Дофаминергическая теория шизофрении

               Рецепторы дофамина разделяют на две группы , группа D1 ( D1, D5) и группа D2 ( D2,D3,D4). Все рецепторы дофамина явояются G - протеин связанными рецепторами , что означает их собенность сравнительно медленно отвечать на действие дофамина, а также прямое открытие ионных каналов. Стимуляция этих рецепторов индуцирует каскад внутриклеточных изменений посредством которых дофамин также может модулировать ответ нейронов на другие нейротрансмиттерные системы или индуцировать ( вызывать) пролонгированные изменения пластичности синапсов. Важным маркером активности  рецепторов дофамина Является их сенситивность. При шизофрении наиболее значимым рецептором , принимающим участие в патогенезе этого психического расстройства считается D2 рецептор.  Все антипсихотики являются антагонистами D2 рецептора. Эти рецепторы обнаружены в большой концентрации в базальных ганглиях ( базальных ядрах) и префронтальной коре , их значительно меньше в зрительном бугре и других экстрастиатных структурах тип височно либмтческий или фронтальный кортекс. Кроме того, постсинаптический D2 рецептор также является пресинаптическим D2 ауторецептором. Иными словами , D2  рецепторы регулируют как выделение долфамина (DA) так и D2 спровоцированную нейрональную активность. Согласно некторым последним исследованиям , не достаточно правда подтвержденным, D3 и D4 рецепторы также включены в патогенез шизофрении.

               Как известно, дофаминергические проекции на различные структуры мозга разделяются на ряд трактов: нигростриатный, мезолимбический, мезокортикальный и тубероинфундибулярный, Кроме того , сравнительно большое количество проекций дофаминергических нейронов направляется в сторону зрительного бугра ( таламуса).  В патогенез шизофрении особенно вовлечены мезолимбическая ,и мезокортикальная системы , а также таламическая дофаминергическая  система. Мезолимбическая система начинает свой путь от тел нейронов ,расположенных в вентральной области покрышки (VTA) и направляется в лимбические структуры , такие как прилежащие ядра ( nucleus accumbens) и область вентрального стриатума  (полосатого тела) , миндальны и гиппокампа , откуда уже мезокортикальная система проецирует ветви тел нейронов в VTA на регионы коры , включая префронтальный кортекс ( PFC). Мезолимбическая система связана с мотивацией и позитивным подкреплением ( вознаграждением) и также отвечает за возникновение позитивных симптомов шизофрении. Мезокортикальная система имеет первичное отношение к негативной симптоматике и своеобразному когнитивному дефициту.

              Согласно классической гипотезы шизофрении, это психическое расстройство возникает в результате увеличение DA активности в структурах мозга. Эта гипотеза была подтверждена многочисленными исследованиями , продемонстрировавшими взаимосвязь между аффинитетом D2 рецепторов стриатума и антипсихотическим эффектом антипсихотиков и способностью некоторых психоактивных веществ , усиливающих активность дофаминергической системы ( амфетамин ) вызывать симптомы психоза. Постмортальные исследования плотности D2 рецепторов продемонстрировали увеличение DA рецепторов в базальных ганглиях у больных шизофренией , однако, скорее всего, эти изменения являлись следствием адаптивных ( компенсаторных) нарушений регуляции рецепторов, развившейся в результате продолжительного лечения антипсихотиками, как препаратами блокирующими DA рецепторы. <ольшинство исследований с помощью методов нейровизуализации ( PET, SPECT ) не получавших антипсихотики не отметили значительного увеличения плотности D2 рецепторов в стриатуме. По мнению Grace (1991) структурно - функциональное нарушение D2 рецепторов , не обязательно является индикатором гиперактивности дофаминергической системы в базальных ганглиях , а представляет собой снижение тонического выделения DA в стриатуме , комбинирующегося с эпизодическими ( фазами ) вспышками выброса DA. Базальная субкортикальная гипоактивность , сочетающаяся с эпизодическими выбросами DA , согласуется с повышенной чувствительностью ( сенситизацией) субкортикальной дофаминергической системы у оюдей, которых можно отнести к группе риска заболевания шизофренией.

                Для шизофрении характерно поражение кортикостриатных - таламокортикальных макро сетей ( цепочек ) нейронов, что обычно связывается с нарушением восприятия информации из окружающей среды у пациентов , страдающих этим психическим расстройством. Петли обратной связи проекций из кортекса к стриатуму ( глутаматергические - GLU) к бледному шару  (гамкергические - GABA), или ретикулярной части черной субстанции ( SN - pars reticulata) , к таламусу ( гамкергичсекие - GABA) и обратно к кортексу ( глутаматергические - GLU) играют важную роль в обработке поступающей извне информации. Эти петли функционально разделены и идут парально друг другу в префронтальной,  лимбической, окуломоторной и моторной областях связывая специфические области коры со специфическими отделами стриатума и таламуса. Эти функциональные петли модулируют те сигналы, которые направляются к ним от гиппокампа и миндалины , дофаминергических нейронов VTA и стриатума, здесь также отмечается модулирование со стороны коры VTA и других регионов коры мозга. Carlsson (1988) предположил, что гипоактивность GLU и гиперактивность DA в кортико-стриатных и таламо - кортикальных больших сетей нейронов , являются патогенетическими механизмами развития шизофрении. Подобная активность нейротрансмиттеров не дает возможность пациентам правильно фокусировать свое внимание и обрабатывать информацию , поступающую ихз внешней среды ( ограничение входа информации).  Этот фактор лежит в основе генеза продуктивной  ( позитивной) симптоматики шизофрении.  В дальнейшем эта гипотеза расширилась за счет включения в звенья патогенеза нарушений и со стороны других нейротрансмиттеров ( GLU, GABA, ACh, 5-HT, DA, NE) и несколько раз дополнялась и модифицировалась. Например, "гипотеза фильтра" предполагала прогрессирующую дофаминергичсекую сенситизацию , развившуюся в результате первичной дисфункции в глутаматергичсеких нейроннвых сетях.  Исследования показали ключевую роль DA активности в нарушении нейронных сетей ( кругов) фронтальной коры у больных шизофренией . Был описан "большой круг"  , который регулировал поток информации в кортекс , а также "малый круг" в самом фронтальном кортексе , который как предполагали регулирует репрезентацию информации , проходящей через фронтальные нейронные сети.

             Seamans , Yang ( 2004) предложили  о так называемую двухступенчатую динамическую модель DA функции в префронтальной области ( PFC). Согласно этой модели доминирующий D1 рецептор активируется в результате торможения входящих стимулов , которые как бы закрывают вход и стабилизируют избирательную активность , имеющую отношение к рабочей памяти. активация D1 рецепторов усиливает эффективность ( устойчивость, надежность ) рабочей памяти. авторы назвали эту стадию - "второй динамической стадией". Увеличение D1 активности в PFC , с другой стороны, может быть результатом сужения количества поступающих из внешней среды стимулов. Нейронные сети ограниченные в плане кодирования поступающих сигналов, начинают функционировать в определенном режиме , формируя стереотипное поведение и мышление. Подобный тупик ( deaflocked state 2) инициирует социальную изоляцию и лежит в основе негативной симптоматики. Сниженная D1 активность с другой стороны , вызывает противоположный эффект , который как бы дестабилизирует вторую стадию и является причиной предварительного завершения информации в рабочей памяти.