В разных странах продолжается разработка фармакологически эффективных препаратов для лечения нейропсихиатрических заболеваний. Одним из таких примеров является разработка препаратов, ингибирующих ацетилхолинэстеразу для облегчения симптомов болезни Альцгеймера. Предпринимались также попытки доставки в головной мозг препаратов. Это связано с тем, что локальная терапевтическая доставка лекарств в мозг считается ключевым фактором снижения побочных эффектов в других тканях и эффективного контроля патогенеза заболеваний нервной системы. Однако доставка лекарств в мозг ограничена несколькими основными факторами. Существует физический мозговой барьер, называемый гематоэнцефалическим барьером (ВВВ), который блокирует попадание вредных веществ и препаратов в мозг. Следовательно, когда лекарство вводят перорально и внутривенно (в/в), которые являются обычными путями введения, введение препарата в головной мозг через ВВВ сопряжено с большими трудностями. Лекарствам не только трудно проникнуть через ВВВ, который имеет плотную связь между клетками, но и количество лекарств, которые могут достичь головного мозга, ограничено из-за экстенсивного метаболизма и экскреции при системном кровообращении. Поэтому в большинстве случаев концентрация препарата в головном мозге недостаточна для получения надлежащего терапевтического эффекта. Инъекции спинномозговой жидкости (ЦСЖ) были наиболее широко опробованным клинически методом доставки лекарств в мозг в обход гемато - энцефалического барьера (Pardridge). Однако инъекция препарата в спинномозговую жидкость ограничивает проникновение лекарства в паренхиму головного мозга, поскольку спинномозговая жидкость быстро выбрасывается из мозга в кровь. Таким образом, сообщалось, что инъекции лекарств в спинномозговую жидкость по эффективности эквивалентны медленным внутривенным вливаниям, поскольку физиологически обонятельные нейроны связаны со слизистой оболочкой носа с мозгом. Доставка лекарств через обонятельную область в значительной степени возможна через обонятельный нерв как внутринейронный путь или обонятельные эпителиальные клетки, присутствующие вокруг нервного пути . Кроме того, трансцеллюлярные методы, включая эндоцитоз и простую диффузию, а также парацеллюлярные методы через соединения между клетками обеспечивают еще один механизм транспорта лекарств через клетки обонятельного эпителия. Отметим, что доставка лекарств внутринейронным путем была относительно медленнее, чем доставка через обонятельные эпителиальные клетки. То есть доставка лекарств через обонятельный нерв была возможна в течение 1,5–6 ч, а через клетки обонятельного эпителия — в течение нескольких минут . . Конечно, скорость и степень доставки лекарств через обонятельный нерв и клетки обонятельного эпителия могут различаться в зависимости от физико-химических свойств лекарства. Однако в целом маршрут через клетки обонятельного эпителия имеет больше преимуществ с точки зрения скорости.
Интраназальный раствор ( спрей или капли?)
Путь введения был успешно использован для доставки лекарственного средства к мишеням нервной системы головного мозга. Исследователями были предприняты клинические попытки введения раствора с лекарственным средством, в носовую полость, поскольку эффективность доставки лекарственного средства в мозг этим путем обычно выше, чем при пероральном или внутривенном введении. Интраназальные растворы в основном доставляются с помощью назального спрея, и хотя это возможно с помощью капель, существует ограничение, заключающееся в том, что клиренс из полости носа происходит быстрее, чем при использовании спрея. Когда 99мМеченый Tc раствор сывороточного альбумина человека наносили в полость носа в виде спрея или капель, было подтверждено, что степень депонирования в полости носа спрея была выше, чем у капли, а очистка была медленнее.
В последнее время назально-мозговой путь введения привлек внимание как эффективная альтернатива доставки лекарств в мозг. Это связано с тем, что по мере того, как сообщалось об исследованиях физиологических и неврологических систем пути "нос - мозг", пути доставки лекарств из носовой полости в мозг изучаются более расширено, чем в прошлом. Недавно в качестве новой мишени для лечения неврологических расстройств была предложена лимфатическая система носа и головного мозга. Преимущество назально-мозгового пути доставки лекарств заключается в том, что они могут доставлять лекарства в мозг локально на относительно короткое физическое расстояние. Это будет полезный путь введения, потому что лекарство можно доставлять в мозг с помощью обонятельной нервной системы неинвазивным способом, а также его можно применять для облегчения некоторых симптомов, связанных с потерей обоняния. Доставка лекарства через обонятельную область обеспечивает прямую передачу лекарства в мозг, минуя большой круг кровообращения. Та же биодоступность, что и при ректальном введении, была подтверждена при применении диазепама в виде назального спрея, а по терапевтическому эффекту (припадкам) и побочным эффектам назальное дозирование превосходило существующие способы перорального и ректального введения. Интраназальный раствор, содержащий поверхностно-активное вещество (додецил-β - d -мальтопиранозид), который обратимо ослабляет межклеточные соединения, добавляют вместе с лекарством (диазепамом), чтобы лекарство, введенное в носовую полость, могло быть доставлено в мозг через слизистую носа.
Вопросы безопасности
Лекарственные формы и препараты могут оказывать потенциально биотоксическое действие на полость носа и головной мозг, поскольку частое и продолжительное интраназальное введение лекарств может вызвать раздражение и повреждение не только слизистой оболочки носа, но и расположенной там обонятельной нервной системы. В частности, существует опасение, что постоянное применение усилителя проницаемости, который способствует проникновению препарата, вызывая обратимую экспансию между клетками слизистой оболочки носа, может увеличить приток внешних патогенов и вызвать трансформацию клеток. Кроме того, в случае нанесения мукоадгезива на слизистую оболочку носа для физического поддержания состава, компоненты могут оказывать токсическое воздействие на мукоцилиарную систему за счет длительного удерживания.
Примеры назального введения препаратов
Примеры лекарственных средств, которые поступили в продажу и использовались для введения лекарств в носовую полость до настоящего времени. Onzetra® Xsail® (Al-Salama and Scott 2016 ) и Spravato® (Jalloh 2020 ), которые относительно недавно были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и поступили в продажу, являются назальными препаратами, применяемыми при мигрени и депрессивных расстройствах соответственно. Кроме того, некоторые препараты были одобрены для интраназального введения для местного лечения и адъювантной терапии, не воздействующей на нервную систему головного мозга. Patanase® (FDA 2009 ), Optivar® (Wolff et al. 2007 ) и Nasonex® (Berkowitz et al. 1999 ) представляют собой препараты, назначаемые для лечения воспалительных и аллергических симптомов в носовых ходах. Narcan® был одобрен FDA для неотложного лечения симптомов отравления опиоидами (FDA 2015 ).). Маркетинг Наркана® предполагает, что быстрая доставка лекарства в ЦНС возможна через носовые ходы. Кроме того, что касается вирусных вакцин, FluMist® был одобрен FDA для продажи с целью предотвращения заражения гриппом (FDA 2021), а HeberNasvac® был продан на Кубе для профилактики и/или лечения гепатита B. И FluMist®, и HeberNasvac® представляют собой назальные спреи, и их механизм действия будет иметь большое значение для активации иммунной системы через носовые пути. Natesto® представляет собой препарат, назначаемый для системной компенсации тестостерона у пациентов с дефицитом гормонов и сопутствующими состояниями. Это использование предполагает, что назальный путь доставки будет эффективен не только для местного лечения заболеваний, связанных с носом, но и для доставки гормонов через большой круг кровообращения. Кроме того, Miacalcin® , Noctiva® , Baqsimi® и Synarel® были одобрены FDA в качестве гормональной адъювантной терапии путем интраназального введения пептидов или гормональных белковых веществ. Suprefact® в виде назального раствора бусерелина, синтетического пептидного аналога агониста лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (LHRH), продается в Канаде для лечения эндометриоза, связанного с половыми гормонами, и рака предстательной железы .
Интраназальная доставка инсулина в мозг не только облегчала диабетические неврологические заболевания, но и была клинически подтверждена как эффективная в облегчении симптомов у пациентов с болезнью Альцгеймера и когнитивными нарушениями. Клинические испытания пациентов с гипосмией показали, что назальное введение инсулина эффективно улучшало обоняние. Также сообщалось об улучшении функции мозга при интраназальном введении вазопрессина. Интраназальное введение психотропных препаратов, таких как мидазолам ; , ремазолам , диазепам , кетамин , эскетамин , фентанил и дексмедетомидин показали значительный и быстрый седативный эффект в большинстве клинических исследований. Эти данные позволяют предположить, что клинический эффект был улучшен за счет увеличения доставки лекарств из полости носа в нервную систему головного мозга, которая является точкой действия лекарств. Назальное введение глутатиона пациентам с болезнью Паркинсона показало удовлетворительную переносимость и безопасность, и не было значительного ухудшения оценки поведения.
Добавить комментарий