Эритроцитоз

     Термин «полицитемия» обозначает увеличенный общий объем эритроцитов, иногда используемый взаимозаменяемо с эритроцитозом, причем первый термин рекомендуется некоторыми экспертами использовать только в контексте первичных миелопролиферативных заболеваний (Keohane C, et.al., 2013).

    Анализ, проведенный J. Mechta et.al. (2014) выявил скорректированную по возрасту распространенность 56,5 на 100 000 пациентов, страдающих истинной полицитемией, и сообщил, что в 2010 г. ежегодные затраты на общую медицинскую помощь достигли 14 903 долл. США, что свидетельствует о значительном увеличении сопутствующих заболеваний в этой популяции

     Обычно эритроцитоз описывает увеличение выше 2 стандартных отклонений гематокрита или гемоглобина. Измерение этих значений основано на цельной крови; следовательно, этот феномен основан на объеме плазмы и подвержен его изменениям. Чтобы избежать расхождений, необходимо измерить массу эритроцитов для большей точности, чтобы продемонстрировать увеличение с учетом пола и массы тела на 125%, однако это может быть трудно сделать.

    Вывод о том, что любое повышение HB или HCT следует считать эритроцитозом, по-видимому, ошибочен. Тем не менее, если параметры эритроцитов превышают верхний предел референтных интервалов, необходимо исключить последний и найти причины этого феномена. 

   Некоторые клинические проявления эритроцитоза, такие как головная боль и шум в ушах, по-видимому, связаны с повышенной вязкостью крови в результате увеличения эритроцитарной массы и повышенного гематокрита. 

   Самое главное, увеличение объема крови, сопровождающее эритроцитоз, увеличивает сосудистое русло и сердечный выброс, снижает периферическое сопротивление.

   Во-первых, следует исключить относительный эритроцитоз из-за дегидратации (обезвоживания). Далее, исключить хронический дефицит кислорода и усиление продукции эритропоэтина (EPO), в этом случае проводят дополнительные респираторные и кардиологические исследования. Затем необходимо исключить высокий уровень тестостерона, увеличение синтеза EPO в ответ на гипоксию тканей, в первую очередь, почек, а также исключить возможность опухоли почки, связанной с повышенной выработкой EPO. Если все перечисленное выше исключено, необходимо рассмотреть доброкачественное хроническое миелопролиферативное расстройство, полицитемию и провести исследование костного мозга.

   Эритроцитоз без мутаций JAK2 или без истинной полицитемии (PV) охватывает как наследственные, так и приобретенные состояния. Систематический диагностический подход начинается с документирования анамнестических измерений гематокрита (HCT)/гемоглобина (HB) и классификации процесса как постоянного/неизвестной продолжительности или приобретенного. Дальнейшее исследование в обеих категориях облегчается определением уровня эритропоэтина в сыворотке (EPO).

Врожденный (первичный) эритроцитоз

    Первичный эритроцитоз, также известный как истинная полицитемия (PV), описывается как результат изменений в костном мозге, которые обычно приобретаются соматическими мутациями JAK2. PV имеет характерную особенность трехлинейной гиперплазии гемопоэтических клеток с конгруэнтным образцом костного мозга и повышением уровня гемоглобина выше 16,0 г/дл для женщин и 16,5 г/дл для мужчин. Обычно PV проявляется симптомами, связанными с гиперпродукцией эритроцитов, зудом, лейкоцитозом, тромбоцитозом и спленомегалией. Недавно международная коллаборационная группа сообщила о так называемом синдроме TEMPI, характеризующемся телеангиэктазиями, эритроцитозом с высокой экспрессией EPO, моноклональной гаммапатией, паранефральными скоплениями жидкости и внутрилегочным шунтированием; из-за клинической картины его также можно спутать с PV.

    Дефекты зародышевой линии могут привести к врожденному эритроцитозу, который обычно диагностируется у детей или молодых людей, часто у тех, у кого в семье уже есть эритроцитоз. 

       Описан широкий спектр дефектов, приводящих к первичному и вторичному эритроцитозу, включая гемоглобины с высоким сродством к кислороду (Bento et al, 2014; Camps et al, 2016). Мутации в рецепторе гена EPO, ECYT1, являются ведущей причиной первичного врожденного эритроцитоза.

  Обследование на наследственный/врожденный эритроцитоз требует оценку семейного анамнеза и лабораторного скрининга на наличие вариантов гемоглобина с высоким сродством к кислороду, дефицита 2, 3 бифосфоглицерата и мутаций зародышевой линии, которые изменяют клеточную чувствительность к кислороду (например, PHD2, HIF2A, VHL) или EPO сигнализации (например, EPOR мутации) - связанной с субнормальным EPO. 

    Патогенез вторичного врожденного эритроцитоза включает дефекты пути восприятия кислорода с множественными компонентами-мишенями, в частности, факторами, индуцированными гипоксией, пролилгидроксилазами и белками фон Гиппеля-Линдау или дефектами гена EPO (метгемоглобинемия, дефицит бисфосфоглицератмутазы, изменение в α и β гены глобина).  Последние мутации являются ценными инструментами для распознавания из-за важных различий в клинических фенотипах. Следовательно, исследование патогенных вариантов должно проводиться при наличии ранних симптомов и положительного семейного анамнеза.

Приобретенный (вторичный) эритроцитоз

    Вторичный эритроцитоз (SE) представляет собой группу гетерогенных заболеваний, в основном вызванных аномальной активацией эритропоэтина (EPO) в ответ на неадекватную оксигенацию тканей или тканевую гипоксию (Franke K, et.al., 2013). Приобретенные причины этого расстройства также включают независимый от гипоксии SE, вызванный побочным эффектом некоторых диуретиков, андрогенов, анаболических стероидов, эритропоэтина, постпочечной трансплантации или в результате автономной продукции EPO в некоторых опухолях.

    Напомним читателю, что при вторичном эритроцитозе увеличивается только RBC, тогда как при истинной полицитмии должны увеличены RBC, WBC, PLT.  

    Вторичный эритроцитоз результат сердечно-легочных заболеваний или связанных с гипоксией проблем (курение, хроническая болезнь легких, синдром обструктивного апноэ сна, право-левое легочное шунтирование, высокогорная среда обитания) или почечных заболеваний, таких как артериальный стеноз

Эритроцитоз при заболевания органов дыхания и сердечно-сосудистой системы

    Эритроцитоз может быть связан с запущенной хронической обструктивной болезнью легких и синдромом обструктивного апноэ сна. При этих состояниях эритроцитоз встречается относительно редко. При первой частота эритроцитоза, обычно определяемого как Hct> 0,55, колеблется от 6 до 8% (Chambellan et al, 2005; Cote et al, 2007). Сообщается о заболеваемости 1,7–8% при обструктивном апноэ сна (Gangaraju, 2016; Nguyen & Holty, 2017).

   Прогностическое значение эритроцитоза при гипоксической болезни легких неизвестно, но развитие эритроцитоза у пациентов с этой патологией связано с повышенным риском развития легочного сердца и плохой медианой выживаемости 2–3 года (Criner С., 2000).

   Дополнительные факторы риска, влияющие на нарушение кровообращения и доставку кислорода тканям, включают курение, степень гиперкапнии, почечный кровоток, кислотно-щелочной баланс (pH), способность костного мозга реагировать на эритропоэтическую активность, положение на кривой диссоциации кислорода и изменения периферического кровообращения. Кроме того, у отдельных пациентов сопутствующие возрастные сосудистые заболевания также могут влиять на риск тромбообразования.

   Доказательная база для рекомендаций по лечению эритроцитоза при гипоксической болезни легких остается ограниченной. Однако лечение лежащей в основе гипоксии снижает HСT Длительная оксигенотерапия улучшает выживаемость у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и тяжелой гипоксемией (PaO ₂ ниже 7,3 кПа или <8,0 кПа с ночной гиповентиляцией) (Crockett et al, 2001). Поэтому все пациенты с эритроцитозом вследствие гипоксической болезнью легких должны быть обследованы врачом-пульмонологом для рассмотрения вопроса о длительной оксигенотерапии или альтернативных методах улучшения оксигенации. Если они курят, им настоятельно рекомендуется бросить курить. В дополнение к дополнительному кислороду, ночная оксигенация также может быть улучшена за счет использования неинвазивной вентиляции. Таким образом, невозможность достижения адекватной оксигенации при этой патологии не должна приниматься без осмотра специалистом-пульмонологом. Из преимуществ ограниченной венесекции у таких пациентов снижение HСT до 0,50–0,52 приводило к улучшению толерантности к физической нагрузке, но дальнейшее поэтапное снижение HCT до 0,45 не давало дополнительных преимуществ. Интересно, что ингибиторы ангиотензинпреавращающего фермента (Leshem-Rubinow et al, 2012) способны снижать HCT в этих условиях.

    Приобретенный эритроцитоз часто вызывается центральной или периферической гипоксией в результате сердечно-легочного заболевания/высотного проживания или стеноза почечной артерии соответственно; EPO в первом случае часто в норме (компенсируется отрицательной обратной связью). 

    В случае обструктивного апноэ сна эритроцитоз связан с ночной десатурацией кислорода, и такие пациенты должны быть направлены на соответствующее обследование. Было показано, что длительное неинвазивное постоянное положительное давление в дыхательных путях снижает эритроцитоз

Посттрансплантационный эритроцитоз

    Определение посттрансплантационного эритроцитоза различается в разных публикациях, что влияет на оценку заболеваемости. Обычно используется HCT более 0,51, сохраняющийся более месяца после трансплантации почки (Vlahakos et al, 2003); тем не менее, пороговые значения, специфичные для пола (мужчины, HCT> 0,52; женщины> 0,50), использование концентрации гемоглобина в определении (> 170 г/л) и переменная продолжительность (> 1 месяца, 3 месяца, 6 месяцев) также использовались. Частота эритроцитоза после трансплантации почки составляет от 5% до 20% и снижается (Kiberd, 2009). Этот эритроцитоз также возникает примерно у 1% пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и после комбинированной трансплантации поджелудочной железы и почки с зарегистрированной частотой 16% (Guerra et al, 2010). Посттрансплантационный эритроцитоз после трансплантации почки является доброкачественным, часто самоограничивающимся состоянием, которое обычно развивается в течение первого года после трансплантации, хотя может возникнуть и через 2–4 года. Спонтанное разрешение может произойти в течение 1-4 лет (Einollahi et al, 2005), а лечение ACEi или блокаторами рецепторов ангиотензина (ARB) успешно снижает HCT в большинстве случаев (Charfeddine et al, 2008).

Общие причины вторичного эритроцитоза

        Общие причины вторичного эритроцитоза: курение, хроническая артериальная гипоксемия, использование андрогенных стероидов, тестостерона или стимуляторов эритропроэза (McMullin M., et.al., 2019). Менее распространенные причины: дефицит гемоглобина с высоким сродством к кислороду, врожденная полицитемия (при которой мутация в гене VHL влияет на путь чувствительный к гипоксии) артериовенозные шунты в легких и др.

    Другие состояния, связанные с приобретенным эритроцитозом, включают опухоли, продуцирующие EPO

Идиопатический эритроцитоз

    «Идиопатический эритроцитоз» в общих чертах относится к необъяснимой ситуации. 

    Идиопатический эритроцитоз (IE) считается диагнозом исключения. Это абсолютный эритроцитоз без идентифицируемой причины, который чаще встречается у мужчин (Randi et al., 2016). Уровни эритропоэтина (EPО) здесь не учитываются, поскольку бесполезны, так как они ниже нормы у трети пациентов, что свидетельствует о первичном эритроцитозе, и повышены у двух третей, что свидетельствует о вторичном эритроцитозе.

Лечение эритроцитоза

    Исторически сложилось так, что лечение эритроцитоза, не связанного с PV, противоречило необоснованным опасениям относительно риска тромбоза, проистекающим из ограниченной фенотипической характеристики, за исключением чувашской полицитемии, хорошо известной своей тенденцией к тромбообразованию. 

     В целом, следует избегать циторедуктивной терапии, а флеботомия редко оправдана, когда частота определяется контролем симптомов, а не пороговым значением HСT. Хотя это и не подтверждается вескими доказательствами, часто рекомендуется оптимизация сердечно-сосудистого риска и использование низких доз аспирина. Применение современных генетических тестов и разработка контролируемых терапевтических интервенционных испытаний необходимы для качественной оценки необъяснимого эритроцитоза (Gangat N., et.al.,2021).