Эозинофилы , как часть иммунной системы ( фрагмент моей книги "Общий анализ крови" )

Иммунный плейотропизм эозинофилов

         Эозинофилы представляют собой сложные гранулоциты, способные реагировать на различные стимулы благодаря многочисленным и изменчивым поверхностным рецепторам. Традиционно эозинофилы считают помимо  реакций на паразиты считают активными клетками аллергических иммунных реакций.

     В таких органах, как легкие и желудочно-кишечный тракт, эозинофилы способны действовать как иммунорегуляторные клетки, а также оказывать прямое действие против паразитов и бактерий, причем,  ключевыми факторами здесь являются новые механизмы иммунной защиты в виде ловушек внеклеточной DNA.

     Кроме того, эозинофилы имеют важное значение в эффективном ответе против вирусных патогенов благодаря своей нуклеазной ферментативной активности.  Недавно было описано участие  этих лейкоцитов в иммунитете к коронавирусу SARS-CoV-2 при тяжелом остром респираторном синдроме. 

   Плейотропная роль эозинофилов бывает не только полезной, но и вредной, например, при таких заболеваниях, как аллергия, астма или эозинофильный эзофагит, где экзосомы – важные звенья патогенеза этих заболеваний.  Специфическая терапия, направленная на контроль за функциональной активностью эозинофилов с помощью таких моноклональных антител , как меполизумаб, реслизумаб, и бенрализумаб, перспективное лечение воспаления с участием эозинофилов.

    Таким образом, эозинофилы являются универсальными иммунными клетками, способными действовать против широкого круга патогенов, от мелких, как вирусы, до более крупных, как паразиты, выполняя механизмы действия, включая синтез цитокинов, классическую дегрануляцию., а также высвобождение экзосом и внеклеточных ловушек эозинофилов (EET), являющихся классическими и недавно открытыми методами.

  Цитокины и рецепторы эозинофилов

   Как и все лейкоциты, эозинофилы экспрессируют широкий спектр поверхностных молекул и рецепторов, что позволяет им интегрироваться с врожденной и адаптивной иммунной системами.

     Помимо регуляции транскрипционными факторами (GATA-1 и GATA-2, член семейства ETS PU.1, члены семейства CCAAT-усиливающих связывающие белки (C/EBP) C/ EBPα и C/EBPε), два ядерных фактора, близких к GATA-1 (FOG-1; Zfpm1), регуляторному фактору интерферона 8 (IRF8; Irf8 или Icsbp), X-box-связывающему белку 1 (XBP1), а также представителям Ikaros семейства цинковых пальцев (IkZF: Helios- Ikzf2 и Aiolos- Ikzf3) (Fulkerson P., 2017), цитокины явно поддерживают развитие линии эозинофилов, причем, активность IL-5, IL-3 и GM-CSF играет наиболее знгачимую роль развитии эозинофилов 

    Таким образом, зрелые эозинофилы, как и незрелые предшественники этих клеток крови экспрессируют рецепторы для нескольких цитокинов: GM-CSF, IL-3 и IL-5, которые, в свою очередь, способствуют развитию и созреванию эозинофилов  из общего миелоидного предшественника, а также стимулируют активность эозинофилов.

IL-5

     IL-5 считается наиболее специфичным цитокином для эозинофилов и действует на множество функций в разные моменты времени в течение жизни этих клеток. Помимо стимуляции пролиферации, дифференцировки и созревания экспрессирующих IL-5Rα предшественников эозинофилов в костном мозге, IL-5 способствует высвобождению эозинофилов в кровоток, а также активации и выживанию зрелых эозинофилов на периферии. Наиболее распространенным источником IL-5 является  CD4 типа 2.⁺ T (Th2) клетки, тучные клетки и врожденные лимфоидные клетки группы 2 (ILC2) (Mortaz E., et.al., 2015). IL-5 действует синергетически с эотаксинами, различными лигандами хемокинов с мотивом CC (CCL), которые являются селективными хемотаксическими факторами, опосредующими миграцию и рекрутирование этих клеток в ткани организма и их активацию (Kim HJ, Jung Y., 2020).

    Гетеродимерный рецептор интерлейкина 5 (IL-5) считается наиболее важным цитокиновым рецептором, экспрессируемым эозинофилами, поскольку IL-5 играет центральную и преобладающую роль во всех аспектах развития, активации и выживания эозинофилов.

IL-25 , L-33

     Более того, аларминины, происходящие из эпителиальных клеток, IL-25 (также известный как IL-17E), IL-33 и (TSLP) способствуют эозинофилопоэзу за счет увеличения продукции IL-5 клетками ILC2. Интересно, что действие этих аларминов на эозинофилопоэз является не только косвенным из-за секреции IL-5 клетками ILC2, поскольку было описано, что IL-33 предшествует и способствует передаче сигналов IL-5 в процессе развития эозинофилов (Johnston L., et.al., 2015).  Наконец, стоит отметить роль таких молекул, как микроRNA, в регуляции онтогенеза стромального лимфопоэтина эозинофилов тимуса (Heffler E., et.al., 2017).

IL-3

    Несмотря на то, что цитокины IL-3 и (GM-CSF) менее специфичны для эозинофилов, чем IL-5, они также участвуют в активации и выживании тканевых эозинофилов посредством индукции экспрессии Bcl-xL (Schwartz C., et.al., 2015).

IL-4

     IL-4, продуцируемый эозинофилами, также приводит к альтернативной активации макрофагов в жировой ткани, тем самым повышая толерантностю к глюкозе и защищая от жирения, формируемого в результате неправильного питания.

Эотаксины и хемоатрактанты эозинофилов

     Эотаксин (CCL11), эотаксин-2 (CCL24) и эотаксин-3 (CCL26), среди прочих, связываются с CC-хемокиновыми рецепторами-3 (CCR3) на клеточных мембранах эозинофилов и могут индуцировать хемотаксис при аллергическом воспалении. 5-оксо-6, 8, 11, 14-эйкозатетраеновая кислота (5-оксо-ЭТЕ) является еще одним хемоаттрактантом эозинофилов.

     Эозинофилы способны продуцировать ряд цитокинов, включая IL-1, трансформирующий фактор роста β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8 и TNF-α. Однако, эозинофилы обычно продуцируют меньшее количество цитокинов, чем другие клетки, принимающие участие в процессе воспаления, например, такие как Т-клетки.

  IL-4, высвобождаемый из эозинофилов, играет роль в регенерации печени и мышц Способствуют ли эозинофилы восстановлению или повреждению тканей, вероятно, зависит от клинического контекста и конкретного заболевания. 

       Доминантные цитокины, продуцируемые клетками крови, различаются: базофилы экспрессируют  IL-4 и IL-13, но мало IL-5, тогда как тучные клетки продуцируют IL-5 и IL-13, но мало IL-4.  Несмотря на то, что эозинофилы способны экспрессировать ряд цитокинов, считается, что продукция цитотоксических гранулярных белков - основная эффекторная функция этих лейкоцитов.

Эозинофилы - регуляторы активности иммунной системы

   Роль эозинофилов в иммунной регуляции начинается в тимусе, где они контролируют клиренс тимоцитов, погибших в результате апоптоза (Kim H., et.al., 2010).   

      Эозинофилы реализуют иммунные регуляторные и защитные функции. Медиаторы, полученные из эозинофилов, такие как TGFβ и TGFα , тромбоцитарный фактор роста , фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов , вносят вклад в восстановление тканей и ангиогенез.

    Эозинофильные гранулы содержат многочисленные цитокины, такие как IL-4, IL-13, IL-25, TGFβ, IL-10 или IDO , что свидетельствует о способности их влиять на дифференцировку Т-клеток. Было показано, что эозинофилы подавляют дифференцировку Th1 / Th17 или активируют ответы Th2 в дренирующих лимфатических узлах. Эозинофилы модулируют активность дендритных клеток, тем самым косвенно влияя на поляризацию наивных Т-клеток в клетки Th2 . Эозинофилы также формируют гуморальный иммунный ответ. В костном мозге эозинофилы стимулируют выживание плазматических клеток, продуцируя IL-6 и лиганд, индуцирующий пролиферацию , а в кишечнике они способствуют переключению класса на IgA . Эти свойства позволяют эозинофилам формировать адаптивный иммунный ответ при аутоиммунных заболеваниях. 

    В легких эозинофилы действуют как антигенпрезентирующие клетки, экспрессирующие главный комплекс гистосовместимости (MHC) класса II и костимулирующие белки CD40, CD80 и CD86, активирующие Th2-ответы. Кроме того, эозинофилы индуцируют переключение класса В-клеток на IgA и влияют на привлечение Т-клеток в легкие. Действительно, эозинофилы очень универсальны, продуцируя цитокины T2, такие как IL-4, IL-13, цитокины T1, включая IFN-γ и IL-8, и такие иммунорегуляторные цитокины, как IL-10, TGF- β и GM-CSF.

Эозинофилия при аутоиммунных заболеваниях

   Благодаря своей универсальности эозинофилы могут играть важную роль эффекторных клеток при многих аутоиммунных заболеваниях.  Цитотоксические гранулы могут способствовать повреждению тканей, а их способность к антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) против мишеней млекопитающих позволяет им убивать клетки-хозяина, связанные антителами (Hallam C., 1982).

   Активированные эозинофилы часто обнаруживаются в тех зонах, в которых идет процесс фиброгенеза. Это свидетельствует об их потенциальной профибротической роли, которая усиливает дисфункцию тканей при аутоиммунных заболеваниях. Более того, эозинофилы могут модулировать иммунный ответ за счет активации других элементов иммунной системы; так, эозинофилы способствовать инициации аутоиммунных ответов, представляя антигены Т-клеткам и тем самым активируя эти лимфоциты. Разнообразие и гетерогенность гранул эозинофилов, содержащих многочисленные цитокины, может влиять на дифференцировку Т-клеток. 

   Существует множество аутоиммунных заболеваний, в патогенез которых , явно волечены эозинофилы , например, такие как буллезный пемфигоид, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Чарга-Стросса), болезнь Крона и первичный билиарный цирроз.

Лечение, направленное на эозинофилы

    Традиционно системное лечение глюкокортикоидами считалось терапевтическим подходом первой линии, правда со следующими исключениями: (1) эозинофилия из-за вторичной причины, такой как гельминтоз, гиперчувствительность к лекарственным средствам или новообразования; (2) пациенты с генными мутациями в PDGFRA или PDGFRB , у которых иматиниб является подходящим лечением; и (3) перекрывающиеся синдромы, которые могут реагировать на местное лечение глюкокортикоидами, такие как EGID . 

     Как и в других лейкоцитах, кортикоиды вызывают апоптоз эозинофилов и ингибируют высвобождение цитокинов, участвующих в выживании эозинофилов. Теофиллин и антилейкотриены - классические противоастматические препараты, также способствуют гибели эозинофилов из-за их противовоспалительного действия, как, впрочем, и обычные иммуносупрессоры, такие как циклофосфамид.  

  Биологические методы лечения появились как многообещающие терапевтические стратегии при эозинофильных заболеваниях. Некоторые из них, такие как алемтузумаб (анти-CD52), основаны на использовании антител против поверхностных молекул эозинофилов, хотя в этом случае терапия больше направлена ​​на тяжелые Т-клеточные новообразования или воспалительные заболевания.

    Исследуются многообещающие стратегии, основанные на потенцировании апоптоза эозинофилов, включая молекулы-мишени, такие как связывающий сиаловую кислоту иммуноглобулин-подобный лектин 8 (Siglec-8), хотя его экспрессия как в регуляторных, так и в воспалительных эозинофилах может поставить под угрозу его эффективность.

    Другие разрабатываемые молекулы являются факторами, связанны с контролем клеточного цикла и регуляторными элементами внутриклеточного ионного баланса, такие как сенсибилизаторы кальция, обычно применяемые при сердечной недостаточности и оказывающие in vitro проапоптотическое действие на эозинофилы, такие как левосимендан или декстросимендан (Kankaanranta H., et.al., 2007).

   Альтернативные подходы основаны на препаратах, влияющих на рекрутирование эозинофилов посредством механизма хемотаксиса, таких как антитела против эотаксин-1 (бертилимумаб) показали интересные результаты.

   Рандомизированные клинические испытания тяжелой эозинофильной астмы продемонстрировали, что использование биологических препаратов, нацеленных на 2-й тип (омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб и дупилумаб), позволяет добиться значительного снижения обострений астмы и уменьшения использования пероральных кортикостероидов, при этом улучшая функцию легких.

    Последние исследования ученых направлены на поиски провоспалительных медиаторов, таких как простагландины и алармины, включая стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP). Например, тезепелумаб гуманизированное моноклональное антитело, таргетированное на TSLP. Этот цитокин активирует врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2), которые способны вызывать воспаление иммунного ответа Т2 с участием эозинофилов .