Эффекты лития

Влияние лития на ферменты 

     Литий действует несколькими путями, подавляя киназу-3β гликоген синтетазы (GSK3β). Этот фермент фосфорилирует и ингибирует ядерные факторы, которые включают программы роста и защиты клеток, включая ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT) и WNT / β-катенин. Литий также стимулирует пролиферацию стволовых клеток, в том числе костного мозга и нервных стволовых клеток в субвентрикулярной зоне, полосатом теле и переднем мозге. Стимуляция эндогенных нервных, стволовых клеток может объяснить, почему литий увеличивает плотность и объем клеток мозга у пациентов с биполярными расстройствами. Литий также увеличивает концентрацию нейрональных маркеров в мозге.

   Ионы лития быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, а пики лития в плазме достигаются через 2–4 часа после его приема. Распределение лития в организме приблизительно соответствует распределению всей воды, но его прохождение через гемато-энцефалический барьер происходит медленно, и при уравновешивании уровень лития в спинномозговой жидкости достигает лишь примерно половины концентрации в плазме. Период полувыведения лития составляет в среднем 20–24 часа. Период полураспада у гериатрических пациентов и пациентов с нарушением функции почек увеличивается ( 36 и 40–50 часах соответственно). Литий выводится в основном с мочой, менее 1% выводится с калом. Литий фильтруется клубочками, причем,  80% отфильтрованного лития реабсорбируется в канальцах, вероятно, по тому же механизму, который отвечает за реабсорбцию натрия. Почечный клиренс лития пропорционален его концентрации в плазме. Около 50% разовой дозы лития выводится за 24 часа. Редкое  потребление соли, приводящее к низкой концентрации натрия в канальцах, увеличивает реабсорбцию лития и может привести к задержке или интоксикации.

    Почечный клиренс лития при обычных обстоятельствах у одного и того же человека относительно постоянен, но снижается с возрастом и падает при снижении потребления натрия. Доза, необходимая для поддержания заданной концентрации лития в сыворотке, зависит от способности почек выводить литий. Однако почечная экскреция лития может сильно различаться у разных людей, и поэтому дозировка лития должна подбираться индивидуально. В клинических отчетах отмечалось, что содержание лития в сыворотке может повышаться в среднем на 0,2–0,4 ммоль / л после приема 300 и 0,3–0, 6 ммоль / л после приема 600 мг карбоната лития. Киназа-3 β гликоген-синтазы (GSK-3β) является известной первичной мишенью для лития. Хотя обычно утверждается, что GSK-3β начинает ингибироваться в более высоком диапазоне (приближаясь к 2 мМ), этот общий комментарий относится только к прямому ингибированию активности самого фермента GSK-3β

     Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSC) - одно из немногих реальных средств лечения, доступных гематологическим пациентам, и ее применение постоянно расширяется, начиная от регенерации миокарда, инсульта и печени после ишемии. В настоящее время HSC обычно собирают после стимуляции G-CSF.

   Карбонат лития способен снижать уровни цАМФ полиморфно-ядерных нейтрофилов и восстанавливать нормальную хемотаксическую реакцию у пациентов с длительной историей рецидивов кожных инфекций.  Сообщалось о нормальной случайной миграции, хемотаксисе, фагоцитозе и бактерицидной способности нейтрофилов у пациентов, получавших карбонат лития (уровни в плазме 0,7–1,7 мМ). Кроме того , введение лития in vivo может исправить хемотаксические дефекты.

    Введение лития, по-видимому, наиболее эффективно у пациентов с нейтропенией, у которых может быть выявлено снижение продукции гранулоцитарного колиноестимулирующего фактора (G-CSF).  Однако, длительное воздействие лития на культуры костного мозга (3–12 недель) связано с дозозависимым прогрессирующим истощением стволовых клеток и их потомства. Можно полагать, что литий непосредственно стимулирует плюрипотентные стволовые клетки костного мозга и что длительный пролиферативный стресс может быть связан со снижением репликативного потенциала и истощением стволовых клеток. 

    Gallicchio et al. (1981) показали, что литий увеличивает количество как плюрипотентных, так и коммитированных колоний стволовых клеток и увеличивает дифференцировку в сторону гранулоцитоза. Наконец, литий увеличивает радиационную стойкость мышей.

Литий вызывает пролиферацию нервных стволовых клеток. Эти эффекты устойчивы и проявляются как in vitro, так и in vivo. В гиппокампе литий стимулирует нейральные клетки-предшественники, подавляя Wnt / β-катенин. Однако результаты неоднозначны, когда литий применяется к нервным стволовым клеткам или клеткам-предшественникам, полученным из клеточных линий. Литий модулирует дифференцировку клеток, регулируя Notch.

Влияние лития на лейкоциты

     Наиболее последовательные изменения при приеме препаратов лития, отраженные в литературе, связаны с увеличением количества лейкоцитов. В культуре мышей Dexter in vitro литий стимулирует CFU-S и гранулопоэз in vitro, индуцируя продукцию GM-CSF в радиоустойчивых прикрепившихся стромальных клетках . Фактически, литий увеличивает продукцию спинномозговой жидкости мононуклеарными клетками человека  периферической кровью и костным мозгом, действуя через фагоциты.

    Добавление 1 мМ лития к культурам клеток увеличивало продукцию гранулоцитов мышей на 232% от контрольных значений, клеток-предшественников гранулоцитов-моноцитов (колониеобразующих единиц) на 125% и мегакариоцитов на 246%

   Индуцированное литием увеличение лейкоцитов было использовано для успешного лечения нейтропении во время терапии карбамазепином.

Нейтрофилы

    Гематологические эффекты нейтрофилии и увеличения циркулирующих CD34 ⁺ клеток костного во время терапии литием  мозга известны давно . Литий защищает HSC после воздействия противоопухолевых препаратов и / или радиации в дозах, обычно используемых при лечении злокачественных заболеваний.  После литиевой терапии в течение 3–4 недель количество нейтрофилов увеличивается  в среднем на 88% , одновременно наблюдается значительное увеличение их клеток CD34 ⁺ . Обнаружилась значительная корреляция между увеличением количества нейтрофилов и увеличением количества CD34 ^+.клеток . Таким образом, терапию литием можно использовать для мобилизации CD34 ⁺ клеток периферической крови при трансплантации костного мозга.

       Основным действием лития in vivo является усиление продукции гуморального стимулятора гранулопоэза. Литий, по-видимому, оказывает по крайней мере два различных действия на кроветворение: он усиливает продукцию G-CSF и непосредственно стимулирует пролиферацию плюрипотенциальных стволовых клеток 

    Литий ингибирует функцию GSK-3, тем самым косвенно увеличивая привлекательный градиент CXCL12 в направлении гипоксической трофической ниши костного мозга, где могут скапливаться  HSC. Это отражается в увеличении функции трофической ниши костного мозга: периферической нейтрофилии, увеличении количества тромбоцитов и увеличении числа CD34 ⁺

      В отличие от G-CSF, литий вводится перорально и стоит намного дешевле. Долгосрочное употребление лития правдо сопряжено с риском развития заболеваний щитовидной железы и довольно редко нарушением почечной функции, но эти побочные эффекты не наблюдаются при краткосрочном лечении. Литий практически не представляет опасности для нормальных доноров стволовых клеток периферической крови.  Что касается предполагаемого вредного воздействия лития на опухоли в аутологичных условиях, комбинированное лечение винбластином (VB), блеомицином и литием мышей с меланомой оказалось более эффективным, чем одна химиотерапия.

  Однако , литий не увеличивает количество нейтрофилов у всех пациентов, причем, здесь  следует обратить внимание на возможность маскировки других дискразий крови. Литий ингибирует миелопероксидазу; следовательно, нейтрофилы, образующиеся в ответ на литий, могут быть не такими эффективными в борьбе с инфекцией, как те, которые вырабатываются в обычном режиме функционирования костного мозга (Flanagan and Dunk, 2008 ). Некоторые авторы полагают, что литий неэффективен при лечении шизофрении , но некоторые врачи  используют литий для облегчения инициации клозапина при наличии нейтропении 

Эозинофилы и базофилы

    Количество эозинофилов и базофилов, как правило, не затрагивается литием, сообщалось лишь о легкой эозинофилии, вызванной его препаратами.

Моноциты

   Литий оказывает некоторое воздействие на моноциты в концентрациях, намного превышающих те, которые используются для лечения психиатрических пациентов. Моноциты пациентов с биполярным расстройством показали умеренное затруднение их дифференцировки в полностью активные дендритные клетки , проявляя слабую остаточную экспрессию маркера моноцитов CD14 и относительно низкую активность в отношении стимуляции аутологичных Т-клеток. Лечение литием устранило этот легкий дефект, и полученные из моноцитов дендритные клетки пролеченных пациентов с биполярным расстройством показали признаки активации (т. е. повышенную активность для стимуляции аутологичных Т-клеток и более высокую экспрессию DC-специфического маркера CD1a). . Этот активированный фенотип контрастировал с подавленным фенотипом дендритных клеток  моноцитов, подвергнутых воздействию лития in vitro (10 мМ) во время культивирования . Замечено, что карбонат лития вызывает увеличение количества моноцитарных и гранулоцитарных клеточных линий в жидкой культуре.

    В то же время , моноциты пациентов с раком солидного органа показали значительное увеличение созревания моноцитов-макрофагов по сравнению с базовыми значениями после 14 дней лечения карбонатом лития и вернулись к базовым значениям через 14 дней после отмены.

Лимфоциты

    Повышение количества лейкоцитов связано в первую очередь с увеличением количества циркулирующих гранулоцитов, при этом количество лимфоцитов либо остается неизменным (без изменения абсолютного количества лимфоцитов или абсолютного числа Т- и В-клеток) либо относительно или абсолютно уменьшается (тенденция к лимфопении). Большее количество работ свидетельствует о том, что терапевтические дозы лития снижаю количество лимфоцитов, особенно Т- клеток.

    По – видимому, литий сдвигает созревание от лимфоцитов к гранулоцитам. D. Verma et al. (1982) сообщили, что карбонат лития отменяет индуцированную интерфероном лейкоцитов человека гранулопоэтическую дифференцировку, и этот эффект не опосредуется Т-лимфоцитами.

   Литий нарямую подавляет производство Т-клеток. J. Perez-Cruet и J.  Dancey (1977) обнаружили, что литий вызывает инволюцию тимуса со значительным уменьшением размера железы как у нормальных мышей, так и у мышей после адреналэктомии (литий также повышал уровень кортикостерона у нормальных мышей). Соотношение T4 / T8 снижалось с увеличением продолжительности литиевой терапии.

     Литий блокировал опосредованное простагландином ингибирование IL-2 и пролиферацию культивируемых лимфоцитов.

    Литий, как известно, влияет на функции лимфоцитов in vitro, включая образование E-розетки, митоген-индуцированное включение тимидина и обращение подавления сАМP-опосредованных бляшкообразующих клеток (PFC).  Культура митоген-стимулированных лимфоцитов лука в присутствии лития значительно увеличивает продукцию IgG при концентрациях 10 ^-3 -10 ^-2.мМ.  Повышенный синтез IgG и IgM был обнаружен в культурах с одним литием в концентрациях 1–10 мМ (уровни в пределах терапевтического диапазона). Соответственно, значительно большее количество спонтанных IgM PFC обнаруживается в периферической крови пациентов, получавших терапию карбонатом лития. . На самом деле избыточная инфекция или снижение титров антител после вакцинации систематически не наблюдаются у пациентов с биполярным расстройством.