1.
Чем опасен рак яичников?
Рак яичников представляет собой совокупность редких, но смертельных гинекологических раковых заболеваний, где сложность раннего выявления из-за часто едва заметного спектра абдоминальных симптомов способствует высокому уровню смертности. За исключением носителей мутации BRCA1/2, рак яичников чаще всего проявляется как постменопаузальное заболевание, время, когда яичники регрессируют и циркулирующие репродуктивные гормоны уменьшаются. Группа эпителиальных карцином яичников включает 5 основных подтипов: (1) высокозлокачественные серозные (HGSOC), (2) низкозлокачественные серозные (LGSOC), (3) эндометриоидные (EOC), (4) светлоклеточные (CCOC) и (5) муцинозные (MOC). HGSOC является наиболее часто наблюдаемым эпителиальным подтипом, на долю которого приходится около 50–60 % всех злокачественных новообразований яичников. Из-за диагностики на поздней стадии этот подтип также является наиболее летальным гинекологическим злокачественным новообразованием, на долю которого приходится около 70 % всех смертей, связанных с раком яичника.
Какое влияние эстрогены и прогестерон оказывают на развитие и течение гинекологического рака?
С момента выделения эстрогена, прогестерона и их метаболитов в 30-х годах прошлого века идея о том, что эти овариальные стероиды могут модулировать развитие рака эндокринно-регулируемых «репродуктивных» тканей (таких как грудь, матка, шейка матки и яичник), была в центре внимания фундаментальных и клинических исследований. Многочисленные исследования новообразований яичников за последние шесть десятилетий показали, что эпителиальные и половые канатики-гонадные (неэпителиальные) опухоли обладают механизмами для синтеза и реагирования на прогестерон и другие половые стероиды. Инкубация опухолевых гомогенатов или кистозных жидкостей с мечеными субстратами, такими как прегненолон, с последующим обнаружением прогестерона, тестостерона и эстрадиола, доказала наличие стероидогенной ферментативной активности в этих опухолях яичников (Plotz EJ, et.al., 1967). В клинических отчетах конца 50-х годов ХХ века обсуждалось использование таких соединений, как гидроксипрогестерона капронат , для лечения злокачественных опухолей яичников. Это раннее терапевтическое использование прогестинов было оправдано на основе их известных антагонистических эффектов на пролиферацию, вызванную эстрогеном, и их низкой токсичности, а также их включения в то время в схемы лечения других гормонозависимых видов рака (например, эндометрия и молочной железы). Клинические испытания с использованием обычных агонистов nPR медроксипрогестерона ацетата или мегестрола ацетата были неубедительными с наблюдаемым ответом пациента или стабилизацией заболевания в среднем от 10% до 15%, что позволяет предположить, что такое лечение не имело существенной пользы (Mangioni, C., et.al., 1981). Использование гормональной терапии для рака яичника в последующие десятилетия было минимальным, при этом стандартные протоколы лечения доминировали с использованием известных химиотерапевтических средств (например, карбоплатин, паклитаксел), а также недавно одобренных препаратов, нацеленных на восстановление повреждений ДНК (например, ингибиторы PARP) и появляющихся иммунотерапевтических средств. Недавно начатое клиническое исследование (Memorial Sloan Kettering Cancer) тестирует эффективность нового антагониста nPR, онапристона, у пациентов, страдающих от nPR-экспрессирующего (>1% по иммуногистохимии) серозного рака яичников низкой степени злокачественности/первичного рака брюшины, изучая показатели ответа в течение 36 недель лечения (Cottu P et.al., 2018).
2.
Какие выделяют эндогенные стероиды и какие липопротеиды необходимы для их синтеза?
Стероидные гормоны - это эндогенные эстрогены, включающие эстрон (E1), эстриол (E3) и 17β-эстрадиол (E2). Эти структурные и биогенные гормоны являются производными холестерина C17. Липопротеиды низкой плотности(холестерин) являются основным реагентом, необходимым для синтеза стероидных гормонов, который называется стероидогенезом. Процесс синтеза эстрогенов зависит от ароматизации андрогенов. Кроме того, они обладают способностью связываться с белковым рецептором (ER), а также диффундировать через клеточную мембрану. Прямое проникновение через клеточную мембрану в цитозоль происходит за счет свойств липофильной структуры. Помимо этого, эстрогены входят в группу плейотропных гормонов (Kalita K., et.al., 2004).
Что понимается под термином "родительские эстрогены"?
Два основных эстрогена, также называемых «родительскими» эстрогенами — эстрон и эстрадиол — являются низкомолекулярными стероидами липофильной природы, действующими как агонисты эстрогеновых рецепторов ERα и ERβ. Однако эстрогеноподобную активность следует также приписать (в различной степени) ряду метаболитов эстрогенов. "Родительские эстрогены" необратимо окисляются в цитохром P450-зависимом пути путем гидроксилирования в положениях C-2, C-4 и C-16 стероидного кольца, образуя гидроксилированные метаболиты. Основные и наиболее изученные метаболиты включают 2-гидроксиэстроген , 4-гидроксиэстроген и 16-гидроксиэстроген, которые обладают значительной эстрогенной активностью. Многие авторы указывают на необходимость изучения широкой панели эстрогенов, включая минорные метаболиты, чтобы полностью понять их влияние на физиологию человека, а также этиологию и неблагоприятное течение различных патологических состояний (Fuhrman, B., et.al., 2014).
3.
Как влияют на канцерогенез женские половые гормоны?
Канцерогенный эффект женских гормонов хорошо известен. Эпидемиологические данные показывают корреляцию между заместительной гормональной терапией или оральными контрацептивами и повышенными показателями смертности из-за возросшей заболеваемости злокачественными опухолями. Интересно, что в клетках рака легких были обнаружены два типа рецепторов эстрогена: ERα и ERβ. Присутствие ERα было обнаружено в тканях и клеточных линиях рака легких. Напротив, повышенная экспрессия ERβ является прогностическим маркером при этом раке. . Влияние эстрогенов отмечено при женских онкологических заболеваниях, например, раке груди, или в случае модуляции генетических мутаций. Эстроген влияет на канцерогенез легких через не геномную и геномную сигнализацию. В геномной сигнализации образуются гомодимеры и гетеродимеры, действующие как лиганды, которые связываются с ядром ER. Напротив, негеномная сигнализация работает посредством путей митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK1) через ER (LaVallee, T.et.al., 2002). Эндогенный метаболит 17β-эстрадиола (E2), образующийся в результате гидроксилирования и метилирования второй позиции, — 2-метоксиэстрадиол (2ME, (17beta)-2-метоксиэстра-1,3,5 (10)-триен-3,17-диол). Этот метаболит ингибирует ангиогенез, снижая пролиферацию эндотелиальных клеток. Кроме того, 2ME является антипролиферативным и антиангиогенным агентом. Кроме того, 2ME подавляет несколько стадий андиогенного каскада, тем самым подавляя пролиферацию и вызывая апоптоз опухолевых клеток. Исследования показывают, что эстрадиол может синтезироваться локально в опухоли легких, аналогично тканям рака молочной железы.
Можно ли считать, что прогестерон защищает от рака яичников?
Во многих исследованиях было показано, что репродуктивные состояния, такие как беременность, связаны со снижением риска яичников, причем у много рожавших женщин, вынашивающих доношенную беременность, наблюдается наибольшее снижение риска. Механизм этого снижения объясняется такими факторами, как повышенный уровень эндогенного прогестерона, действующего как защитный стероид; снижение кумулятивных овуляций (например, овуляторных лет в течение жизни) (Fu, Z.,et.al., 2022). Прогестерон считается «защитным» гормоном, который противодействует пролиферативному действию эстрогена, что можно наблюдать в матке или груди. Как и другие члены семейства рецепторов стероидных гормонов, транскрипционная активность ядерного рецептора прогестерона (nPR) может быть лиганд-зависимой или независимой и полностью интегрирована с другими повсеместными сигнальными путями клеток, часто измененными при раке. Прогестерон традиционно считался защитным фактором против эпителиального рака яичников , поскольку применение гормональных контрацептивов и определенные репродуктивные состояния, такие как беременность, коррелируют с более низким риском рака у женщин перед менопаузой В настоящее время известно, что предшествующие поражения развиваются гораздо раньше пременопузы, в то время, когда преобладают стероидные гормоны яичников, такие как эстроген и прогестерон, и что эти стероиды играют важную роль в инициировании и прогрессе онкологического заболевания. Гормональная среда гораздо сложнее, чем один только прогестерон. Предшественники поражений фаллопиевых труб и запущенные опухоли синтезируют и выделяют прогестерон и эстроген, экспрессируют их рецепторы и рецепторы других стероидов (например, андрогенов, глюкокортикоидов) и демонстрируют активную сигнализацию стероидных рецепторов, что указывает на важность богатой стероидами микро-среды. Усиление сигнализации ядерного рецептора прогестерона (nPR) может способствовать развитию рака яичников, тогда как потеря экспрессии nPR может блокировать инициацию и метастазирование рака яичников. Несколько наблюдений снижают поддержку теорий, поддерживающих защитный эффект прогестерона, включая то, что (1) преждевременные (≤37 недель) или переношенные (≥42 недель) роды часто связаны с повышенным риском рака яичника [например, увеличение примерно в 2 раза, (2) снижение риска не является одинаковым для всех эпителиальных подтипов и (3) более высокие уровни циркулирующего прогестерона, наблюдаемые во время беременности у некоторых людей, не связаны со сдвигами риска для любого эпителиального подтипа (Schock H, et.al., 2014).
Литература
Cottu PH, Bonneterre J, Varga A, et al. Phase I study of onapristone, a type I antiprogestin, in female patients with previously treated recurrent or metastatic progesterone receptor-expressing cancers. PLoS One. 2018;13(10):e0204973.
Fu, Z., Taylor, S., & Modugno, F. (2022). Lifetime ovulations and epithelial ovarian cancer risk and survival: a systematic review and meta-analysis. Gynecologic oncology, 165(3), 650-663.
Fuhrman, B. J., Xu, X., Falk, R. T., Dallal, C. M., Veenstra, T. D., Keefer, L. K., ... & Gierach, G. L. (2014). Assay reproducibility and interindividual variation for 15 serum estrogens and estrogen metabolites measured by liquid chromatography–tandem mass spectrometry. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention, 23(12), 2649-2657.
Kalita K., Lewandowski S., Skrzypczak M., Szymczak S., Tkaczyk M., Kaczmarek L. Receptory Strogenowe, Receptory i Mechanizmy Przekazywania Sygnału. PWN; Warszawa, Poland: 2004. pp. 604–616.
LaVallee, T. M., Zhan, X. H., Herbstritt, C. J., Kough, E. C., Green, S. J., & Pribluda, V. S. (2002). 2-Methoxyestradiol inhibits proliferation and induces apoptosis independently of estrogen receptors α and β. Cancer research, 62(13), 3691-3697.
Mangioni, C., Franceschi, S., La Vecchia, C., & D'incalci, M. (1981). High-dose medroxyprogesterone acetate (MPA) in advanced epithelial ovarian cancer resistant to first-or second-line chemotherapy. Gynecologic Oncology, 12(3), 314-318.
Plotz EJ, Wiener M, Stein AA, Hahn BD. Enzymatic activities related to steroidogenesis in postmenopausal ovaries of patients with and without endometrial carcinoma. Am J Obstet Gynecol. 1967;99(2):182‐197.
Schock H, Surcel HM, Zeleniuch-Jacquotte A, et al. Early pregnancy sex steroids and maternal risk of epithelial ovarian cancer. Endocr Relat Cancer. 2014;21(6):831‐844.
Добавить комментарий