Несмотря на то, что эозинофилы были окончательно идентифицированы Полом Эрлихом в 1879 году с использованием анилинового красителя эозина, эти клетки крови , вероятно, были описаны другими еще до этого отчета. Эта недооцененная история ранней характеристики эозинофилов была передана А. Б. Кеем в обзоре, озаглавленном «Ранняя история эозинофилов». Например, Уортон Джонс описал «крупнозернистые клетки», которые напоминали эозинофилы у ряда видов, включая миногу, лягушку, домашнюю птицу, лошадь и слона, а также у людей до образования эозина. Стейси и Раскин продолжили его исследования , используя окрашивание Райта-Гимзы для изучения эозинофилов ряда видов рептилий, демонстрируя замечательную морфологическую красоту и разнообразие среди видов и, что интересно, даже внутри них. Тот факт, что эволюционное давление на протяжении многих тысячелетий поддерживало линию эозинофилов у позвоночных, является неопровержимым доказательством их важности для здоровья. Тем не менее, роль этой клетки в благополучии и заболеваниях человека остается спорной и неточно определенной. Грандиозный прогресс в этом отношении произошел в 2015 и 2016 годах, когда были одобрены два препарата, оба биологические, механизм действия которых заключается в нейтрализации основного селективного эозинофилопоэтического цитокина - IL-5, что обеспечивает критический фармакологический инструмент для анализа вклада эозинофилов в заболевание.
Текущие данные на мышах показывают, что эозинофилы развиваются из популяций клеток-предшественников, дающих начало всем миелоидным клеткам: пре-гранулоцитарно-макрофагальным предшественникам (пре-GМ) и гранулоцитарно-макрофагальным предшественникам (GMF.). Однако предполагалось, что мультипотентные предшественники лимфоидного ряда, дающие начало лимфоидным и миелоидным клеткам, но не мегакариоцитарным или эритроидным росткам, и общие миелоидные предшественники, дающие начало миелоидным, мегакариоцитарным и эритроидным росткам, но не лимфоидным клеткам. миелоидные линии через одну и ту же популяцию до пре - GM. Дриссен и др. использовали профилирование генов популяции до пре - GM для разделения этих клеток в соответствии с потенциалом происхождения. Они обнаружили, что экспрессия фактора транскрипции GATA-1 отличает клетки, ограниченные линиями тучных клеток, эозинофилов, мегакариоцитов и эритроидов (GATA-1 + pre-GMs), от клеток, ограниченных линиями моноцитов, нейтрофилов и лимфоидных клеток (GATA-1). 1 – пре-GM и GMPs) . Этот результат подразумевает, что между этими семьями родословных существует расхождение в раннем развитии, которое бросает вызов существующей догме.
Чтобы оценить глобальные транскриптомные изменения, которые происходят во время гомеостатического развития эозинофилов, Bouffi et al. отсортировали GMP, эозинофильные клетки-предшественники (EoPs) и зрелые покоящиеся эозинофилы из костного мозга мышей и проанализировали их с помощью секвенирования РНК. Связанные с детерминацией линии эозинофилов (между стадиями GMP и EoPs) и созреванием эозинофилов (между стадиями EoP и Eos) были существенные изменения в 490 генах и 1199 генах соответственно. Среди генов, которые экспрессировались эозинофилами, но не GMP, было 56 факторов транскрипции, в том числе два члена семейства Ikaros, Helios и Aiolos, которые экспрессировались как EoPs, так и эозинофилами и которые ранее не были связаны с эозинофильной линией.
Биогенез гранул
Во время своего развития эозинофилы синтезируют большое количество токсичных белков-гранул, которые должны быть посттрансляционно модифицированы и изолированы для поддержания жизнеспособности клеток и обеспечения их правильного функционирования. Три недавних исследования выявили новые аспекты регуляции биогенеза гранул и их важность для развития и выживания эозинофилов. Фактор транскрипции XBP1 обычно связан с высокосекреторными клетками, такими как плазматические клетки, клетки Панета или ацинарные клетки поджелудочной железы, и играет роль в регуляции реакции развернутых белков, способствуя транскрипции генов, кодирующих факторы реакции на стресс. Ранее не было известно, что XBP1 играет роль в гемопоэтических стволовых клетках. Однако после удаления Xbp1 в гемопоэтической линии Bettigole et al. обнаружили, что этот фактор транскрипции исключительно важен для развития эозинофилов. Было обнаружено, что присутствие активной сплайсированной формы мРНК Xbp1 достигает пика на стадии GMP, но остается преобладающим до созревания эозинофилов. Делеция Xbp1 в гемопоэтической линии не влияла на долю GMP, но значительно снижала долю EoP и полностью элиминировала зрелые эозинофилы. Этот эффект, по-видимому, связан с дефектами посттрансляционного созревания гранулярных белков MBP и EPX, нарушением формирования гранул и последующими эффектами на GATA-1.
Помимо XBP1, эндогенный ингибитор цистеиновой протеазы цистатин F, также называемый лейкоцистатином, необходим для правильного биогенеза гранул и выживания эозинофилов. Потеря цистатина F у мышей уникальным образом влияла на компартмент эозинофилов, приводя к нарушению образования гранул и снижению жизнеспособности клеток. Воздействие на эозинофилы можно было обратить вспять с помощью фармакологических ингибиторов цистеиновых протеаз, предполагая, что регуляция активности протеаз необходима для правильного созревания гранулярных белков. Главный основной белок (MBP) образует электронно-плотное ядро вторичных гранул. Ранее не было известно, каким образом MBP хранится или мобилизуется таким образом, чтобы защитить эозинофилы от его токсического действия. С помощью рентгеновской электронно-лазерной кристаллографии и выделения ядра гранулы было продемонстрировано, что MBP секвестрируется в безвредной форме в виде нанокристалла и мобилизуется во время дегрануляции за счет подкисления гранулы.
Роль IL-33 в эозинофилопоэзе
Цитокин семейства IL-1 IL-33 передает сигналы через свой рецептор ST2, который экспрессируется на ряде типов клеток, участвующих в иммунитете типа 2, для инициации воспалительных реакций. Хотя ранее было показано, что IL-33 активирует эозинофилы, в нескольких недавних исследованиях изучалась роль, которую IL-33 играет в стимулировании эозинофилопоэза. ILC2 в контексте воздействия грибковых аллергенов реагируют на IL-33, секретируя IL-5, который способствует эозинофилопоэзу. Однако важность IL-33 в эозинофилопоэзе распространяется на непосредственную роль в стационарных условиях. Джонстон и др. обнаружили, что потеря чувствительности к IL-33 у мышей с дефицитом ST2 снижает скорость гомеостатического эозинофилопоэза. Напротив, введение IL-33 стимулировало развитие эозинофилов как за счет увеличения продукции IL-5 в костном мозге, так и за счет увеличения числа предшественников IL-5Rα + эозинофилов
Регуляция продолжительности жизни эозинофилов
Помимо модуляции продукции эозинофилов в костном мозге, количество эозинофилов может регулироваться на периферии как внутриклеточным, так и внеклеточным образом. Коцин и др. показали, что длинная некодирующая РНК Morrbid присутствует на высоких уровнях в зрелых эозинофилах и других короткоживущих миелоидных клетках и что ее делеция у мышей приводит к гибели этих клеток посредством апоптоза внутренне присущим клеткам образом. Кроме того, уровни Morrbid были повышены за счет передачи сигналов цитокинов, способствующих выживанию, в эозинофилах мышей и в эозинофилах человека от доноров с гиперэозинофильным синдромом. В дополнение к их влиянию на экспрессию Morrbid , в другом недавнем отчете было обнаружено, что цитокины, способствующие выживанию, способствуют выживанию эозинофилов путем активизации Bcl-x L способом, который предотвращается ингибитором передачи сигналов NF-κB. Соответственно, специфичная для эозинофилов делеция эндогенного ингибитора IκBα приводит к конститутивно активному NF-κB и способствует экспрессии Bcl-x L и выживанию эозинофилов. Bcl-x Lбыло необходимо и достаточно для выживания эозинофилов в исследованиях сверхэкспрессии. Таким образом, цитокины, способствующие выживанию, регулируют выживаемость эозинофилов несколькими путями, которые вместе модулируют баланс членов семейства Bcl2, способствующих выживанию, и проапоптозных.
Добавить комментарий