Подтипы болезни Альцгеймера
Какая связь между биологическими причинами болезни Альцгеймера и персонализированным подходом к ее лечению?
Признание гетерогенности болезни Альцгеймера (например, существование ее биологических подтипов) является шагом вперед на пути к развитию точной медицины.
Классификация
Как классифицируют болезнь Альцгеймера в зависимости от результатов нейровизуализации и гистопатологии?
Нейровизуализация и исследования в области гистопатологии (магнитно-резонансная томография и позитронно-эмиссионная томография) идентифицировали три подтипа болезни Альцгеймера на основе регионального распределения нейрофибриллярных клубков тау (NFT) или паттерна атрофии мозга: типичная , с преобладанием поражения лимбической системы и с сохраненением гиппокампа (Mohanty, R.,et.al., 2023). Несколько исследователей также идентифицировали четвертый подтип, характеризующийся минимальной нагрузкой тау или атрофией (Poulakis, K.,et.al., 2022).
Почему при болезни Альцгеймера более информативны непрерывные измерения, чем категориальные?
Измерение типичности варьируется от лимбического преобладания до подтипов, подобных сохранению гиппокампа, в то время как измерение тяжести варьируется от минимальной атрофии/тау- до типичных подтипов, подобных классическим описаниям болезни Альцгеймера. При этом, непрерывное подтипирование более информативно по сравнению с традиционным категориальным. Например, непрерывное отслеживание динамики разных типов болезни Альцгеймера лучше улавливает связь между паттернами тау-позитронной эмиссионной томографии и атрофией мозга, чем традиционное категориальное подтипирование (Mohanty, R., et.al., 2023). Характеристика больных с болезнью Альцгеймера по непрерывным измерениям более чувствительна к тонким различиям в профилях биомаркеров этого нейропсихиатрического расстройства (атрофия на снимке магнитно-резонансной томографии или поглощение радиолиганда тау , выявляемой с помощью позитронно-эмиссионной томографии). Непрерывные измерения позволяют лучше предсказывать скорость атрофии и лучше улавливают региональную уязвимость к болезни Альцгеймераи дифференцировать ее с другой или сопутствующей патологией.
Значение холинергической системе в патогенезе дегенеративных заболеваний нервной системы
Какая иннервация гиппокампа холинергической системой?
Гиппокамп, энторинальная кора и другие медиальные височные структуры являются ключевыми в холинергической системе, получая основной холинергический вход от базального ядра Мейнерта в базальном переднем мозге. В то время как донепезил может помочь увеличить доступность ацетилхолина, выраженная атрофия гиппокампа и других медиальных височных структур (при лимбическом преобладании и типичных подтипах болезни Альцгеймера) может ограничить эффективность донепезила из-за меньшего количества нейронов, получающих пользу от повышенной доступности ацетилхолина. Стоит отметить, что у лиц с болезнью Альцгеймера, которые были классифицированы как пациенты с относительно сохранным гиппокампом в соответствии с кортико-лимбическими паттернами нейрофибриллярных клубков при аутопсии, наблюдалась более выраженная дегенерация базального ядра Мейнерта, одного из основных ядер холинергической системы с важными корковыми проекциями (Al-Shaikh, F. et.al., 2020).
Донепезил
История
Какие препараты можно отнести к ингибиторами ацетилхолинэстеразы первого и второго поколений?
Первое поколение ингибиторов ацетилхолинэстеразы было представлено физостигмином, такрином, велнакрином и метрифонатом, из которых только такрин достиг рынка в 1993 году, однако его применение было недолговечным из-за фармакокинетических и фармакодинамических проблем. Донепезил является ведущим представителем второго поколения ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин), разработанных для лечения болезни Альцгеймера после предположения, выдвинутого в начале 1980-х годов, что болезнь Альцгеймера связана с центральным холинергическим дефицитом (Bartus, R., et.al., 1982).
Показания
Какие психоневрологические расстройства можно лечить с помощью донепезила?
Донепезил - ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE-I) , используемый для симптоматического лечения пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера. Этот препарат оказывает умеренное влияние на когнитивные функции на разных стадиях этого психического расстройства. Донепезил является ведущим препаратом для лечения болезни Альцгеймера более чем в 50 странах. Пациенты с сосудистой деменцией также могут получить пользу от донепезила.
Сравнение с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы
В чем заключаются преимущества лечения болезни Альцгеймера донепезилом по сравнению с другими ингибиторами холинеэстеразы?
По сравнению с другими традиционными ингибиторами ацетилхолинэстеразы , донепезил представляет собой высокоселективное и обратимое производное пиперидина с активностью других препаратов с аналогичным механимзм действия, демонстрирующее наилучший фармакологический профиль с точки зрения улучшения когнитивных функций, частоты ответа на лечение (40–58%), случаев прекращения лечения (5–13%) и побочных эффектов (6–13%) при болезни Альцгеймера.
Механизм действия донепезила
Какой механизм действия донепезила?
Механизм действия донепезила в основном рассматривается в рамках гипотезы холинергического дефицита, согласно которой симптомы деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера объясняются отсутствием медиатора ацетилхолина из-за снижения его синтеза и высвобождения, что приводит к гибели нейронов. Донепезил увеличивает доступность ацетилхолина, ингибируя ацетилхолинэстеразу- фермент, отвечающий за катаболизм ацетилхолина в пространстве синапса. К потенциальным эффектам донепезила на мозг при болезни Альцгеймера, приводящим к уменьшению кортико-гиппокампальной атрофии, относятся:
- ингибирование ацетилхолинэстеразы,
- усиление холинергической трансмиссии
- защита от глутамат-индуцированной эксайтотоксичности,
- активация нейротрофических механизмов,
- стимуляция неамилоидогенных путей обработки APP
- косвенное воздействие на цереброваскулярную функцию, улучшающее перфузию головного мозга
Фармакокинетика донепезила
С помощью каких ферментов печени происходит метаболизм донепезила?
Фармакогенетические и фармакогеномные факторы могут объяснять 75–85% терапевтического ответа у пациентов с болезнью Альцгеймера, получающих лечение донепезилом и другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, метаболизируемыми ферментами семейства CYP. Терапевтический ответ при болезни Альцгеймера является генотип-специфическим. Донепезил метаболизируется с помощью ферментов, связанных с CYP, особенно CYP2D6, CYP3A4 и CYP1A2. Приблизительно у 15–20% пациентов с болезнью Альцгеймера может наблюдаться нарушение метаболизма ингибиторов ацетилхоинэстеразы. Примерно 50% этой группы населения будут демонстрировать сверхбыстрый метаболизм, требующий более высоких доз ингибиторов ацетилхолинэстеразы для достижения терапевтического порога, в то время как остальные пациенты будут демонстрировать замедленный метаболизм, проявляющий потенциальные побочные эффекты при низких дозах.
Какой генотип отптимален для лечения болезни Альцгеймера с помощью донепезила?
У пациентов с болезнью Альцгеймера, получающих многофакторную терапию, включающую донепезил, наилучшими ответами являются пациенты с выраженным (EM)(*1/*1, *1/*10) метаболизмом, связанным с CYP2D6 (57,47%), и пациентами со средним (IM) метаболизмом (*1/*3, *1/*5, *1/*6, *7/*10) (25,29%), а наихудшими ответами являются пациенты с низким (PM) метаболизмом (*4/*4) (9,20%) и сверхбыстрым (UM) метаболизмом (*1×N/*1) (8,04%).
Персонализированный подход к лечению донепезилом
Какой тип болезни Альцгеймера лучше отвечает на лечение донепезилом?
Замечено, что с пациенты с легкими когнитивными нарушениями (MCI ) (когнитивные тесты могут быть менее чувствительными, чем биологические данные, при обнаружении значительных изменений в функционировании мозга на ранних стадиях MCI) демонстрируют дифференциальные ответы на лечение донепезилом в зависимости от результатов магнитно-резонасной томографии на исходном уровне. Так, пациенты с MCI и минимальной атрофии или более щадящим гиппокампальным подтипом, замедляют скорость атрофии по результатам после одного года лечения донепезилом.
Насколько зависимы эффекты донепезила от тяжести и типичности болезни Альцгеймера?
Донепезил действует на молекулярном, клеточном, структурном и функциональном сетевом уровне мозга. У больных с незначительным поражением гиппокампа , выявленной с помощью магнитно-резонансной томографии наблюдается лучший ответ на донепезил. Это заметно у пациентов, проходящих холинергическое лечение, основанное на инкапсулированной клеточной биодоставке фактора роста нервов (NGF) в базальный передний мозг. Здесь наблюдались более медленные темпы атрофии в предклинье и гиппокампе после лечения NGF. Холинергическое лечение оказывает больший эффект у лиц, у которых атрофия в медиальных структурах височной доли меньше (Connelly, P. J.,et.al., 2005). Таким образом, относительно неповрежденный гиппокамп может быть лучшим прогностическим фактором хорошего ответа на холинергическое лечение на продромальной стадии болезни Альцгеймера. Это согласуется с гипотезой о дефиците холинергического гормона и общей фармакологией AChE-I) (Hampel, H., et.al., 2021).
Есть ли смысл использовать донепезил при деменции с тельцами Леви?
Лучший ответ на донепезил, наблюдаемый у людей с вариантами магнитно - резонансной томографии, подобными сохранению гиппокампа, может объясняться сопутствующими заболеваниями с другими патологиями, например, , связанными с тельцами Леви. Сохранение гиппокампа является наиболее распространенным типом атрофии среди пациентов с деменцией с тельцами Леви (DLB), поэтому , лучший ответ на лечение AChE-Is наблюдался у пациентов с этой деменцией по сравнению с болезнью Альцгеймера (McKeith, I.,et.al., 2000).
Относительные противопоказания
Пациентам с какими заболеваниями стоит назначать донепезил с большой осторожностью?
Нарушения ритма, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, общая анестезия, одновременный прием нестероидных противоспалительных средств , холиноблокаторов или других ингибиторов холинэстеразы , детский возраст, беременность , период лактациии.
Стоит запомнить:
- нейровизуализация и исследования в области гистопатологии позволяют идентифицировать три подтипа болезни Альцгеймера на основе регионального распределения нейрофибриллярных клубков тау или паттерна атрофии мозга: типичная , с преобладанием поражения лимбической системы, сохраненением гиппокампа и минимальной нагрузкой тау
- донепезил способствует доступности и повышает уровень ацетилхолина, ингибируя ацетилхолинэстеразу - фермент, отвечающий за катаболизм ацетилхолина в пространстве синапса
- пациенты с MCI, минимальной атрофии или сохранным гиппокампом, имеют более благоприятный тип течения после одного года лечения донепезилом.
Литература
Al-Shaikh, F. S. H., Duara, R., Crook, J. E., Lesser, E. R., Schaeverbeke, J., Hinkle, K. M., ... & Murray, M. E. (2020). Selective vulnerability of the nucleus basalis of Meynert among neuropathologic subtypes of Alzheimer disease. JAMA neurology, 77(2), 225-233.
Bartus, R. T., Dean III, R. L., Beer, B., & Lippa, A. S. (1982). The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. Science, 217(4558), 408-414.
Connelly, P. J., Prentice, N. P., & Fowler, K. G. (2005). Predicting the outcome of cholinesterase inhibitor treatment in Alzheimer’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 76(3), 320-324.
Hampel, H., Mesulam, M. M., Cuello, A. C., Farlow, M. R., Giacobini, E., Grossberg, G. T., ... & Khachaturian, Z. S. (2018). The cholinergic system in the pathophysiology and treatment of Alzheimer’s disease. Brain, 141(7), 1917-1933.
McKeith, I., Del Ser, T., Spano, P., Emre, M., Wesnes, K., Anand, R., ... & Spiegel, R. (2000). Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. The Lancet, 356(9247), 2031-2036.
Mohanty, R., Ferreira, D., Frerich, S., Muehlboeck, J. S., Grothe, M. J., Westman, E., & Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. (2022). Neuropathologic features of antemortem atrophy-based subtypes of Alzheimer disease. Neurology, 99(4), e323-e333.
Mohanty, R., Ferreira, D., Nordberg, A., Westman, E., & Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. (2023). Associations between different tau-PET patterns and longitudinal atrophy in the Alzheimer’s disease continuum: biological and methodological perspectives from disease heterogeneity. Alzheimer's research & therapy, 15(1), 37.
Poulakis, K., Pereira, J. B., Muehlboeck, J. S., Wahlund, L. O., Smedby, Ö., Volpe, G., ... & Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle study. (2022). Multi-cohort and longitudinal Bayesian clustering study of stage and subtype in Alzheimer’s disease. Nature communications, 13(1), 4566.
Добавить комментарий