Нейропептиды
Нейропептиды представляют собой нейротрансмиттеры и модуляторы, распределенные в центральной нервной системе (ЦНС) и периферической нервной системе. Их аномалии вызывают неврологические и психические заболевания. Нейропептидазы представляют собой ферменты, имеющие решающее значение для биосинтеза и биодеградации нейропептидов. Биоактивные энкефалины образуются из пропептидов путем процессинга ферментами — прогормонтиолпротеазой, прогормонконвертазой, карбоксипептидазой Н/Е и Arg/Lys аминопептидазой
Эндорфины
Эндорфины - это пептиды, которые действуют как эндогенные опиоиды. Есть четыре семейства эндорфинов; наиболее известны бета-эндорфины и энкефалины. Бета-эндорфин вырабатывается гипофизом, тогда как энкефалины вырабатываются более широко в разных структурах мозга .
Опиоидные рецепторы
Эндорфины действуют на опиоидные рецепторы (мю, дельта, каппа и ноцицептин), из которых мю-рецептор (рецептор морфина) наиболее известен . На лимфоцитах присутствуют опиоидные рецепторы, а действие опиоидов на лимфоциты является иммуносупрессивным.
Функции эндорфинов
Эндорфины функционально играют роль в реакции на боль и модулируют реакцию на стресс . Они образуются после физических упражнений и "социального смеха" . Есть предположения, что производство β-эндорфинов может регулировать аутоиммунитет . Это было использовано в качестве обоснования для использования низкой дозы налтрексона практиками альтернативной медицины . Также были предположения, что эндорфины могут играть роль в профилактике канцерогенеза . Опиоиды широко используются при лечении боли, иногда на хронической основе, и в обществе. Считается, что общее влияние хронического употребления опиоидов на иммунную систему подавляет иммунитет , хотя детали этого эффекта сложныю.
Бета - эндорфины
Бета-эндорфин (β-эндорфин) представляет собой эндогенный опиоидный пептид, синтезируемый в головном мозге, который, как было установлено, играет роль в обезболивании и нейроэндокринной регуляции (Frederickson & Geary, 1982 ). Факторы, запускающие высвобождение β-эндорфина, включают стресс, гипоксию, ацидоз и воспаление. Этот эндорфин также участвует в вегетативной регуляции, модуляции сердечно-сосудистых реакций и мозгового кровотока.
Иммуноэлектронная микроскопия показала, что в низких концентрациях бета-эндорфин связывается с поверхностью клетки. Электронно-спиновая резонансная спектроскопия не показала влияния бета-эндорфина на текучесть мембраны. Этот рецептор, по-видимому, не соответствует характеристикам опиатного рецептора.
Бета - эндорфины на фоне синдрома хронической усталости и фибромиалгии
Оценка концентраций бета-эндорфинов в мононуклеарных клетках периферической крови может представлять собой диагностический инструмент для синдрома хронической усталости и фибромиалгии и помочь в дифференциальной диагностике этих синдромов по сравнению с депрессией. Полученные результаты также согласуются с гипотезой, что иммунная система активируется как при синдроме хронической усталости, так и при синдроме фибромиалгии. Концентрации бета-эндорфина значительно ниже у пациентов с синдромом хронической усталости или синдромом фибромиалгии, чем у здоровых субъектов и пациентов с депрессией. Они были значительно выше у пациентов с депрессией, чем у здоровых лиц.
Бета - эндорфины и ревматоидный артрит
Бета-эндорфин представляет собой нейроэндокринный пептид с морфиноподобными эффектами, продуцируемый передней частью гипофиза, клетками иммунной системы и синовиальными клетками. Уровни бета-эндорфина в плазме у пациентов с тяжелой формой ревматоидного артрита значительно ниже (16,1 ± 6,2 пг / мл), чем у пациентов с легкой формой ревматоидного артрита (45,4 ± 2,8 пг / мл). Результаты исследований показывают, что существует обратная корреляция с уровнями бета-эндорфина в плазме, показателями активности ревматоидного заболевания и его продолжительностью.
Бета - эндорфины и канцерогенез
Есть предположения, что производство β -эндорфинов может регулировать аутоиммунитет. Это положение было использовано в качестве обоснования для применения низкой дозы налтрексона практиками альтернативной медицины. Также были предположения, что эндорфины могут играть роль в профилактике канцерогенеза.
Гамма - эндорфин
Препараты человеческого лейкоцитарного интерферона (hIFN-альфа) обладают иммунологически и биологически узнаваемой эндорфиновой и кортикотропиноподобной (ACTH-подобной) активностями.
По сути, 100% периферических лимфоцитов человека способны продуцировать как АCTH, так и связанные с гамма-эндорфином вещества, предположительно связанные с hIFN-альфа. Эти результаты предполагают взаимодействие между иммунной и нейроэндокринной системами, которая включает нейроэндокринные гормоноподобные вещества, некоторые из которых связаны с hIFN-альфа.
Влияние эндорфинов на клетки крови
Эритроциты
Обнаружено, что моноиодированный бета-эндорфин специфически связывается с эритроцитами человека. Немеченый бета-эндорфин и бета-эндорфин ингибировали связывание, но (-) налоксон, [D-Ala2, D-Leu5] -энкефалин и лей- и мет-энкефалин не ингибировали.
Лейкоциты
Лейкоциты (нейтрофилы, моноциты/макрофаги и лимфоциты) являются богатым источником эндогенных опиоидных пептидов, которые ингибируют ноцицептивную передачу путем связывания с периферическими опиоидными рецепторами. При воспалении к месту повреждения рекрутируются лейкоциты. При стимуляции медиаторами, такими как интерлейкин-1 (IL- 1 ) , кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) или норэпинефрин, они высвобождают опиоидные пептиды. Блокирование действия эндогенных опиоидов антителами или элиминация продуцирующих и высвобождающих их периферических иммунных клеток снижает этот эффект. Доклинические исследования подтверждают роль иммунных клеток в эндогенной анальгезии. Адаптивный перенос аллогенных полиморфноядерных лейкоцитов (PMN) после истощения врожденных PMN восстанавливает анальгезию, опосредованную опиоидными рецепторами, во время воспаления.
Опиоидные пептиды, экспрессируемые в лейкоцитах, включают β-эндорфин (END), мет-энкефалин (ENK) и динорфин-А, причем преобладают END и ENK.
Нейтрофилы
Полиморфноядерные нейтрофилы (PMN) экспрессируют полную и укороченную мRNA предшественников опиоидных пептидов.
Моноциты
Макрофаги генерируют и высвобождают опиоидные пептиды в ответ на воспаление или повреждение, с большим содержанием опиоидов и высвобождением поляризованного M2 фенотипа про-разрешения, чем провоспалительного фенотипа M1. Стимулирование поляризации наивных макрофагов в сторону фенотипа М2 может ослабить клиническую послеоперационную боль и снижают тактильную гиперчувствительность у животных.
Инкапсулированный гем играет важную роль в различных физиологических функциях. Однако при высвобождении из эритроцитов бесклеточный гем вреден.
Бесклеточный гем транспортируется из плазмы в макрофаги в печени с помощью фермента, удаляющего гем - гемопексина, а затем метаболизируется ферментом, гемоксигеназой-1, до биливердина и монооксида углерода.
Бесклеточный гем - провоспалительная молекула, вызывает стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и повреждение клеток.
Гем активирует передачу сигналов толл-подобного рецептора 4 в макрофагах , вызывая высвобождение провоспалительных, проалгетических цитокинов (например, IL-1α, IL-6, FNO-α). В макрофагах индуцированный гем стресс ER способствует апоптозу и поляризации к провоспалительному фенотипу M1. Клинические и доклинические исследования показали, что бесклеточный гем коррелирует с острыми болезненными вазоокклюзионными кризами у детей с серповидно-клеточной анемией и у трансгенных серповидных мышей. Исследования на животных показали, что гемоксигеназа-1 - белок, метаболизирующий гем, уменьшает гипералгезию из-за повреждения нерва и воспаления . Однако неизвестно, участвует ли бесклеточный гем непосредственно в развитии хронической боли.
Лимфоциты
При хроническом стрессе эндогенные опиоиды уменьшают количество лимфоцитов за счет увеличения как экспрессии рецептора Fas, участвующей в гибели клеток, так и чувствительности лимфоцитов к апоптозу. В свою очередь, при воспалении эндогенные опиоиды, высвобождаемые стимулированными Т-клетками, играют роль лимфокинов, которые привлекают лимфоциты в поврежденную ткань, а также медиаторов для иммунной и нейроэндокринной систем. Они влияют на баланс между TH1 / TH2, пролиферацией Т-клеток, цитотоксической активностью NK-клеток, связыванием комплемента, а также ингибируют выработку антител лимфоцитами. Это может означать, что морфин играет роль в подавлении состояния возбуждения, вызванного первоначальным выбросом эндогенных опиоидов и цитокинов, и, следовательно, в воспалении.
Лимфоциты могут быть активированы для того, чтобы произвести и выпустить опиоидные пептиды. Представляют интерес уровни иммунореактивного бета-эндорфина в мононуклеарах периферической крови у пациентов с острым инфарктом миокарда. Снижение уровня мононуклеарного лейкоцит-ассоциированного бета-эндорфина при остром инфаркте миокарда может быть связано с высвобождением эндогенного опиоида после стимуляции стрессовыми и острофазовыми реагентами и играть роль в воспалении и боли.
Таким образом, эндогенные опиоиды и их рецепторы участвуют в иммунной системе также для того, чтобы привлечь лимфоциты к поврежденной ткани и передать сигнал между иммунной и нейроэндокринной системами. Лимфоциты также продуцируют опиоиды, которые способствуют обезболиванию в очагах воспаления .
Влияние эндорфинов на клетки крови
уменьшают количество лимфоцитов
cодержатся в лимфоцитах и моноцитах
высвобождаются при активировании лимфоцитов
ингибируют выработку антител к лимфоцитам
Добавить комментарий