследователи предположили, что DA участвует в модуляции моторной функции. Ранние сообщения о распределении дофамина у животных и человека показали, что дофамин существует в значительных количествах главным образом в хвостатом ядре.  В начале 1960-х годов исследования болезни Паркинсона проводились с использованием тканей человека после вскрытия, при этом было  продемонстрировало отсутствие DA в стриатуме. Гипотеза предоставления перпарата L-ДОФА пациентам с болезнью Паркинсона и психотическими расстройствами возникла вскоре после этого, что привело к первым клиническим испытаниям L-ДОФА , предназначенной для смягчения симптомов болезни Паркинсона. После продолжительного периода испытаний в 1973 году L-ДОФА была коммерциализирована с бензеразидом, ингибитором декарбоксилазы ДОФА. 

      Биохимическое исследование DA-рецепторов (DR) в ЦНС началось с исследования Грингарда (Greengard’s) , так же как и открытие того факта, что DA стимулирует аденилатциклазу в шейных симпатических ганглиях и хвостатых ядрах. Результаты по стимуляции DA привели к классификации двух типов рецепторов для цАМФ вторичного мессенджера: стимулирующего (альфа-типа) и ингибирующего (бета-типа). Функция цАМФ зависит от связывания его рецептора (DR) с гетеротримерными G-белками G α -s / olf и G α -i / o. Подтипами рецепторов являются D1-подобный подтип (D1-подобный) , который включает D1R и D5R, и D2-подобный подтип (D2-подобный) , включающий более длинный D2R-рецептор, короткий D2R-рецептор, D3R и D4R.  Другим важным компонентом является DAS переносчик дофамина натрия-зависимый ( ген SLC6A3 ). Функция DA как нейромедиатора предшествует открытию его значимости в иммунной системе, что основывалось на многих процессах, в которых он участвует в ЦНС.

    Приведу несколько примеров функциональной активности  мозга, в которых участвует DA, - это когнитивная сфера, моторный контроль, настроение, системы вознаграждения, восприятие боли и сексуальное поведение. Однако, сегодня известно, что DA вызывает опосредованное стволовыми клетками восстановление зубов с помощью тромбоцитов, регулирует экскрецию соли почками и модулирует артериальное давление. DA не может преодолеть гематоэнцефалический барьер; таким образом, передача сигналов в нейрональном DAS должна быть независимой от передачи сигналов DAS в периферических системах.

     DA в периферических системах происходит из нервной системы и брыжеечной области. Концентрация DA в периферической плазме у человека составляет приблизительно 0,1 нмоль / л (0,1 пмоль / мл) и определяется главным образом симпатическими норадренергическими нервными волокнами. Эта концентрация может изменяться почти до 50 раз для производных, таких как сульфат DA, после приема стандартного приема пищи и в зависимости от региона кровообращения. Кроме того, благодаря иммунореактивности тирозин-гидроксилаза была обнаружена в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта человека, как и ее каталитическая активность и присутствие DR.

     DA и другие катехоламины, такие как норадреналин, функционируют в качестве нейроиммунотрансмиттеров в симпатически-адренергических терминалах вегетативной нервной системы, которые иннервируют первичные и вторичные лимфоидные органы, в дополнение к прямым локальным эффектам, которые несинаптическая варикозная секреция оказывает на иммунные клетки. 

    Дофамин (DA)  - нейромедиатор центральной нервной системе (ЦНС), выполняет функции модулятора на системном уровне. Периферическая и центральная нервная системы имеют независимую дофаминергическую систему (DAS),  но общие  молекулярные механизмы.  Изменения в DAS связаны со многими проблемами, включая высокое артериальное давление, психические расстройства (например, шизофрения) и нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Паркинсона).

    В прошлом веке появились экспериментальные данные о  белках, которые участвуют в синтезе, обратном захвате и транспортировке DA в лейкоцитах и ​​дифференциальной экспрессии D1- подобных (D1R и D5R) и D2- подобных рецепторов (D2R, D3R и D4R).  Экспрессия этих компонентов зависит от состояния клеточной активации и концентрации , также  времени воздействия дофамина.  Рецепторы, которые экспрессируются в лейкоцитах, связаны с сигнальными путями, которые опосредованы изменениями концентрации цАМФ, что, в свою очередь, запускает изменения в фенотипе и функциональной активности клеток.  Согласно современным представлениям о линии лейкоцитов, эффекты дофамина связаны с такими процессами, как частота дыхание, секреция цитокинов и антител, хемотаксис, апоптоз и цитотоксичность. При шизофрении  , болезни Паркинсона, синдроме Туретта и рассеянном склерозе, наблюдаются изменения в иммунных реакциях лейкоцитов, при которых наблюдаются и изменения плотности рецепторов дофамина.

    Концентрация DA и его метаболитов в плазме воротной вены по отношению к артериальной плазме продемонстрировала большую выработку DA в брыжеечных органах (12 нмоль / мин), что составляет примерно 50% от DA, продуцируемого в организме человека. Гены и белки DAS, такие как DRs и DAT, экспрессируются в широком диапазоне тканей (например, в жировой ткани, периваскулярной жировой ткани, почках, сердце, гипофизе, желудочно-кишечном тракте и бета-клетках поджелудочной железы). Они способны  регулировать процессы, которые отличаются от тех, которыми управляет ЦНС (например, регуляция артериального давления, регуляция процессов зрения в сетчатке, регуляция проницаемости сосудов в эпителии и высвобождение инсулина). Экспрессия всех DR была изучена и во всех типах лейкоцитов человека. Экспрессия DRs является самой низкой в ​​Т-лимфоцитах и ​​моноцитах среди всех лейкоцитов, тогда как мембраны В-лимфоцитов и NK-клеток имеют самые высокие уровни. 

   В ЦНС DA синтезируется по анаболическому пути, который разделяется с другими катехоламинами, такими как L-норадреналин (NE) и адреналин (E) . Метаболизм катехоламинов служит источником внутриклеточной продукции АФК ( активных форм кислорода ), которая возникает при болезни Паркинсона наряду с дисфункцией митохондрий.  Предполагается, что катехоламиновый путь особенно важен в гомеостазе восстановления-окисления (REDOX) в клетках. Это может опосредовать перепроизводство АФК в нейронах, что может нарушить целостность дофаминергических клеток. Деградация катехоламинов, в частности DA, генерирует субпродукты с низким содержанием, концентрации которых сильно зависят от типа ткани и клеток.

   Классический путь синтеза DA начинается с продукции L-тирозина из L-фенилаланина - фенилаланин-4-гидроксилазой (ПАУ) (ЕС: 1.14.16.1; ген ПАУ ). DA синтезируется по катехоламиновому пути , первой ферментативной стадией которого является превращение L-тирозина в L-DOPA тирозин-3-гидроксилазой (TH) (EC: 1.14.16.2; ген TH ). Оба фермента используют молекулярный кислород и тетрагидробиоптерин в качестве кофакторов окисления, превращая их в два строго регулируемых фермента. Затем L-DOPA превращается в DA с помощью DOPA декарбоксилазы (DDC) (EC: 4.1.1.28; ген DDC ). Дофамин. является предшественником L-норадреналина, опосредованного DA betahydroxylase ДБГА (EC: 1.14.17.1; DB ген). Наконец, L-норадреналин превращается в адреналин с помощью фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (PNMTase) (EC: 2.1.1.28; ген PNMT ).

   Два альтернативных пути синтеза DA были идентифицированы в микросомах головного мозга и печени человека. По первому механизму DDC превращает L-фенилаланин в фенилэтиламин, который, в свою очередь, превращается в тирамин. Во втором пути DDC использует L-тирозин для производства тирамина. В обоих случаях тирамин превращается в DA с помощью изоформы цитохрома p-450 CYP2D6. 

    В человеческих лимфоцитах было измерено присутствие и синтез определенных катехоламинов, таких как L-DOPA и норадреналин, синтез которых, по-видимому, связан с холинергической стимуляцией, но они дифференцированно синтезируются между B и T-лимфоцитами; L-ДОФА существует в клетках обоих типов, но норадреналин обнаружен только в Т-клетках.

   Лимфоциты человека экспрессируют DRD5 и два его псевдогена, 
D5DR-1 и 
D5DR-2 , которые являются транскрипционно компетентными и функции которых неизвестны. Однако псевдогенные пептиды могут генерировать усеченные и нефункциональные рецепторы. 
D5DR-1 и 
D5DR-2 являются сегментно-дублированными хромосомными областями, которые на 95% идентичны DRD5 и покрывают часть транскрибируемой области DRD5. 

   Лимфоциты периферической крови человека также экспрессируют DRD3 и DRD4. DRD2 экспрессируется в Т- и В-лимфоцитах, тогда как DRD1 , по-видимому, не экспрессируется в лейкоцитов  .

Моноциты

  Моноциты обнаруживаются в периферической крови, и при попадании в ткани они завершают свою дифференцировку в макрофаги. Макрофаги обладают высокой фагоцитарной способностью к микроорганизмам и мертвым клеткам, выделяют большое количество цитокинов и представляют антиген в контексте MHC II. Моноциты имеют более высокую плотность D2R и D3R по сравнению с D4R и D5R.  Есть несколько сообщений о влиянии DA на моноциты; Моноциты CD14 + периферической крови в состоянии покоя экспрессируют DRD4, но не другие рецепторы DA. Кроме того, человеческие моноциты CD14 + из периферической крови и клеточная линия U937 (премоноциты) содержат внутриклеточные DA, E и NE, а также CD14.+ моноциты также содержат некоторые метаболиты, такие как 3MT, DHPG и MET. DA модулирует фенотип и функцию моноцитов / макрофагов. 

Лимфоциты

  Лимфоциты являются первичными клетками адаптивного иммунного ответа, которые распознают антигены в их молекулярном контексте. В зависимости от своих лигандов, лимфоциты имеют много субпопуляций с широким спектром функций; Эти клетки могут модулировать, регулировать и координировать активность других популяций лейкоцитов посредством секреции цитокинов, и в то же время лимфоциты могут реагировать на циркулирующие уровни цитокинов, гормонов и нейротрансмиттеров. В конце 20-го века было продемонстрировано, что лимфоциты обладают метаболической способностью синтезировать катехоламины и их метаболиты; они также высвобождают и повторно захватывают эти молекулы, отвечая на них путем экспрессии катехоламиновых рецепторов. Отметим, что РВМС содержат DA, NE, E и метаболиты, такие как DOPAC, 3MT, HVA, DHPG, MET и VMA.

  DA-рецепторы в PBMC являются функциональными и активируют сигнальные каскады, которые изменяют фенотип и функцию лимфоцитов. Сообщалось о влиянии DA на секрецию цитокинов, клеточную адгезию и хемотаксис в лимфоцитах. 

  В 2001 году Levite и коллеги предположили важную роль  DA в опосредованном интегрином клеточном трафике и экстравазации Т-лимфоцитов человека в головном мозге и на периферии, основываясь на данных о том, что 7-гидрокси-DPAT (агонист D3R), бромокриптин и перголид (D2R) агонисты) активируют Т-лимфоциты, повышая экспрессию β- интегринов (в основном α 4 β 1 и α 5 β 1) и повышая адгезию к фибронектину (FN). В 2004 году Cosentino с коллегами показали, что в различных дозах DA оказывает противоположное влияние на окислительный метаболизм и апоптоз в лимфоцитах человека.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв