Эозинофилы являются высокоспециализированными гранулоцитарными эффекторными клетками, которые продуцируют и хранят разнообразные биологически активные молекулы, в том числе цитотоксические, цитостимулирующие белки, липидные медиаторы, хемотаксические пептиды и цитокины. В различных условиях эозинофилы могут проникать в определенные органы-мишени после трансэндотелиальной миграции и секретировать свои продукты в окружающую ткань, вызывая тем самым локальное воспаление и ремоделирование ткани. Когда эозинофилия в тканях и / или крови зафиксирована и является стойкой, термин гиперэозинофилия (HE) является наиболее подходящим. У пациентов с HE вещества, продуцируемые из эозинофилов, могут вызывать заметные изменения в микроокружении и, следовательно, хроническое (и потенциально необратимое) повреждение органов. У этих пациентов может присутствовать множество симптомов, связанных с эозинофилией, а воспаление тканей часто сопровождается локальным (внеклеточным) отложением белков, полученных из эозинофилов. В подгруппе этих пациентов может развиться тканевый фиброз и / или тромбоз.
Эозинофилы постоянно пополняются из пула плюрипотентных и предрасположенных к линии происхождения гематопоэтических клеток-предшественников в костном мозге. Бипотентные клетки-предшественники для эозинофилов и базофилов (CFU-eo / ba) обнаруживаются в костном мозге и периферической крови у здоровых субъектов, а также у пациентов, страдающих аллергическими или другими воспалительными реакциями. Производство эозинофилов из мультипотентных и ограниченных по происхождению предшественников строго контролируется сетью транскрипционных факторов (GATA-1, PU.1, c / EBPs и др.), факторов роста и ингибирующих рост цитокиов. Основными факторами роста для эозинофилов являются IL-5, гранулоцитарный / макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и IL-3. Эти регуляторы роста вырабатываются и секретируются (активированными) иммунными клетками, такими как Т-клетки и тучные клетки, стромальные клетки и самими эозинофилами. Рецепторы клеточной поверхности для IL-3, IL-5 и GM-CSF выявляются на незрелых мультипотентных клетках-предшественниках эозинофилов, предшественниках эозинофилов и на зрелых эозинофилах. В соответствии с этим наблюдением, эти цитокины вызывают не только пролиферацию клеток эозинофилов предшественников, но и миграцию, присоединение, продукцию цитокинов, активацию и выживаемость (с замедленным апоптоза) зрелых эозинофилов. Мобилизация эозинофилов из костного мозга в кровь регулируется преимущественно IL-5 и эотаксином. В дополнение к классическим эозинофильным факторам роста, другие цитокины, такие как тромбоцитарный фактор роста или NGF, могут играть роль в регуляции развития и функционирования эозинофилов.
Несмотря на то, что конститутивно активированные рецепторы этих цитокинов могут быть вовлечены в развитие гиперэозинофилии, влияние фактора роста тромбоцитов и NGF на рост и функцию эозинофилов в основном остаются неизвестными. Другие цитокины и хемокиновые лиганды (CCL), такие как IL-16, фактор роста эндотелия сосудов, CCL5 (RANTES), CCL11 (эотаксин), CCL24 (эотаксин-2), CCL26 (эотаксин-3) и фактор, активирующий тромбоциты, индуцируют миграция эозинофилов и хемотаксис. Большинство из этих пептидных медиаторов также запускают активацию эозинофилов, а некоторые из них изменяют адгезивные свойства эозинофилов. Эозинофил-активирующие цитокины, такие как IL-3 или IL-5, также были описаны , как факторы повышения чувствительности эозинофилов к другим пептидам и цитокинам. Отметим, что эозинофилы, выделенные из воспаленной ткани, демонстрируют усиленные миграционные реакции на различные лиганды по сравнению с эозинофилами в здоровой ткани и, таким образом, находятся в активированном ("загрунтованном") состоянии.
Наконец, рост, выживание и функции эозинофилов крови контролируются различными «негативными регуляторами», такими как сиглек-8 и другие рецепторы, ингибирующие клеточную поверхность. Кроме того , было описано , что TGF-β, IFN-α и IFN-γ подавляют цитокининдуцирующий рост и дифференцировку эозинофилов в пробирке. Кроме того, TGF-β индуцирует апоптоз у зрелых эозинофилов. Более того, такие растворимые «негативные регуляторы», такие как IFN-γ, противодействуют индуцированной цитокинами миграции эозинофилов. Считается, что все эти цитокиновые эффекты опосредованы специфическими рецепторами, экспрессируемыми на эозинофилах. Эозинофилы также обладают рецепторами глюкокортикостероидов (GC), которые ингибируют рост и функцию эозинофилов, а количество GC-рецепторов, обнаруживаемых в эозинофилах, коррелирует с реакциями этих клеток на GC.
Адгезия, миграция, активация и выживание эозинофилов регулируются сетью цитокинов, хемокинов, других биологически активных лигандов и их рецепторов. В самом деле, эозинофилы имеют уникальный состав рецепторов клеточной поверхности , имеющих отношение к адгезии, наведению и миграции. Некоторые из этих рецепторов участвуют в трансмиграции эозинофилов через эндотелиальные монослои и, таким образом, в возвращении к тканям, что имеет решающее значение для развития локального инфильтрата эозинофилов, обычно наблюдаемого у пациентов с повреждением органов, связанным с гиперэозинофилией. Также сообщалось, что эозинофилы экспрессируют L-селектин, а также лиганды E- и P-селектина, различные интегрины, сиалил Льюис x, молекулу 1 межклеточной адгезии, рецептор C3bi (CD11b / CD18) и антиген-1 функции лейкоцитов ( CD11a / CD18). Кроме того, эозинофилы экспрессируют лейкозиалин (CD43) и рецептор инвазии лейкоцитов CD44. Принимая во внимание, что селектины, как полагают, опосредуют скручивание и связывание эозинофилов на мембранах эндотелиальных клеток и, таким образом, маргинализацию эозинофилов в кровотоке, интегрины и другие рецепторы адгезии обеспечивают прочное связывание эозинофилов с эндотелием перед трансмиграцией.
Эозинофилы и их производные играют важную роль в патогенезе различных реактивных и опухолевых расстройств. В зависимости от основного заболевания, молекулярного дефекта и вовлеченных в патологический процесс цитокинов, может развиться гиперэозинофилия и привести к повреждению органов.У некоторых пациентов персистирующая эозинофилия сопровождается типичными клиническими проявлениями, но этиологическая роль и влияние эозинофилии остаются неизвестными. Для пациентов с патологией органов, опосредованных эозинофилией, раннее терапевтическое вмешательство с препаратами, снижающими количество эозинофилов, может быть эффективным для ограничения или предотвращения необратимого повреждения органов.
Если в кровь и / или ткани обнаруживается гиперэозинофилия , то это свидетельствует о различных воспалительных реакциях, некоторых гематологических злокачественных новообразований , а иногда, и солидных опухолях. Реактивная эозинофилия обычно обнаруживается у пациентов с гельминтными инфекциями, токсическими или аллергическими лекарственными реакциями и атопическими расстройствами.
Гематопоэтические злокачественные новообразования, обычно (но не всегда), сопровождающиеся эозинофилией, представляют собой миелопролиферативные новообразования (MPN), некоторые варианты острого миелолейкоза (AML), меньшую подгруппу пациентов с миелодиспластическими синдромами (MDS), некоторые нарушения MDS / MPN, несколько (чаще всего, Т-клеточного происхождения) лимфопролиферативных нарушений и (расширенный) системный мастоцитоз (СМ). Эти дифференциальные диагнозы следует учитывать в случаях необъяснимого повышения эозинофилов , особенно в контексте других нарушений в анализе крови. У таких пациентов следует начинать гематологическое исследование, включая исследования костного мозга с цитогенетическим, FISH и молекулярным анализом. У пациентов с миелоидными или стволовыми клетками эозинофилы обычно относятся к злокачественному клону. У этих пациентов могут присутствовать так называемы "слитые гены", включающие PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 или другие тирозинкиназы. Это имеет большое значение, учитывая тот факт, что иматиниб очень эффективен у пациентов с PDGFRA или PDGFRB слитыми генами, но не в новообразованиях с FGFR1 слитыми генами. При хронической эозинофильной лейкемии (CEL) слитый ген FIP1L1-PDGFRA (и связанная с ним цитогенетическая делеция суррогата CHIC2 с помощью FISH) обнаруживается примерно в 10–20% всех случаев и, таким образом, является наиболее частой рецидивной аберрацией при CEL. Сообщалось также о множестве других цитогенетических дефектов, таких как потеря Y-хромосомы, трисомия 8, трисомия 15, del (6q), del (20q) или i (17q) .
Добавить комментарий