Для пациента и его родственников
Какие известны эпигеномные механизмы? Что показали исследования микроРНК в префронтальной коре мозга больных шизофренией?
Взаимодействие между генетическим фоном и факторами риска окружающей среды задействует эпигенетические механизмы, влияющие на экспрессию генов без изменений в последовательностях дезоксирибонуклеиновой кислоты. Известно, что эпигеном играет важную роль в развитии мозга и нейропсихиатрических расстройств. Эпигеномные механизмы (сигнатуры) включают: 1) метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), 2) варианты и модификации гистонов, 3) изменения в позиционировании нуклеосом и 4) некодирующие рибонуклеиновые кислоты (РНК). Роль эпигенетических механизмов, действующих у людей до появления первого симптома шизофрении, трудно исследовать из-за траектории и динамики этого расстройства. Исследования аномалий развития мозга у детей показывают, что метилирование ДНК и модификации гистонов необходимы для нормального развития мозга ( Cristancho A.G., Marsh E.D., 2020). Было показано, что 16 микроРНК являются дифференциально экспрессированными в префронтальной коре субъектов больных шизофренией (Perkins D.O.,et.al., 2007).
Для врача
Что включает в себя процесс метилирования ДНК и модификация гистонов? Какими препаратами можно регулировать экспрессию генов при шизофрении?
Метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) - динамический процесс, катализируемый ДНК-метилтрансферазой (DNMT: DNMT1, DNMT3A, DNMT3B и DNMT3L). DNMT участвуют в переносе метильной группы от S-аденил-L-метионина к остаткам цитозина в положении C5 с образованием 5-метилцитозина (5mC) и гомоцистеина. Метилирование ДНК в промоторных и энхансерных участках регулирует транскрипционную активность, в основном снижая экспрессию гена (Jang H., et.al., 2017). Транскрипция генов также регулируется посттрансляционными модификациями гистонов, включая метилирование, ацетилирование, фосфорилирование, сумоилирование и АДФ-рибозилирование. Модификации гистонов обратимы и включают антагонистический набор ферментов. Посттрансляционные модификации гистонов либо способствуют, либо подавляют транскрипцию, и это зависит от вида модификации и модифицированного аминокислотного остатка. Модификации гистонов вместе с ферментами, использующими энергию АТФ (например, ферменты, связанные с Snf2 или SWI/SNF), участвуют в динамической регуляции хроматина. Некодирующие РНК - это функциональные регуляторные РНК, которые организуют клеточные функции и не кодируют белки. Одна микроРНК может регулировать экспрессию более чем одной мишени, а одна мишень мРНК может находиться под контролем нескольких микроРНК (Thomas K.., et.al., 2021). Эпигенетические модификации динамичны и обратимы, и эпигенетически спровоцированные изменения в развитии мозга можно обойти, используя определенные молекулы, действующие для исправления эпигенетических сбоев. Эти препараты могут восстанавливать или обращать вспять аномалии экспрессии генов, способствующие проявлению болезни. Так, ингибиторы DNMT могут регулировать экспрессию некоторых генов, связанных с шизофренией (рилин, GAD1). В частности, аза-2′-дезоксицитидин, неметилируемый аналог цитозина, который является ингибитором DNMT1, снизил интенсивность метилирования в области промотора рилина и увеличил экспрессию рилина в культивируемых нейрональных клетках-предшественниках (Mitchell C.P., et.al., 2006). Экспрессия генов RELN и GAD1 человека в нейрональных клетках-предшественниках также была улучшена ингибиторами DNMT1, доксорубицином и зебуларином (Kundakovic M., et.al., 2007).
Для исследователя
Как можно оценить состояние эпигенетической регуляции при шизофрении?
Несмотря на то, что аспекты нейроразвития шизофрении трудно исследовать в клинических условиях, участие эпигенетической регуляции в развитии шизофрении можно оценить с помощью генетических и посмертных исследований. Генетические исследования показали, что большое количество генов риска шизофрении вовлечены в эпигенетическую регуляцию транскрипции генов. Эти гены вовлечены в регуляцию ацетилирования гистонов, метилирования или ремоделирования хроматина, например, B-клеточный CLL/лимфома 11 B (BCL11B B-CE), хромодоменовый геликазный ДНК-связывающий белок 7 (CHD7), гистонацетилтрансфераза E1A-связывающий белок P300 (P300), энхансер поликомбного гомолога 2 (EPC2), лизин-специфическая деметилаза 3B (KDM3B), транскрипционный репрессор GATAD2A, транскрипционный корепрессор RERE и SATB2 (Whitton L.,et.al., 2016).
Что показали посмертные исследования гена GAD1 экспрессии микроРНК?
Посмертные исследования показали, что H3K4me3 отслеживал гамкергические маркеры на протяжении всего развития, особенно ген GAD1, кодирующий декарбоксилазу глутаминовой кислоты (GAD) 67 - основной фермент синтеза гамма-аминомаслянной кислоты. Исследования посмертно на людях также показали, что экспрессия микроРНК в мозге зависит от возраста, причем, подростковый период соответствует сдвигу в глобальной экспрессии микроРНК. Гены-мишени этих микроРНК участвуют в развитии, межклеточной сигнализации и взаимодействиях и связаны с нарушениями нейроразвития при шизофрении (Beveridge N., et.al., 2014).
Чем обусловлен при шизофрении дефицит синтеза гамма-аминомаслянной кислоты?
В мозге больного шизофренией снижение уровней H3K4me3 на промоторах GAD1 приводило к дефициту синтеза гамма-аминомаслянной кислоты (Peter C.J., Akbarian S., 2011).
Литература
Beveridge N.J., Santarelli D.M., Wang X., Tooney P.A., Webster M.J., Weickert C.S., Cairns M.J. Maturation of the human dorsolateral prefrontal cortex coincides with a dynamic shift in microRNA expression. Schizophr. Bull. 2014;40:399–409.
Cristancho A.G., Marsh E.D. Epigenetics modifiers: Potential hub for understanding and treating neurodevelopmental disorders from hypoxic injury. J. Neurodev. Disord. 2020;12:37.
Jang H.S., Shin W.J., Lee J.E., Do J.T. CpG and Non-CpG Methylation in Epigenetic Gene Regulation and Brain Function. Genes. 2017;8:148.
Kundakovic M., Chen Y., Costa E., Grayson D.R. DNA methyltransferase inhibitors coordinately induce expression of the human reelin and glutamic acid decarboxylase 67 genes. Mol. Pharmacol. 2007;71:644–653.
Mitchell C.P., Chen Y., Kundakovic M., Costa E., Grayson D.R. Histone deacetylase inhibitors decrease reelin promoter methylation in vitro. J. Neurochem. 2005;93:483–492.
Perkins D.O., Jeffries C.D., Jarskog L.F., Thomson J.M., Woods K., Newman M.A., Parker J.S., Jin J., Hammond S.M. microRNA expression in the prefrontal cortex of individuals with schizophrenia and schizoaffective disorder. Genome. Biol. 2007;8:R27.
Peter C.J., Akbarian S. Balancing histone methylation activities in psychiatric disorders. Trends Mol. Med. 2011;17:372–379.
Thomas K.T., Zakharenko S.S. MicroRNAs in the Onset of Schizophrenia. Cells. 2021;10:2679.
Whitton L., Cosgrove D., Clarkson C., Harold D., Kendall K., Richards A., Mantripragada K., Owen M.J., O’Donovan M.C., Walters J., et al. Cognitive analysis of schizophrenia risk genes that function as epigenetic regulators of gene expression. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2016;171:1170–1179.
Добавить комментарий