Опубликовано
В литературе было высказано предположение, что болезнь Альцгеймера может возникать как сосудистое расстройство с результирующим нарушением доставки кислорода в мозг из-за бляшек и клубков, обнаруженных в мозге, вторично по отношению к эффектам сосудистой патологии. Другим важным фактором оксигенации тканей является способность эритроцитов (RBC) связывать, транспортировать и доставлять кислород к тканям, что зависит, прежде всего, от энергетического обмена RBC и антиоксидантного статуса, что чрезвычайно важно для функционирования и регуляции сродства кислорода к гемоглобину. Несмотря на основную роль метаболизма эритроцитов в доставке кислорода к тканям, не изучалась связь между нарушением энергетического метаболизма этих клеток в дестабилизации метаболизма глюкозы и патологии головного мозга. Исследователи предоплагают, что метаболизм эритроцитов играет ключевую роль при расстройствах головного мозга.
Исследователи считают, что длительное отсутствие достаточной энергии, нарушение гликолитических, антиоксидантных путей RBS и натриево-калиевой помпы у пожилых людей(вызвано различными причинами, а также при контакте с Aβ, который расположен на просветных поверхностях церебральных микрососудов) может вызывать снижение способности эритроцитов к переносу кислорода в ткани, что приводит к недостаточной оксигенации и к аномальному метаболизму глюкозы / энергии, окислительному стрессу и, таким образом, увеличить восприимчивость нейронов к повреждению и ослабить когнитивные способности.
Е.А. Косенко с соавт (2016) назвали эту гипотезу « эритроцитарной гипотезой болезни Альцгеймера». В поддержку этой гипотезы авторы полагают, что биохимические аберрации эритроцитов могут быть использованы в качестве потенциальных инструментов раннего выявления развития патологии головного мозга.
Как отмечалось выше, важным фактором оксигенации тканей является способность эритроцитов связывать, транспортировать и выделять кислород в ткани. Для этого эритроцитам требуется задействовать несколько основных метаболических путей, таких как (i) анаэробный гликолиз, который является единственным источником энергии (производство АТФ) для поддержания структуры и функции клеток; (ii) поддержание градиента электролита между плазмой и цитоплазмой эритроцитов посредством активности мембранных насосов, управляемых аденозинтрифосфатом (АТФ); (iii) пентозофосфатный шунт (PPS), который контролирует пути антиоксидантов за счет продуцируемого NADH, играющего важную роль в поддержании глутатиона в восстановленном состоянии; (iv) антиоксидантные пути, необходимые для защиты белков эритроцитов и гемоглобина от окисления; и (v) метаболизм нуклеотидов для поддержания гомеостаза пурина и пиримидина. Таким образом, зрелый эритроцит сохраняет строго регулируемую систему растворимых ферментов, структурных белков, углеводов, липидов, анионов, катионов, кофакторов, метаболитов, антиоксидантов, которые необходимы для обеспечения эффективного метаболизма и функционирования клетки. Изменение хотя бы одного компонента этой системы приведет к дисбалансу и потере функциональных возможностей эритроцитов.
Действительно, значительная потеря активности АТФ, Mg 2+ , Na + и АТФ-азы может снизить деформируемость эритроцитов , изменения их морфологию и увеличивая объем эритроцитов. Обширное уменьшение внутриклеточного антиоксиданта GSH способствует окислительному повреждению белка и липидов и нарушает структурную целостность эритроцитов. Сниженный 2,3-DPG, действующий в качестве регулятора сродства кислорода к RBC , снижает способность RBC выделять кислород, что приводит к гипоксии тканей. Принимая во внимание причинно-следственную связь между различными внутриклеточными метаболическими путями и функцией эритроцитов, можно сделать вывод, что интактные биохимические внутриклеточные пути являются основным фактором, контролирующим первостепенную функцию эритроцитов, связанную со способностью связывать, транспортировать и выделять кислород в ткани.
Исследователи обнаружили, что активность всех гликолитических, пентозофосфатных путей и 2,3-DPG шунтирующих ферментов, Na + , K + -АТФазы, а также соотношения NAD / NADH, уровней пирувата и лактата, очевидно, снижается при старении и одинаково увеличивается при AD и NA до уровней или выше уровней группы YC (молодые контроли), указывающих на увеличение гликолиза эритроцитов и потока ионов. Повышенные Na + , K +Активность АТФазы и пониженные уровни АТФ означают, что потеря АТФ была в основном основана на перераспределении энергии Na + и K + через плазматическую мембрану в эритроцитах пациентов с болезнью Альцгйемера.
Хотя эндогенный окислительный стресс может повредить сам RBC, массовое воздействие большого количества свободных радикалов, покидающих эритроциты, имеет огромный потенциал для повреждения других компонентов кровообращения, включая эндотелиальные клетки, что приводит к патологии микрососудов . Комбинированные эффекты этих повреждений, скорее всего, способствуют морфологическим изменениям у старых людей , что может привести к снижению деформируемости эритроцитов и изменению реологии и снижению порога развития нейропсихиатрических расстройств. Авторы предполагают, что длительное отсутствие достаточной энергии, нарушения гликолитического пути и натриево-калиевой помпы у пожилых людей могут снизить способность эритроцитов к переносу кислорода, что приводит к неадекватной оксигенации тканей и нарушению метаболизма глюкозы в мозге и, таким образом, к снижению когнитивных функций. Таким образом, снижение когнитивных способностей может быть в значительной степени связано с дисбалансом метаболических процессов в эритроцитах.
Отметим, что во время бактериальной инфекции или других периодов высокого "гематопоэтического спроса" образование крови становится «вялым» и плохо регулируется. Было показано, что появление атипичных клеток с измененными морфологическими признаками, то есть гигантских удлиненных эритроцитов с неоднородной мембраной (акантоциты или эритроциты с многочисленными случайными шпороподобными цитоплазматическими выростами) , наступает заранее (за несколько лет) до появления нарушений памяти. Механизм появления акантоцитов в кровотоке неизвестен, но поскольку атипичные клетки составляют лишь небольшую часть общей популяции нормальных эритроцитов, было высказано предположение, что причина их образования связана с нарушением синтеза структурных мембран. белки, возникающие на стадии образования эритроцитов в костном мозге, хотя не исключается возможность повреждения клеток под воздействием неизвестных факторов сразу после их выхода из костного мозга в кровь. Растворимые амилоидные пептиды, которые обнаруживаются в различных церебральных сосудах пациентов с AD (церебральная амилоидная ангиопатия - CAA) и которые, с одной стороны, способны связываться с клеточными элементами крови, с другой - разрушать стенки кровеносные сосуды и вызвать кровоизлияние в мозг были признаны одним из этих факторов. Возможно, что появление эритроцитов атипичной формы связано с амилоидами, которые циркулируют в кровотоке и связываются с клеточной мембраной , приводя к ее повреждению.
Некоторые исследования показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается повышенное повреждение мембраны эритроцитов, что свидетельствует о повышенной способности к лизису эритроцитов in vivo, о чем свидетельствует накопление свободного гемоглобина и железа в мозге пациентов с болезнью Альцгйемера. Последствия лизиса эритроцитов для мозга хорошо известны. Было показано, что появление свободного гемоглобина в мозге приводит к быстрому разрушению гематоэнцефалического барьера, фрагментации ДНК, усилению перекисного окисления липидов и общему окислительному стрессу, развитию воспалительного процесса, вазоконстрикции, гипоперфузии, атрофии мозга, ухудшение памяти и смерть. Литический эффект амилоидов был подтвержден на общей популяции эритроцитов. In vitro Aβ индуцирует быстрый лизис эритроцитов человека , который может быть ослаблен антиоксидантами или усилен в присутствии ингибиторов гликолитических и антиоксидантных ферментов или Na + , K + -АТФазы. Учитывая вышесказанное, исследователи полагают, что постоянный контакт эритроцитов с амилоидами может вызывать не только изменение и повреждение мембранных структур, но также метаболический / энергетический обмен в эритроцитах, лежащий в основе старения, целостности и функциональных способностей клеток. Это предположение не противоречит известным патологическим последствиям хронической гипоперфузии головного мозга, приводящей к уменьшению доставки кислорода в мозг.
Однако популяция эритроцитов неоднородна, и это свидетельствует о том, что наименьшая устойчивость старых эритроцитов к эндогенным и экзогенным патологическим факторам обусловлена снижением скорости энергетического обмена, антиоксидантной защиты и усилением катаболических процессов , которые хорошо известны. Е.Е. Косенко с соавт. показали, что чувствительность эритроцитов к β-индуцированному гемолизу пропорциональна как возрасту клеток, так и концентрации βA. Было обнаружено, что ингибирование потребления глюкозы и продукции лактата βA происходит в обоих типах клеток.
Интересно отметить, что проблемы, связанные с «болезнью» эритроцитов, возникают при переливании цельной донорской крови или эритроцитарной массы больным пациентам с различными заболеваниями с целью восстановления транспорта кислорода в ткани и выделения из них углекислоты. Основная проблема заключается в том, что все внутриклеточные показатели эритроцитов изменяются очень быстро в течение периода хранения донорской крови, что приводит к быстрому старению клеток. И если эти показатели не корректируются до переливания крови, это может привести к непоправимым последствиям. Например, было показано, что если во время переливания эритроцитов внутриклеточная концентрация АТФ в эритроцитах была ниже на 40% по сравнению с нормальными клетками, эти эритроциты были чрезмерно лизированы в кровотоке реципиента . Переливание эритроцитов с низким внутриклеточным содержанием 2,3-DPG не позволило быстро восстановить адекватную доставку кислорода к тканям. Взятые вместе, эти наблюдения требуют разработки способов увеличения концентрации АТФ и 2,3-DPG в эритроцитах непосредственно перед переливанием эритроцитов пациенту.
Основными компонентами, восстанавливающими энергетический обмен в эритроцитах, являются глюкоза, аденин, аскорбат-2-фосфат, фосфоенолпируват или катионы и активаторы гликолиза, которые могут проникать в эритроциты. . Было показано, что различные активаторы ферментов, вводимые в среду, где хранятся эритроциты, поддерживают нормальную концентрацию АТФ и 2,3-DPG в течение 1,5 месяцев. Исследователи разработали подход к введению регуляторных гликолитических ферментов в эритроциты, где активность этих ферментов в эритроцитах старых животных и пожилых людей снижается на 30–50%. Полученные данные показали, что инкапсуляция хотя бы одного регуляторного фермента в эритроцитах в значительной степени стимулировала гликолиз. Признаками этого были повышенная скорость потребления глюкозы и образование лактата. Более того, полученные эритроциты циркулировали в кровотоке животного в течение многих дней, поддерживая активность инкапсулированных ферментов, нормальный уровень АТФ, 2,3-DPG и других метаболитов энергетического обмена и антиоксидантной защиты (данные не представлены).
Разработка технологий, способствующих восстановлению энергетического метаболизма эритроцитов, должна составлять неотъемлемую часть новых терапевтических стратегий при лечении широкого спектра расстройств, сопровождающихся недостаточной доставкой кислорода.
Добавить отзыв