Эффекты перампанеля

Эксайтотоксичность глутамата при эпилепсии иинсульте  

    Глутамат участвует в различных функциях центральной нервной системы, таких как обучение, память, тревога, развитие нейронов, восприятие боли, а также иммунные функции.  Чрезмерное высвобождение глутамата может привести к эксайтотоксичности нейронных клеток посредством активации рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA), 2-амино-3 [3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолил] пропионовой кислоты (AMPA) и рецепторов глутамата каиновой кислоты, что приводит к притоку кальция. Считается, что это явление связано с многочисленными неврологическими и психическими заболеваниями, включая инсульт и эпилепсию. Основываясь на важной роли глутамата в ишемическом повреждении, стратегия разработки нейропротективных препаратов может быть сосредоточена на блокаде рецепторов глутамата. Нейропротекторные эффекты блокаторов рецепторов NMDA на моделях инсульта на животных были выдающимися. Однако антагонисты NMDA вызывали психоактивные эффекты, включая симптомы, подобные шизофрении, когнитивные нарушения и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, в клинических испытаниях инсульта и ЧМТ (Meldrum and Rogawski, 2007).

Блокаторы AMPA рецепторов 

   Несмотря на то, что  изменения внутриклеточных уровней кальция являются ближайшим событием для активации рецептора AMPA, было обнаружено, что несколько нижестоящих сигнальных молекул, таких как протеинкиназы, апоптотические факторы и провоспалительные цитокины, вовлечены в опосредованное рецептором AMPA повреждение нейронов. Было продемонстрировано, что антагонисты рецепторов AMPA, такие как талампанель, YM872, EGIS-8332, ZK 200775 и GYKI53405, ослабляют повреждение мозга после очаговой или глобальной церебральной ишемии (Hanada et al., 2011). Однако эти соединения обладают многими недостатками, такими как плохая растворимость, короткий период полураспада и осаждение в почках, что ограничивает их клиническое применение. 

Эпилепсия после черепно - мозговой травмы

    Эпилептогенез после травмы головного мозга вытекает из многогранных путей и сигнальных систем в головном мозге, включая потерю целостности нервно-сосудистого / гематоэнцефалического барьера, повышенное высвобождение нейротрансмиттеров, активных форм кислорода и воспаление (Tanaka and Ihara, 2017). Патологические механизмы, приводящие к такому повреждению, аналогичны механизмам, вызывающим церебральную ишемию. На основе сходства каскада синаптических и внутриклеточных событий, проявляемых эпилепсией и инсультом, противоэпилептические препараты были протестированы как возможные нейропротективные средства на животных моделях инсульта. В частности, окислительный стресс усиливает высвобождение возбуждающих аминокислот и экспрессию определенных генов, что приводит к перекисному окислению липидов и окислению ДНК, что впоследствии приводит к апоптозу нейронов. Кроме того, постишемические воспалительные явления,за счет производства оксида азота и различных протеолитических ферментов. С другой стороны, путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt является основным путем выживания клеток. Она активирует антиапоптотические белки и подавляет проапоптотические белки. Фосфорилированный Akt напрямую влияет на киназу-3b гликогенсинтазы, Bcl-2-ассоциированный промотор апоптоза / Bcl-2, каспазу-9, IκB-киназу и фактор транскрипции, связанный с Forkhead. Следовательно, стратегии, которые включают подавление окислительного и воспалительного повреждения клеток мозга а также активация пути PI3K / Akt может иметь заметное влияние на улучшение результатов церебральной ишемии.

Талампанель 

    Талампанель продемонстрировал  эффективность у пациентов с рефрактерными приступами с частичным началом, хотя и с сопутствующими побочными эффектами, включая атаксию и головокружение, которые возникают около пиковой концентрации в плазме. Фармакокинетические исследования талампанеля показали короткий конечный период полувыведения (5,6 часа), что побудило исследователей принять режим дозирования три раза в день в исследованиях эффективности. Этот режим вызывал повторяющиеся пики талампанеля в плазме, что, возможно, способствовало профилю нежелательных явлений. Следовательно, антагонисты AMPA, которые не взаимодействуют с каинатными и NMDA рецепторами и демонстрируют более длительный период полувыведения, могут быть потенциально полезными для снижения частоты и тяжести побочных эффектов.2+ , без очевидных эффектов против каинат- и NMDA-индуцированных ответов Ca 2+ , и имеет гораздо более длительный конечный период полувыведения (приблизительно 105 часов) у человека, а также хорошую биодоступность.

      Таким образом, перампанель может иметь преимущества, поскольку возможен менее частый режим дозирования, что приводит к более плавному профилю концентрации лекарственного средства и потенциально улучшенной переносимости и меньшему количеству побочных эффектов (Hanada et al., 2011). Перампанель уже был одобрен более чем в 60 странах в качестве дополнительной терапии для лечения парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее..

Нейропротективный эффект перампанеля 

  Противосудорожный препарат перампанель  оказывает нейрозащитное действие, направленное  против повреждений головного мозга в экспериментальных моделях, таких как церебральная ишемия, черепно-мозговая травма (TBI) и внутрижелудочковое кровоизлияние. Конкурентный антагонист AMPA / каината, ZK 200775, был протестирован на пациентах с острым ишемическим инсультом. хотя исследование было преждевременно прекращено из-за значительного седативного эффекта (Walters et al., 2005). Однократное постишемическое внутрибрюшинное введение перампанеля  (1,5 мг / кг) уменьшало отек мозга и объем инфаркта, а также улучшает двигательную функцию после временной фокальной церебральной ишемии у крыс. 

    Иммунологический анализ показал, что перампанель ингибирует активацию микроглии с ионизированной кальций-связывающей адаптерной молекулой 1, экспрессию провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), а также окислительный стресс и родственные молекулы, включая 4-гидроксиноненаль и 8-гидрокси-20-дезоксигуанозин. Более того, перампанель подавлял нейродегенерацию за счет подавление Bcl-2-ассоциированного белка X и усиление Bcl-extra-large с активацией Akt (Nakajima et al., 2018). Точно так же пероральный прием перампанеля (10 мг / кг) уменьшал отек мозга и объем инфаркта, а также улучшал двигательную функцию, что сопровождалось регулируемой экспрессией воспалительных цитокинов, включая IL-1β, TNF-α, IL-10 и трансформирующего фактора роста - β (TGF-β) и ингибировал образование оксида азота через пути синтазы оксида азота (Niu et al., 2018). Введение перампанела (5 мг / кг) уменьшало объем ушиба и отек мозга за счет ингибирования окислительного стресса за счет усиления антиоксидантной ферментативной активности, в том числе каталазы, супероксиддисмутазы и глутатионтрансферазы, в модели TBI. 

    Исследование с использованием первичных эндотелиальных клеток головного мозга мышей показало, что перампанель оказывает защитное действие на проницаемость гематоэнцефалического барьера после кислородной депривации глюкозы. Интересно, что защитный эффект может быть опосредован сохранением экспрессии белка клаудина-5, но не включает экспрессию рецептора глутамата и внутриклеточную регуляцию Ca 2+ (Lv et al., 2016). Кроме того, перампанель снижает апоптоз клеток-предшественников олигодендроцитов, что сопровождается уменьшением инфильтрации микроглии и продукции провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1β и IL-6, и ускоряет созревание клеток-предшественников олигодендроцитов. Кроме того, он способствовал миелинизации на кроличьей модели повреждения белого вещества, вызванного внутрижелудочковым кровоизлиянием (Dohare et al., 2016).

Влияния перампанеля на когнитивные функции и аффективную сферу 

     Перампанель (8 мг / кг) ослаблял ухудшение долговременной памяти в Y-лабиринте, а также потерю нейронов гиппокампа in vivo.модель эпилептического статуса на пилокарпине на крысах. Также сообщалось, что перампанель улучшал пространственную рабочую память через 30 дней после ишемии, основываясь на тесте Y-лабиринта, который сопровождался подавлением вызванной ишемией потери нейронов CA1 гиппокампа и истончением кортикального слоя (Nakajima et al., 2018). Кроме того, перампанель не оказывал пагубного воздействия на поведенческие тесты, включая тесты на настроение, общие когнитивные показатели и память, в клинической практике. 

    

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв