Эритроциты , как модуляторы врожденного иммунитета
Эритроциты становятся важными модуляторами врожденного иммунного ответа. Эритроциты связывают и удаляют хемокины, нуклеиновые кислоты и патогены в кровотоке. В зависимости от условий микроокружения эритроциты могут либо способствовать активации иммунитета, либо поддерживать иммунный покой.
С эволюционной точки зрения участие эритроцитов человека во врожденном иммунитете не должно вызывать удивления, поскольку ядерные эритроциты птиц, амфибий и рыб активно участвуют в иммунном ответе посредством продукции цитокиноподобных факторов, активизации генов вирусного ответа и секвестрации возбудителей за счет поверхностного связывания или фагоцитоза. Несмотря на делецию органелл в процессе эритропоэза и последующую неспособность осуществлять транскрипцию и трансляцию, эритроциты млекопитающих сохраняют способность взаимодействовать с эндогенными и экзогенными молекулами воспаления в крови.
Внутренние компоненты эритроцитов, такие как гемоглобин и гем, также являются важными аспектами врожденного иммунитета, способными генерировать антимикробные активные формы кислорода (ROS) для защиты от вторжения гемолитических микробов, а также способствовать патологическим воспалительным и аутоиммунным реакциям. Наконец, участие эритроцитов во взаимодействиях хозяин-патоген может сделать их критически важными в контексте сепсиса и септического шока, состояния нерегулируемого ответа хозяина на инфекцию, когда организм перегружен эндотоксинами и другими медиаторами воспаления.
Прилипание инфицированных эритроцитов к неинфицированным эритроцитам и эндотелиальным клеткам приводит к секвестрации клеток крови в пораженных органах, что, особенно при локализации в мозговой ткани, связано с летальным исходом.
Гемоглобин
Гемоглобин может обеспечивать противомикробную защиту в гомеостатических условиях, однако, исследования показывают, что при патологических состояниях он оказывает противоположное действие. В частности, когда система перегружена эндотоксином, как в случае тяжелого сепсиса, повышенный уровень внеклеточного гемоглобина связан с повышенной смертностью.
Глобин сам по себе снижает выработку TNF макрофагами в присутствии LPS, тем самым ослабляя иммунный ответ на эндотоксин, в то же время, гемоглобин фактически стимулирует выработку TNF макрофагами и запускает высвобождение провоспалительных цитокинов в тех же условиях (Yang X., et.al., 2002).
Противоречивый характер литературы о гемоглобине, по-видимому, связан с дуалистическими свойствами самой молекулы гемоглобина, в которой, в широком смысле, глобины ослабляют иммунный ответ, а гем усугубляет его. Эти эффекты, вероятно, связаны со способностью глобина удалять избыток свободного гема во время эндотоксемии, что приводит к ослаблению иммунной активации. Напротив, если гем вызывает воспаление, введение гемоглобина может усугубить этот эффект.
Иммунный ответ при бактериальных инфекциях
Несмотря на то, что функция эритроцитов заключается в транспортировке кислорода в организме, последние исследования показали, что эритроциты млекопитающих участвуют в иммунном ответе против бактериальных инфекций. Исследования показали, что эритроциты играют роль в регуляции воспалительных воспаления, таких как FNO-α и IL-1β в присутствии липополисахарида (LPS) (Kristiansson M., et.al., 1996). После LPS или бактериального стресса гемоглобин эритроцитов человека высвобождает свободные радикалы, которые запускают выработку антибактериальных активных форм кислорода (ROS), убивающих патогены, разрушая их клеточные мембраны. В литературе сообщалось, что эритроциты млекопитающих играют регулирующую роль во врожденном иммунном ответе, причем, CD71 + эритроцитов с иммуносупрессивными функциями обнаружены у людей, причем, эти эритроциты обладают иммуносупрессивной функцией через аргиназу-2 у мышей (Cui L, et. al., 2016).
Аутоиммунные реакции
Неоцитолиз уменьшает количество эритроцитов тогда, когда снабжение кислородом превышает потребности тканей организма. Можно предположить , что аутоиммунитет может обеспечить дополнительный механизм для ускорения сокращения популяции эритроцитов в таких обстоятельствах.
CD47
Согласно современной модели, анти-эритроцитарные аутоиммунные ответы возникают в результате того же процесса, который приводит к неоцитолизу, а именно к снижению экспрессии CD47 во вновь образованных эритроцитах. Если популяция эритроцитов все еще больше, чем требуется после сокращения, вызванного неоцитолизом, уровни EPO продолжают падать. Вследствие этого вновь образованные эритроциты экспрессируют все меньше CD47 в своих мембранах .
Эритроциты, чьи начальные уровни экспрессии CD47 выходят за пределы критической точки (обозначенной как аутоиммунный порог), фагоцитируются через иммунный путь. Последующее производство природных аутоантител будет способствовать гибели других эритроцитов, что приведет к дальнейшему сокращению эритроцитов.
Представление об аутоиммунных реакциях против эритроцитов как о гомеостатическом механизме подтверждается тем фактом, что натуральные антитела не нацелены на все циркулирующие эритроциты, что может привести к массовой и неконтролируемой потере клеток. Вместо этого они направлены против специфических эпитопов, обычно экспрессируемых в старых эритроцитах и отсутствующих в молодых клетках . Кроме того, эритроциты любого возраста также защищены от действия аутоантител CD47, который, как известно, ингибирует фагоцитоз опсонизированных клеток . С другой стороны, защита, обеспечиваемая CD47, зависит от дозы, подразумевая, что разрушение отдельного эритроцита через этот антитело-опосредованный путь зависит как от уровней CD47, так и от концентрации антител, присутствующих в крови. По этой причине только эритроциты с высокой экспрессией CD47 выживают в ходе более агрессивных ответов. Следовательно, интенсивность аутоиммунного ответа (то есть количество вырабатываемых аутоантител) определяет когорты разрушаемых эритроцитов и, степень уменьшения количества клеток.
В нормальных условиях сокращение популяции, вызванное аутоиммунитетом, должно в конечном итоге восстановить физиологический уровень кислорода. Согласно предположениям современной модели, последующий рост EPO увеличит экспрессию CD47 в новых эритроцитах, остановив выработку антител против последних. Дальнейшее увеличение исходного CD47 также будет прерывать неоцитолиз и восстанавливать продолжительность жизни эритроцитов до нормальных значений, наблюдаемых при эритрофагоцитозе.
EPO-зависимая регуляция CD47 в новых эритроцитах создает переключение между молчащим и иммунным фагоцитозом и делает обратимыми процессы как неоцитолиза, так и гомеостатического аутоиммунитета.Эта модель также предполагает , что анти-эритроцитарные ответы срабатывает только тогда , когда уровни окисления являются достаточно низкими. При этих обстоятельствах окислительное повреждение может вызвать патологическое разрушение многих эритроцитов, что делает маловероятной необходимость в антителах против эритроцитов для удаления избытка этих клеток.
Селезенка в локальной и системной регуляции имунитета
В селезенке можно различить области, называемые красной пульпой и белой пульпой, которые разделены интерфейсом, называемым маргинальной зоной. Кровообращение в селезенке открытое: входящая артериальная кровь оканчивается синусоидами на маргинальной зоне, окружающих белую пульпу. Кровь оттекает через синусоидные пространства и красную пульпу в венозные синусы, которые собираются в выходящие селезеночные вены. Красная пульпа селезенки содержит макрофаги, которые в основном служат для фильтрации крови и переработки железа из стареющих эритроцитов. Структурная организация и многоклеточный состав органа позволяет также контролировать большую часть крови в красной пульпе и маргинальной пульпе. Разнообразные популяции клеток селезенки не только улавливают и удаляют переносимые кровью антигены, но также инициируют врожденный и адаптивный иммунный ответ против патогенов.
Белая пульпа структурно похожа на лимфатический узел, содержит Т-клеточную и В-клеточную зоны (последние еще называют фолликулами), и позволяет генерировать антиген-специфические иммунные ответы, которые защищают организм от болезней, передающихся через кровь, бактериальных, вирусных и грибковых инфекций. Кроме того, селезенка является местом, где можно регулировать вредные для хозяина иммунные реакции.
Лейкоциты в селезенке включают различные подмножества Т- и В-клеток, дендритные клетки и макрофаги, которые выполняют отдельные функции. Например, макрофаги красной пульпы специализируются на фагоцитозе стареющих эритроцитов и регулируют рециркуляцию и высвобождение железа, тогда как макрофаги маргинальнойзоны и металлофильные макрофаги экспрессируют уникальный набор рецепторов распознавания образов и удаляют, по крайней мере, определенные типы переносимых кровью бактерий и вирусов.
Помимо специализированных макрофагов, маргинальная зона также содержит B-клетки и дендритные клетки, которые поглощают проходящие антигены и мигрируют в белую пульпу, чтобы способствовать презентации антигена лимфоцитам. Доступ к белой пульпе в значительной степени ограничен В-лимфоцитами, CD4 + и CD8 + Т-лимфоцитами и дендритными клетками ( Mebius R. and Kraal G., 2005). Выход лейкоцитов из селезенки происходит в основном через селезеночные вены в красной пульпе, но некоторые клетки белой пульпы могут выходить из органа локально через сеть эфферентных лимфатических сосудов.
Селезенка является основным фильтром переносимых кровью патогенов и антигенов, а также ключевым органом метаболизма железа и гомеостаза эритроцитов. Однако, недавно были обнаружены иммунные и гематопоэтические функции селезенки мышей, что указывает на дополнительную роль этого вторичного лимфоидного органа.
Добавить комментарий