1.
Какие функции реализуется в организме с помощью кишечника?
Кишечник должен поставлять энергию, питательные вещества, витамины, жидкость и электролиты, необходимые для выживания и эффективного размножения, и в то же время защищать от враждебных микроорганизмов, токсинов и загрязняющих веществ из окружающей среды, потребляемых вместе с пищей и водой. Защитные механизмы также необходимы для защиты от самого пищеварения, поскольку кислота, пищеварительные ферменты, пищевые антигены и желчные кислоты потенциально вредны для организма. Другим важным аспектом пищеварения, с которым сталкивается кишечник, является механическое напряжение (растяжение и деформация), связанное с движениями кишечника. Эти две основные функции кишечника происходят одновременно и плавно регулируются и интегрируются. Динамическое взаимодействие между защитой и пищеварением происходит в контексте постоянного обновления эпителия желудочно-кишечного тракта и поддержания оптимальной просветной среды для сохранения микробиома кишечника: огромного количества комменсальных микробов, которые живут в просвете кишечника (Backhed, F.et.al., 2005).
Какие фазы выделяют в процессе пищеварения?
Пищеварение организовано в отдельные фазы, которые включают вид, обоняние и начальный вкус пищи (а для людей - тонкости приготовления еды). Эти сенсорные стимулы интегрированы в центральную нервную систему и инициируют "цефалическую фазу" пищеварения. После оральной фазы пищеварения пища попадает в пищевод и желудок, активируя желудочную фазу пищеварения, за которой последовательно следуют кишечная и толстокишечная фазы пищеварения. Фактически, позвоночные используют два «мозга» для регулирования кишечника: центральную нервную систему (головной и спинной мозг) и "энтеральную нервную систему" - систему нервов в стенке желудочно-кишечного тракта.
Что подразумевается под термином "энтеральная нервная система"?
Из всех систем органов в организме желудочно-кишечный тракт является наиболее сложным с точки зрения количества вовлеченных в его работу структур, каждая из которых имеет различные функции, а также количества и типов используемых сигнальных молекул. Переваривание пищи и всасывание питательных веществ, электролитов и воды происходит во "враждебной" люминальной среде, содержащей большую и разнообразную микробиоту. В основе регуляторного контроля пищеварительных и защитных функций желудочно-кишечного тракта лежит "энтеральная нервная система" - сложная система нейронов и глии в стенке кишечника. Большая часть регуляторного контроля работы желудочно-кишечсного тракта происходит локально и направляется «мозгом кишечника». Двунаправленная связь между "энтеральной нервной системой" и центральной нервной системой, осью "кишечник-мозг", объединяет пищеварительные и защитные функции кишечника с функциями других органов для поддержания гомеостаза организма.
2.
Как организована структура "энтеральной нервной системы"?
В кишечнике позвоночных "энтеральная нервная система" характеризуется наличием нейронов и глии, сгруппированных в ганглии, организованные в виде двух или более отдельных энтеральных сплетений и взаимосвязанных с ними нервных путей (Furness JB., et.,al., 2006). Ганглиозные сплетения обеспечивают локальный нервный контроль тканей и клеток, прилегающих к ганглиям, включая гладкие мышцы, кровеносные сосуды, железы и иммунные клетки и ткани. Межмышечное сплетение (сплетение Ауэрбаха) лежит между продольными и кольцевыми мышечными слоями, тогда как подслизистое сплетение находится внутри соединительной ткани подслизистой основы. Подслизистое сплетение состоит у крупных млекопитающих и людей из двух слоев ганглиев, называемых внутренним и наружным подслизистым сплетением. Существуют обширные связи между ганглиями по всей длине кишечника, включая проекции между миэнтерическими и подслизистыми сплетениями. Величина "энтеральной нервной системы" не имеет себе равных в периферической нервной системе: было подсчитано, что у человека она содержит ~200 миллионов нейронов, с тремя-пятью раз большим количеством энтеральных глиальных клеток. Эта система простирается по всей длине желудочно-кишечного тракта от пищевода до ануса как непрерывная непрерывная сеть ганглиев и нервных пучков. Она организована в два (или три) ганглиозных сплетения, но эта организация полностью разработана только в тонком и толстом кишечнике. В пищеводе и желудке подавляющее большинство нейронов находится в миэнтерическом сплетении. У крупных млекопитающих существует очень редкое подслизистое сплетение, в этих областях состоящее всего из нескольких ганглиев или изолированных нейронов. Внутреннее подслизистое сплетение контролирует секреторные функции, всасывание и кровоток. Наружное подслизистое сплетение обеспечивает дополнительный контроль кольцевых и продольных мышц. В основании слизистой оболочки имеются разбросанные интеральные нейроны, которые контролируют функцию слизистой оболочки. Кишечные сплетения тесно взаимосвязаны, что позволяет координировать регуляцию множества функций кишечника, например, секреции и моторики в определенном регионе.
Как устроена нервная система вспомогательных органов пищеварения?
Вспомогательные органы пищеварительной системы также содержат ганглиозные сплетения, которые разделяют свойства парасимпатических и энтеральных ганглиев. Ганглии имеются в желчном пузыре, сфинктере Одди и поджелудочной железе. Эти ганглии находятся в непрерывной структурно-функциональной связи с двенадцатиперстной кишкой. Эти ганглии действуют скорее как автономные (парасимпатические) ганглии, чем энтеральные ганглии, которые играют большую интегративную роль, основанную на местных входах. Вместе вспомогательные органы пищеварительной системы играют неотъемлемую роль в дуоденальной фазе пищеварения.
Как организован барьер между кишечником и кровью?
На ультраструктурном уровне ганглии "энтеральной нервной системы" демонстрируют плотный нейропиль, лишенный соединительной ткани или кровеносных сосудов, который напоминает ситуацию в центральной нервной системе. В энтеральных ганглиях нейроны лишь частично окружены глиальными клетками, а энтеральные аксоны не обернуты глиальными оболочками, поскольку даже немиелинизированные аксоны находятся на периферии. Таким образом, на первый взгляд кажется, что гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего свободный доступ к циркулирующим молекулам или препаратам, не существует. Однако, на самом деле, барьер "кровь-миэнтерическое сплетение", состоит из внеклеточных матричных белков агрина и коллагена-4 и энтеральных глиальных концевых ножек, что напоминает гематоэнцефалический барьер (Dora D, et.al., 2021). Показано, что барьер между кровью и мышечной кишкой нарушен при воспалении толстой кишки, что приводит к инфильтрации макрофагов в мышечное сплетение.
Как классифицируют энтеральные нейроны?
Первоначально энтеральные нейроны классифицировались на основе внешнего вида сомы и природы их дендритных отростков и аксональных разветвлений. Были выделены два основных подтипа, которые называются нейронами Dogiel типа I и типа II. Нейроны Dogiel типа I выглядят уплощенными и демонстрируют короткие, булавовидные, пластинчатые дендриты и один аксон, а нейроны Dogiel типа II распространяют несколько аксонов на другие ганглии, а также на слизистую оболочку. Также наблюдался третий класс нейронов (нейроны Dogiel типа III), которые имели многочисленные сужающиеся дендриты, которые заканчивались внутри ганглия происхождения. Последующие исследования выявили множество дополнительных морфологий энтеральных нейронов в миэнтерическом и подслизистом сплетениях. К ним относятся подтипы нейронов, которые находятся по всей длине кишечника [например, нейроны типа I (Dogiel)], но другие с более ограниченным распределением в определенных областях кишечника (например, нейроны типа V, которые находятся только в верхнем отделе тонкого кишечника человека) и нейроны с нитевидными дендритами ( Brehmer A, et.al., 1999). "нтеральные нейроны богато украшены синапсами, на их соме и дендритах. Более того, синаптические контакты также наблюдаются в межганглионарных пучках волокон "энтеральной нервной систем", что позволяет предположить, что нейронная активность регулируется как внутри ганглиев, так и в экстраганглионарных участках между ганглиями и, предположительно, между подслизистым и мышечно-кишечным сплетениями.
Как функционируют энтеральные нейроны и какие их группы можно выделить в плане реализации тех или иных функций кишечника?
Многофункциональные энтеральные нейроны работают вместе с энтеральными глиальными клетками, макрофагами, интерстициальными клетками и энтероэндокринными клетками, интегрируя массив сигналов для инициирования выходов, которые точно регулируются в пространстве и времени для контроля пищеварения и кишечного гомеостаза. В отличие от нейронов центральной нервной системы, которые в значительной степени защищены от механической деформации, энтеральные нейроны регулярно подвергаются искажениям, изменяя форму при сокращении и растяжении мускулатуры стенки кишечника даже в физиологических условиях. Вероятно, обширный апоптоз энтеральных нейронов, уравновешивается равной степенью нейрогенеза, который поддерживает общую целостность "энтеральной нервной системы" на протяжении всей жизни. Общепринятое мнение о "энтеральной нервной системе" заключается в том, что она организована в дискретные нейронные цепи, которые координируются для рефлекторной регуляции функции кишечника. Основные контуры рефлекторного нейронного контроля, вызванные из просвета кишечника, состоят из: внутренних первичных афферентных (внутренних сенсорных) нейронов, которые проецируются на слизистую оболочку, где они активируются эпителиальным сенсором, поскольку энтеральные нервы не проецируются в эпителий, а лежат под ним; двигательных, вазомоторных и/или секретомоторных нейронов; и интернейронов. Наиболее изученными эпителиальными сенсорами являются энтерохромаффинные клетки, которые в первую очередь выделяют серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) в ответ на механические или химические стимулы. Принято считать, что большинство миэнтерических нейронов являются либо холинергическими, либо нитрергическими. Некоторые нейроны, по-видимому, являются как холинергическими, так и нитрергическими, и существует популяция клеток, которые не экспрессируют ферменты, ограничивающие скорость выработки либо ацителихолина (холинацетилтрансферазы), либо оксида азота (синтазы оксида азота, NOS). В отличие от миэнтерических нейронов, подслизистые нейроны редко экспрессируют NOS. Но опять же, есть две основные популяции: холинергические нейроны и нехолинергические нейроны, экспрессирующие вазоактивный кишечный пептид (VIP)
Как регулируется транскриптом и функция "энтеральной йнервной системы"?
Установлено, что транскриптом и функция "энтеральной нервной системы" модифицируются присутствием микробиоты кишечника. В двенадцатиперстной кишке нет транскриптов, активируемых присутствием микробиоты кишечника, в отличие от подвздошной кишки и толстой кишки, где многие гены были специфически активированы. Транскрипты, зависимые от микробиоты, включают Nmu, который обнаруживается во внутренних первичных афферентных нейронах, проецирующихся на слизистую оболочку кишечника. Нейроны миэнтерического и подслизистого сплетений тесно связаны с иммунной регуляцией кишечного гомеостаза, а также расположены так, чтобы реагировать на микробные медиаторы.
Что из себя представляет энтеральная глия?
Энтеральная глия представляет собой большую, структурно и молекулярно разнообразную популяцию ненейрональных клеток, которые распределены во всех слоях и по всей длине желудочно-кишечного тракта, в тесной связи с "энтерально йнервной системой" и нервными волокнами, которые иннервируют кишечник
3.
Как разивалась "энтеральная нервная система" в процессе эволюции?
У книдарий (например, гидры), беспозвоночных (например, моллюсков, насекомых и червей) и всех видов позвоночных "энтеральная нервная система"! развилась раньше центральной. Возможно, это один из эволюционных шагов, который позволил центральной нервной системе млекопитающих появиться без необходимости содержать огромное количество нейронов и глии, необходимых для управления пищеварением и защитой.Таким образом, энтеральная нервная система предоставляет центральной нервной системе «свободу мыслить», поскольку локальная регуляция пищеварительных функций происходит автономно и, как правило, при отсутствии осознанных ощущений.
Какие задачи стоят перед исследователями "энтеральной нервной системы"?
Для исследователей особое значение имеют внутренний нейронный контроль функций кишечника в процессе пищеварении, и 2 ) как "энтеральная нервная система" взаимодействует с иммунной системой, кишечной микробиотой и эпителием для поддержания защиты слизистой оболочки и реализации барьерной функции. Кроме того, важно понять молекулярную архитектуру этой части нервной системы, организацию и функцию энтеральных моторных цепей нейронов и роль энтеральной глии (Sharkey K., Mawe G. , 2023).
Выводы
Многофункциональные энтеральные нейроны работают вместе с энтеральными глиальными клетками, макрофагами, интерстициальными и энтероэндокринными клетками, точно точно регулируя в пространстве и времени процесс пищеварения и кишечного гомеостаза.
"Энтеральная нервная система" состоит из нейронов и глии, сгруппированных в ганглии и организованных в виде двух или более отдельных энтеральных сплетений и взаимосвязанных с ними нервных путей
Барьер "кровь-миэнтерическое сплетение", состоит из внеклеточных матричных белков агрина и коллагена-4 и энтеральных глиальных концевых ножек и напоминает гематоэнцефалический барьер
Литература
Backhed, F., Ley, R. E., Sonnenburg, J. L., Peterson, D. A., & Gordon, J. I. (2005). Host-bacterial mutualism in the human intestine. science, 307(5717), 1915-1920.
Brehmer A, Schrodl F, Neuhuber W. Morphological classifications of enteric neurons–100 years after Dogiel. Anat Embryol (Berl) 200: 125–135, 1999
Dora D, Ferenczi S, Stavely R, Toth VE, Varga ZV, Kovacs T, Bodi I, Hotta R, Kovacs KJ, Goldstein AM, Nagy N. Evidence of a myenteric plexus barrier and its macrophage-dependent degradation during murine colitis: implications in enteric neuroinflammation. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 12: 1617–1641, 2021.
Furness JB. The Enteric Nervous System. Oxford, UK: Blackwell, 2006.
Sharkey K., Mawe G. The enteric nervous system. Physiol Rev. 2023 Apr 1; 103(2): 1487–1564.
Добавить комментарий