Более 98% низкомолекулярных препаратов не проникают через гемато - энцефалический барьер (ВВВ). К 1950-м годам для лечения аффективных расстройств головного мозга были разработаны такие препараты, как трициклические антидепрессанты и хлорпромазин . Эти препараты проникают через гемато - энцефалический барьер путем свободной диффузии благодаря высокой растворимости в липидах и низкой молекулярной массе в диапазоне 280–320 Да. Роль растворимости липидов в транспорте малых молекул через гемато - энцефалический барьер была продемонстрирована Oldendorf в 1972 г. при описании сравнительного поглощения мозгом героина, кодеина и морфина. Системой доставки лекарств в мозг, которая была разработана, хотя и непреднамеренно, было лечение болезни Паркинсона (PD) с помощью L-ДОФА, согласно обзору Hornykiewicz в 1966 г.. Было известно, что PD связана с дефицитом дофамина в полосатом теле, и что лечение PD дофамином само по себе неэффективно. Однако предшественник дофамина, L-ДОФА - большая нейтральная аминокислота, был эффективен при лечении PD. L-ДОФА действовала как пролекарство, так как она превращалась в дофамин в мозге после ферментативного действия декарбоксилазы ароматических аминокислот (AAAD). Использование L-DOPA было «случайным» подходом к доставке лекарств в мозг, поскольку эффективность L-DOPA не была непосредственно связана с механизмом транспорта через BBB . Почти 10 лет спустя, в 1975 году, исследователи , используя методику индекса усвоения мозга (BUI) продемонстрировали, что поглощение L-DOPA мозгом опосредуется нейтральной транспортной системой аминокислот BBB. Транспорт L-DOPA через BBB был насыщаемым и ингибировался другими крупными нейтральными аминокислотами. Трансназальная доставка лекарств в спинномозговую жидкость была введена в качестве средства для обхода ВВВ в 1982 году. Прогестерон вводили обезьянам интраназально или внутривенно, и сообщалось, что уровни стероида в спинномозговой жидкости были выше после интраназального введения.
За 20-летний период с 1980 по 2000 год было разработано несколько подходов к доставке лекарств в мозг. К 1994 году были разработаны транскраниальные доступы, в которых использовались внутримозговые имплантаты, в том числе полимерные или генно-инженерные фибробласты , или диффузия, усиленная конвекцией . Были разработаны катионные векторы, включая катионизированный альбумин и катионные проникающие в клетку пептиды (CPP), такие как тат или пенетратин. Были разработаны липидные носители, такие как докозагексаеновая кислота. Рецептор-опосредованный трансцитоз лигандов рецепторов через ВВВ был предложен в 1986 г., с последующей разработкой моноклональных антител (MAb), нацеленных либо на рецептор трансферрина BBB , либо на рецептор инсулина. Модельным транспортером активного оттока (AET) является p-гликопротеин (Pgp), и высокая экспрессия Pgp в капиллярах головного мозга была продемонстрирована в 1989 г. Нанотехнологии для мозга были представлены липосомами в 1990 году, наночастицами в 1995 году и дендримерами в 2004 году. Нарушение гемето - энцефалического барьера с помощью внутривенного введения микропузырьков в сочетании с сфокусированным ультразвуком было разработано в 2001 г. , а в 2011 г. были введены экзосомы для доставки лекарств в мозг.
Технологии доставки лекарств в мозг ранжируются в соответствии с количеством цитирований в PubMed и варьируются от 124 цитирований для CED до 4160 цитирований для наночастиц. На эти 20 ключевых слов приходится 81% из 19 807 ссылок на доставку лекарств для мозга. Наночастицы, ультразвук, церебральные имплантаты и назальная доставка составляют 42% всех упоминаний о доставке лекарств в мозг.
Из-за ограниченного транспорта через гемато-энцефалического барьер одобренные препараты для лечения нейропсихиатрических расстройств, как правило, ограничиваются липидорастворимыми малыми молекулами. Лекарства, которые не пересекают гемато-энцефалический барьер , могут быть реконструированы для транспорта в эндогенных транспортных системах, опосредованных переносчиками гемато - энцефалического барьера , и транспортных системах, опосредованных рецепторами, которые были идентифицированы в 1970–1980-х годах. К 1990-м годам появилось множество технологий доставки лекарств в мозг, включая транскраниальную доставку, доставку спинномозговой жидкости, разрушение гемато -энцефалического барьера , переносчики липидов, пролекарства, стволовые клетки, экзосомы, наночастицы, генную терапию и биологические препараты. Для разработки новых лекарств от заболеваний головного мозга либо из водорастворимых низкомолекулярных препаратов, либо из биологических препаратов (рекомбинантных белков или фармацевтических препаратов на основе нуклеиновых кислот) за последние 40 лет появилось множество технологий доставки лекарств в мозг.
Гемато - энцефалический барьер обходит введением лекарственного средства либо в спинномозговую жидкость после интратекального или трансназального введения, либо путем транскраниальной прямой инъекции лекарственного средства в ткань головного мозга с помощью либо внутримозговых имплантатов, либо с помощью конвекции. Плотные соединения эндотелия капилляров головного мозга, образующие гемато - энцефалический барьер , разрушаются либо внутриартериальным вливанием вредных агентов, либо внутривенной инъекцией микропузырьков с последующей обработкой мозга ультразвуком.
Трансваскулярная доставка лекарственного препарата в головной мозг
Неповрежденный эндотелиальный барьер капилляров головного мозга пересекается после реинжиниринга фармацевтического препарата, чтобы получить доступ к множественным переносчикам, опосредованным переносчиками (CMT) для небольших молекул, или рецептор-опосредованным переносчикам (RMT). ) для биологических препаратов.
Доставка лекарств из носовой полости в мозг
Транспорт лекарств из носа в обонятельную спинномозговую жидкость включает перенос лекарств через 2 эпителиальных барьера, оба из которых представляют собой мембранные барьеры с плотными соединениями, и эти барьеры представляют собой носовой эпителий и паутинную мембрану. Жирорастворимые малые молекулы с молекулярной массой <450 Да преодолевают эти барьеры путем свободной диффузии. Любое лекарственное средство с молекулярной массой > 450 Да может проникать через барьер либо (а) посредством транспорта, опосредованного переносчиком или рецептором, либо (б) путем разрушения мембраны, например, путем локального повреждения слизистой оболочки носа.Подобно ВВВ, транспорт малых молекул из полости носа в спинномозговую жидкость пропорционален растворимости липидов
Добавить комментарий