Эндоканнабиоидная система (ECS) состоит из каннабиноидных рецепторов (например, CB1R, CB2R), эндогенных лигандов, которые связываются с этими каннабиноидными рецепторами, например, анандамид и 2-арахидоноилглицерин (2-AG), и ферментов для их биосинтеза и деградации , например, жирной кислоты амидгидролаза (FAAH) и моноацилгликоль-липаза (MAGL).
Сами эндоканнабиноиды функционируют как нейромодуляторы, которые высвобождаются постсинаптическими нейронами и связываются с пресинаптическими CB1R для того, чтобы смягчить высвобождение нейротрансмиттеров, таких как гамма-аминомасляная кислота (GABA), глутамат и дофамин (DA).
CB1R
За последнее десятилетие основной интерес исследователей был сосредоточен на CB1R, поскольку они играют определенную роль во многих физиологических функциях, включая управление эффектом психоактивным действием дельта 9-тетрагидроканнабинола (ТGK, фитоканнабиноида, присутствующего в каннабисе.
CB1Rs являются одним из наиболее распространенных рецепторов, связанных с G-белком в центральной нервной системе, преимущественно располагаясь на пресинаптических нейронах в различных областях, включая неокортекс, стриатум и гиппокамп. Большая распространенность этих рецепторов в тканях мозга позволяет им реализовать и направлять множество функций, начиная от модуляции состояния когнитивной сферы и, в частности , памяти; изменять настроение, аппетит и сенсорные реакции. В то время как специфическая функция CB1R зависит от клеточной популяции и региона, в котором они находятся, их роль в ретроградной передаче сигналов позволяет им регулировать активность передачи сигналов через когнитивные, эмоциональные и сенсорные эффекты , обеспечивая в том числе и терапевтический эффект.
Эндоканнабиоидная система
Эндоканнабиноидная система играет важную роль в нейробиологических процессах, лежащих в основе расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, в частности, опосредуя полезные и мотивационные эффекты веществ и связанные с ними сигналы. В свою очередь, ряд каннабиноидных препаратов (например, римонабант, набиксимолы) были предложены для фармакологического лечения зависимости от психоактивных веществ. Каннабидиол (CBD), непсихоактивный фитоканнабиноид, обнаруженный в растении каннабис, также был предложен в качестве потенциально эффективного средства лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. Исследования на животных и людях позволяют предположить, что эти каннабиноиды способны снижать интенсивность влечения и рецидивы зависимости у потребителей психоактивных веществ , за счет изменения реконсолидации памяти о "наградах" психоактивных веществ , значимости сигналов от этих веществ и подавления эффекта последних, способствующего поощрению ( активации системы вознаграждения). Вероятно, эти эффекты возникают благодаря таргетированию на эндоканнабиноидную и серотонинергическую системы, хотя точный механизм здесь еще предстоит выяснить.
Из многих функций, в которые вовлечена ECS, особый интерес представляет ее влияние на систему (схему) вознаграждения мозга, особенно в ответ на злоупотребление психоактивными веществами. Предполагается, что эффект психоактивных веществ в первую очередь опосредуется мезолимбическим путем DA, начинающимся из дофаминергических клеточных тел в вентральном среднем мозге (вентральная сегментарная область (VTA и передающим информацию о вознаграждении в вентральный стриатум (NAc). Быстрый усиливающий эффект веществ, вызывающих зависимость, обусловлен их прямой или косвенной активацией нейронов DA на этом пути. Путь VTA-NAc как таковой играет ключевую функцию в оценке, прогнозировании и оценке вознаграждения, что делает его важным компонентом, лежащим в основе употребления психоактивных веществ и , следовательно, формирования зависимости.
Активность DA неразрывно связана с каннабиноидной активностью. CB1R особенно плотно расположены в полосатых областях, которые опосредуют функцию вознаграждения (т.е. NAc и VTA) , и их регулирующая роль на пути VTA-NAc может иметь решающее значение для модуляции общего тонуса вознаграждения. Роль CB1R в мотивационном и укрепляющем эффекте вознаграждения была продемонстрирована на животных моделях с агонистами CB1R. Между тем, было показано, что антагонисты CB1R (например, римонабант) ослабляют усиливающее действие этих веществ, блокируя увеличение высвобождения DA в NAc. В то время как вещества , вызывающие зависимость , такие как алкоголь, стимуляторы, никотин и опиоиды, имеют разные механизмы действия как бы "выше по течению" , данные исследований свидетельствуют о вовлеченности ECS в их механизм вознаграждения.
Таким образом, ECS, посредством прямой активности CB1R, модулирует и модулируется мезолимбической активностью DA. Несмотря на то, что действие отдельных психоактивных веществ может различаться, они обладают общим эффектом ускорения дофминергической активности от нейронов VTA , причем эта DA-ергическая активность опосредуется ECS.
Помимо роли ECS в вознаграждении, необходимо признать, что вознаграждение и подкрепление от вещества отличаются от зависимости от вещества. Где первые объясняют первоначальное употребление психоактивных веществ, и предполагается, что они связаны с повышением уровня DA в полосатом и лимбическом (NAc и миндалина) регионах; а второе отражает дальнейшее навязчивое потребление вещества, потерю контроля и постоянное потребление, несмотря на неблагоприятные воздействия вещества и повышение толерантности к его приятным реакциям. Считается, что психоактивные вещества, вызывающие злоупотребление влияют на длительные пластические изменения в кортико- стриатных контурах через повторяющиеся нарушения активности DA, что затрудняет для наркоманов прекращение потребления психоактивных веществ и повышает риск рецидива. В этой роли CB1R, присутствующие в кортикальных цепях нейронов , таких как PFC и стриатум, опосредуют синаптическую передачу в качестве нейромодуляторов. Данные исследований свидетельствуют о необходимости передачи сигналов каннабиноидов на CB1Rs с целью индукции длительной синаптической пластичности, такой как длительная депрессия (LTD) глутаматергического высвобождения через дорсальный и вентральный стриатум. Такие функциональные изменения, особенно в структурах стриатума , ответственных за "полезные" и мотивационные эффекты злоупотребления психоактивными веществами, необходимы не только для обеспечения значимости, но и для формирования привычки к потреблению психоактивных веществ.
Таким образом, ECS представляет собой своего рода необходимый вклад в адаптацию клеток при переходе от употребления психоактивных веществ ( эффект наркотического опьянения ) к психическому расстройству - зависимости от психоактивных веществ.
Еще одна функция ECS-опосредованной синаптической пластичности может заключаться в облегчении эмоционального обучения и процессов памяти, которые способствуют усилению эмоционального ответа на связанные с веществом сигналы. Лимбическая система, в частности миндалина и гиппокамп, поддерживая формирование ассоциативной памяти, способствует положительному и отрицательному усилению системы вознагражения , в том числе активированной приемом психоактивных веществ . Действительно, экспериментальные модели на животных демонстрируют, что производительность памяти не только зависит от эмоциональных процессов, но и может модулироваться путем усиления передачи сигналов ECS. Эндоканнабиноиды могут также вызывать долговременные изменения силы синапсов в гиппокампе, опосредуя формирование ассоциативной памяти . Было также показано, что агонисты и антагонисты CB1R облегчают и ослабляют угасание памяти в различных парадигмах страха и вознаграждения в моделях на животных.
Римонабант
Исследования на животных показали, что римонабант ( запрещен в России , США и странах Евросоюза) эффективен для снижения приема алкоголя , никотина и героина. Были также проведены исследования на людях с целью изучения эффективности римонабанта при употреблении каннабиса, никотина и алкоголя. Римонабант ослаблял острые физиологические эффекты каннабиса, включая субъективный уровень интоксикации , а клинические испытания демонстрируют эффективность римонабанта в прекращения курения. Однако , было обнаружено, что римонабант вызывает значительные психические расстройства , включая депрессию, тревогу и повышенный уровень самоубийств, что делает его невозможным вариантом лечения зависимости от психоактивных веществ.
Каннабидиол
Каннабидиол ( CBD) - это фитоканнабиноид, обнаруженный в каннабисе, который недавно стал перспективным средством для лечения зависимости от психоактивных вещест. CBD действует на ряд рецепторных систем, включая опиоидную , серотонинергическую и каннабиноидную системы. В каннабиноидной системе он является неконкурентным антагонистом CB1R с низким сродством к первичному лигандному сайту CB1Rs , вместо этого действуя через отрицательную аллостерическую модуляцию. Обнаружено, что CBD ингибирует передачу сигналов эндоканнабиноидов зависимым от дозы образом, вероятно, путем связывания с аллостерическим сайтом CB1R и изменения активности других первичных лигандов (например, эндоканнабиноидов, THC). Его способность модулировать общий тонус ECS, несмотря на недостаточную внутреннюю эффективность , означала, что он может снижать активность CB1R без побочных эффектов, связанных с обратным агонистическим действием на CB1, например , таких как побочные эффекты, вызываемые римонабантом. Действительно, CBD имеет хороший профиль безопасности с обычно мягкими побочными эффектами полученными при доклинических исследованиях на животных или исследованиях на людях. Было также продемонстрировано, что системно вводимый CBD регулирует активность мезолимбического DA и потенциально ослабляет вызванную психоактивными веществами дисрегуляцию мезолимбической схемы , что указывает на его полльзу при лечени зависимости от психоактивных веществ.
Отметим, что эффективность каннабидиола может зависеть от ряда факторов, в том числе от последовательности введения (то есть от того, вводится ли CBD в сочетании, до или после употребления психоактивных веществ), и от соотношения доз. В исследованиях на животных CBD был эффективен в снижении самостоятельного введения этанола и при достаточно высокой концентрации (120 мг / кг, но не 60 мг / кг) ослаблял рецидив зависимости от алкоголя. В контролируемом плацебо исследовании курильщиков, тех, кто получил ингалятор CBD, значительно сократилось количество выкуриваемых сигарет по сравнению с группой плацебо, несмотря на отсутствие сообщений о разнице в тяге к табаку между группами. Доказательства эффективности CBD для использования стимуляторов неоднозначны.
Набиксимолы
Фармакологические подходы к лечению зависимости от каннабиса с помощью замены агонистов (т. е. дронабинола и набилона) имеют ограниченную эффективность. В ряде исследований на людях показано, что набиксимолы эффективны в сочетании с поведенческой терапией для снижения употребления каннабиса и ослабления выраженности абстинентного синдрома. Дальнейшие исследования типа «случай-контроль» указывают на то, что набиксимолы эффективны для снижения абстиненции, но не употребления каннабиса. Было отмечено, что хотя терапевтические средства могут помочь в краткосрочной отмене, маловероятно, что продолжающееся воздержание может быть достигнуто без "психосоциальной или клинической поддержки".
Добавить комментарий