Полагают, что эозинофилы - это редкие лейкоциты, деятельность которых в основном разрушительна и имеет отношение только к паразитарным инфекциям и астме. Однако правильный ли этот достаточно банальный вывод? Воспалительные заболевания кишечника характеризуются вторжением лейкоцитов в слизистую оболочку кишечника. Однако, наблюдается смешанная воспалительная картина, которая включает нейтрофилы, лимфоциты, моноциты и эозинофилы. До сегодняшнего дня роль эозинофилов в здоровье и заболевании остается неясной. Традиционно,исследования их функции связаны, главным образом, с аллергическими заболеваниями, астмой и паразитарными инфекциями. В отличие от легких или кожи, эозинофилы находятся в нормальной слизистой оболочке кишечника и усиливают патологические состояния; следовательно, сложная система должна регулировать их миграцию и численность.
Значительный объем литературы описывает эозинофилы, присутствующие в микроокружении желудочно-кишечного тракта, где они могут взаимодействовать с другими резидентными клетками, тем самым способствуя ремоделированию кишечника, образованию слизи, эпителиальному барьеру, выработке цитокинов, ангиогенезу и высвобождению нейропептидов. Ряд доказательств подтверждает как потенциальную полезную, так и вредную роль эозинофилов в кишечнике.
Эозинофилы представляют собой плейотропные многофункциональные лейкоциты, участвующие в инициации и распространении различных воспалительных реакций, а также модуляторы врожденного и адаптивного иммунитета. Представляет интерес биология эозинофилов, причем основное внимание здесь стоит уделить транскрипционной регуляции дифференцировки эозинофилов, характеристике растущих свойств гранул эозинофильных белков, поверхностных белков и плейотропных медиаторов и молекулярным механизмам дегрануляции эозинофилов. Важны новые взгляды на роль эозинофилов в гомеостатической функции, включая биологию развития и врожденный и адаптивный иммунитет (а также их взаимодействие с тучными клетками и Т-клетками) и их предполагаемую роль в процессах заболевания, включая инфекции, астму и желудочно-кишечные расстройства.
Эозинофильные гранулоциты издавна считались мощными эффекторными клетками, способными высвобождать целый ряд медиаторов воспаления, участвующих в цитотоксичности, для гельминтов и разрушения тканей при хронических воспалительных заболеваниях, таких как астма. Однако стало очевидно, что эозинофилы также участвуют в регуляторных механизмах, модулирующих местные тканевые иммунные ответы. Эозинофилы участвуют в механизмах ремоделирования и репарации и способствуют локализованному врожденному и приобретенному иммунному ответу, а также системному адаптивному иммунитету. Кроме того, эозинофилы участвуют в нейроиммунных взаимодействиях, модулирующих функциональную активность периферических нервов. Нейромедиаторы также могут модулировать функциональную активность эозинофилов, выявляя двунаправленные взаимодействия между двумя типами клеток. Эозинофилы являются тканеспецифичными клетками и были обнаружены в непосредственной близости от периферических нервов.
Хотя функциональная роль эозинофилов в первую очередь считается защитой хозяина от паразитарной инфекции, современные исследования показывают, что эта сложная клетка идеально приспособлена для других ролей, которые могут включать иммунную модуляцию и восстановление тканей. Эозинофил является важным источником основных белков, липидных медиаторов, цитокинов и факторов роста. При болезненных состояниях мобилизация эозинофилов из костного мозга и кровообращения может быть очень быстрой, но высокоорганизованной и избирательной в отношении клеток, особенно в ответ на интерлейкин (IL) 5 и эотаксин. Такой сложный путь рекрутирования регулируется серией взаимодействий рецепторов эозинофилов и лигандов эндотелия и внеклеточного матрикса. Несколько механизмов примирования активируют эозинофилы во время этого процесса рекрутирования, так что клетка достигает пункта назначения ткани, подготовленного к немедленному действию и продленному выживанию ткани. Дегрануляция строго контролируется и позволяет клетке по-разному высвобождать свое содержимое упорядоченным образом. Это важно для предотвращения повреждения тканей во время миграции. Терапия по-прежнему ограничена в отношении заболеваний, вызванных эозинофилом, но вмешательство в ключевые события, которые управляют набором эозинофилов и эффекторной функцией, может быть выходом из положения.
Некоторые роли эозинофилов основаны на острых, эффекторных реакциях этой клетки, ее способности генерировать биологически активные липидные медиаторы и высвобождать содержимое гранул, включая характерные катионные белки. В то время как эффекторные ответы эозинофилов важны для их вклада в острый патогенез аллергических заболеваний, более полное понимание эозинофилов требует оценки роли, которую эта клетка может играть в тканевых участках, особенно в подслизистых участках, где клетка обычно локализована в отсутствие болезней. Кроме того, для долгоживущего, резидентного эозинофила, определение взаимодействий, которые происходят между эозинофилами и другими иммунными клетками, очень важно для понимания функций эозинофилов как при острых, так и при хронических заболеваниях. Многие аллергические заболевания характеризуются повышенным накоплением эозинофилов и являются хроническими заболеваниями.
Инфильтрация эозинофилов в тканевое аллергическое воспаление опосредуется сочетанием процессов. L-отбор эозинофилов и антиген очень поздней активации (VLA-4) могут избирательно регулировать адгезию эозинофилов к эндотелию. Активирующие цитокины, такие как интерлейкин (IL) -5, регулируются при активации в нормальных Т-клетках (RANTES) и хемотаксический пептид моноцитов (MCP) -3 специфически действуют на эозинофилы. Кроме того, эозинофилы от больных аллергией могут быть активированы для увеличения адгезии и движения хемокинами, высвобождаемыми в местах аллергического воспаления. Вместе эти процессы вызывают специфическую инфильтрацию эозинофилов.
Пониженные уровни глутатиона в крови и содержание эозинофилов в крови изучались в течение многих недель у пациентов, которым вводили плацебо. Лабораторные изменения, сопровождающие улучшение, происходящее от плацебо, развиваются медленно и отличаются от быстрых изменений, вызываемых некоторыми препаратами.
Эозинофилы могут регулировать местные иммунные и воспалительные реакции, а их накопление в крови и тканях связано с несколькими воспалительными и инфекционными заболеваниями. Таким образом, терапия, направленная на эозинофилы, может помочь контролировать различные заболевания, включая атопические расстройства, такие как астма и аллергия, а также заболевания, которые не связаны в первую очередь с эозинофилами, такие как аутоиммунныезаболевания и злокачественные новообразования. Препараты, нацеленные на эозинофилы, которые таргетированы на блокирование определенных этапов, связанных с развитием, миграцией и активацией эозинофилов, недавно прошли клинические испытания и дали обнадеживающие результаты и понимание роли эозинофилов
Активация эозинофилов приводит к высвобождению предварительно образованных и вновь синтезированных продуктов, включая цитокины, хемокины, липидные медиаторы и белки цитотоксических гранул, которые могут инициировать, усиливать и поддерживать местные воспалительные и ремоделирующие реакции. Вторичные гранулы эозинофилов состоят из высоко заряженных основных белков, включая основные белки эозинофильных гранул, катионный белок эозинофилов, нейротоксин, полученный из эозинофилов, и пероксидазу эозинофилов. Кроме того, эозинофильные гранулы содержат множество предварительно образованных цитокинов, хемокинов, ферментов и факторов роста, что приводит к разнообразной биологической активности эозинофилов при инфекции и воспалении. НЕсмотря на то, что глюкокортикоиды очень эффективны для снижения количества эозинофилов в крови и тканях, пациенты часто имеют опасные побочные эффекты и развивают резистентность к этим препаратам. Терапия, направленная против фактора роста эозинофилов - интерлейкина-5 (IL-5), была протестирована в клинических испытаниях на эффективность при некоторых расстройствах, связанных с эозинофилезом, и выглядит многообещающей. Тем не менее, снижение эозинофилии ткани и улучшение симптомов было переменным и зависит от фенотипов пациентов (подгрупп). Таким образом, необходимы дополнительные подходы к отбору пациентов и новых лекарственных препаратов, основанные на понимании механизма эозинофилии и эффекторных функций эозинофилов.
Доклинические исследования показывают, что ингибирование миграции эозинофилов из кровотока в ткани обладает терапевтическим потенциалом, но клинические успехи на сегодняшний день были ограниченными. Недостаточная эффективность может быть связана с комплексной регуляцией рекрутирования эозинофилов в воспалительные ткани. Доклинические исследования, таргетированные на содействие апоптозу эозинофилов, подтверждают значимость исследований связывающей сиаловую кислоту иммуноглобулин-подобной терапии, нацеленной на лектин 8 (SIGLEC-8), так как привлечение SIGLEC-8 приводит к селективному апоптозу эозинофилов.
Лечение пациентов с аллергической астмой с использованием омализумаба - рекомбинантного моноклонального антитела, связывающегося с иммуноглобулином Е, приводит к снижению эозинофилии в крови и тканях посредством еще неизвестного механизма.
Клозапин
В литературе были сообщения о лихорадке и диарее, связанной с использованием клозапина . Однако этиология этих симптомов не ясна. Эозинофильный колит предполагался в этих случаях, хотя никогда не было какого-либо патологического подтверждения этой гипотезы результатов. Исследователи отмечали наличие повышенной скорости оседания эритроцитов в этом случае, как это часто наблюдается при эозинофильном колите. Гистологическое исследование эозинофильного колита обычно показывает наличие пятнистых скоплений или листов эозинофилов в собственной пластинке слизистой оболочки и эпителии крипты. Гистопатология, наблюдаемая у пациентов обычно, соответствовует эозинофильному колиту.
Эозинофильный миокардит - редкая форма миокардита, характеризующаяся инфузией миокарда, состоящая в основном из эозинофилов. Известно, что он может развиваться со скоростью 0,2-3% при длительной терапии, особенно при использовании клозапина. Стандартное лечение не может быть установлено из-за редкости заболевания и трудностей в определении этиологии. При обследовании участков миокарда с помощью светового микроскопа были сделаны общие выводы: повреждение миоцитов сопровождалось пятнистым распределением периваскулярного и интерстициального воспалительного инфильтрата, богатого эозинофилами. Эти объекты могли развиться в результате реакции гиперчувствительности из-за длительного использования антипсихотических препаратов. Эозинофильный миокардит встречается как редкое клиническое заболевание и, вероятно, это подтип миокардита, который не всегда распознается. Сбой в клинической диагностике и задержка лечения могут привести к необратимому повреждению миокарда. Эндомикробная биопсия до сих пор является золотым стандартом в диагностике эозинофильного миокардита.
Добавить комментарий