Несмотря на то, что распространенность шизофрении является низкой по сравнению с другими психическими расстройствами, такими как депрессия и расстройства тревожного спектра , бремя шизофрении для самого больного и его семьи, а также финансовые затраты для общества невероятно высоки и их нельзя недооценивать. Кроме того, значительное количество больных шизофренией не выздоравливают при стандартных формах фармакологического лечения (протоколах) или демонстрируют серьезные побочные эффекты, которые еще больше ухудшают их и без того низкое качество жизни.
Эпидемиологические исследования и данные о жизненном цикле указывают на значительные различия в частоте встречаемости и особенности течении шизофрении у мужчин и женщин тем самым , подтверждая, что эстроген здесь играет «защитную» роль. Было показано, что адъюнктивная терапия эстрогенами эффективна в плане лечения шизофрении у женщин.
Различия во времени дебюта шизофрении и особенности ее клинической симптоматики у мужчин и женщин лежат в основе «гипотезы защитного эффекта эстрогена» при шизофрении. Мета-анализы показали, что частота шизофрении у мужчин на самом деле примерно в 1,5 раза выше, чем у женщин. Еще более важно, то , что средний возраст дебюта у мужчин значительно раньше, чем у женщин: у мужчин средний возраст наступления болезни составляет 26,5 года, тогда как у женщин - 30,6 года. Предполагается, что у женщин эстроген может выступать в качестве "психозащитного агента", как на ранних стадиях развития мозга, так и после полового созревания - периода увеличения половых стероидов. Таким образом, действие эстрогена объясняет более низкую частоту и позднее развитие шизофрении у женщин в пременопаузе по сравнению с мужчинами. Первый эпизод позднего начала шизофрении чаще встречается у женщин, чем у мужчин , часто встречается у женщин во время перименопаузы, во время колебания гормонального фона и , в конечном итоге, снижения уровня эстрогена. Это опять же согласуется с представлением о том, что эстроген может обеспечить женщинам некоторую защиту от психозов - защиту, которая теряется при снижении уровня эстрогена, наблюдаемого при менопаузе. У некоторых женщин симптомы шизофрении также усиливаются в своей выраженности во время ранней фолликулярной фазы , то есть низкого уровня эстрогена менструального цикла.
Ранние исследования показали, что мужчины чаще имеют негативные и депрессивные симптомы, чем женщины, которые вместо этого чаще проявляют симптомы паранойи. Кроме того, у мужчин чаще встречались расстройства поведения, в частности , агрессивное, антисоциальные черты личности и злоупотребление наркотиками. Более поздние, более масштабные исследования показали, что в целом мужчины демоснтрируют значительно более тяжелое течение болезни, более высокий уровень выраженности психопатологической симптоматики ислучаи инвалидности, а также более низкий уровень функционирования, приверженности лечению, негативные реакции на антипсихотические препараты и критику к своему состоянию.
Исследования, проведенные в нашей клинике показывают, что как у женщин , так и у мужчин больных шизофренией чаще снижен уровень тестостерона, чем эстрогенов. У мужчин решение вопроса о терапии эстрогенами затрудняли проблемы феминизации, однако клинические испытания с использованием эстрогена для лечения рака простаты, потери плотности кости ( остеопороза ) и даже агрессии у мужчин с деменцией или черепно-мозговой травмой показывают, что эстроген является безопасной и эффективной терапией у этого контингента больных. Разработка новых соединений эстрогена - селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERM), которые не вызывают феминизацию - открывает возможность использования этого типа эстрогена в течение более длительного периода времени при более высоких дозах. Следовательно, эстроген может оказаться важным компонентом в лечении психотических симптомов у мужчин с шизофренией. Адъюнктивная терапия эстрогенами может быть одной из перспективных стратегий терапии шизофрении.
Эстрогены являются нейростероидами с широко распространенными геномными и негеномными эффектами. У мужчин эстроген в форме эстрона (E1) и эстрадиола (E2) образуется в результате превращения тестостерона в фермент ароматазу. Эстрадиол обладает более сильным сродством к рецепторам эстрогена и является изоформой, используемой в клинической практике. Эффекты эстрогенов на когнитивную сферу и настроение были хорошо доказаны. И, действительно, рецепторы эстрогена плотно сконцентрированы в тех структурах мозга, которые контролируют когнитивную и эмоциональную функции. К ним относятся подкорковые области, такие как гиппокамп (память) и миндалина (эмоция), а также ряд корковых областей, вовлеченных в функционирование более высокого порядка.
Эстрогены модулируют нейромедиаторы, ответственные за когнитивные и эмоциональные процессы. Например, эстрогены снижают чувствительность к дофаминовым рецепторам и увеличивают плотность D2-рецепторов в стриатуме крыс, подвергнутых овариэктомии, а также значительно усиливают серотонинергическую нейротрансмиссию. Эстрогены, по-видимому, оказывают защитное действие на нейродегенеративные нарушения, характеризующиеся основными когнитивными дисфункциями, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Кардинальные симптомы болезни Паркинсона вызваны смертью дофаминергических клеток, однако эстрадиол оказывает антиапоптотическое действие на дофаминергические нейроны. Таким образом, повышенная доступность эстрогена у женщин может отсрочить начало болезни Паркинсона за счет увеличения уровня стриатного дофамина в начале дебюта симптомов этого нейродегенеративного расстройства. Использование эстрогена в популяциях пациентов, страдающих болезнями Паркинсона и Альцгеймера было связано с более слабой степенью выраженности симптомов, лучшим когнитивным функционированием и большей независимостью в активности ( самостоятельности). Более того, у женщин с историей употребления эстрогена после менопаузы снижается риск болезни Альцгеймера. Значительное снижение уровня эстрогена было также обнаружено в посмертном мозге женщин с болезнью Альцгеймера по сравнению с контролем по возрасту и полу.
На сегодняшний день исследования влияния эстрогенов на когнитивные функции и настроение преимущественно сосредоточены на женщинах. Повышение уровня эстрогена связано со снижением психопатологических и улучшением самочувствия, а также с улучшением когнитивных функций, включая беглость речи, скорость обработки информации и улучшение вербальных и моторных навыков у здоровых женщин.
Защитное действие эстрогена при шизофрении сегодня хорошо изучено и, как предполагается, является результатом его нейролептического эффекта на систему дофамина. Избыток дофамина является патогенетическим звеном болезни, и эстроген, по-видимому, притупляет этот эффект, снижая чувствительность к дофаминовым рецепторам и повышая порог уязвимости. Замечено, что у женщин, страдающих шизофренией, в периоды, когда уровень эстрогена высок, когнитивные и позитивные симптомы снижаются в своей выраженности. Более высокие уровни эстрогена были связаны с улучшением исполнительной функции (и вербальной и пространственной памяти , а также снижением интенсивности психотических симптомов. Также было обнаружено, что увеличение эстрогена эффективно для улучшения настроения у женщин, страдающих различными депрессивными расстройствами.
У мужчин литература по эстрогенам достаточно скудна, и ее влияние на когнитивную и настроение не особенно хорошо изучено. Некоторые исследования продемонстрировали связь между более высоким уровнем эстрогена и улучшением когнитивных функций у мужчин. У мужчин с низким уровнем тестостерона были обнаружены плохие когнитивные показатели и депрессивные симптомы. С другой стороны, добавление тестостерона связано с улучшением этих функций и считается пост-нейро-защитным у мужчин с расстройствами, характеризующимися когнитивной дисфункцией. Дефицит тестостерона, который приводит к низким уровням эстрогена, связан с психозом , дефицитом пространственной способности и памяти и увеличением тревожных и депрессивных симптомов. Улучшения в пространственной и вербальной памяти, а также исполнительная интеграция наблюдались у мужчин, получавших добавки с тестостероном, причем, уровни эстрогена в группах, получавших тестостерон, были значительно повышены. В совокупности эти результаты предполагают, что влияние тестостерона на когнитивные функции и настроение может быть вызвано эстрогеном.
В исследованиях на животных было обнаружено, что эстроген увеличивает плотность сайтов связывания серотонина в высших отделах головного мозга, включая лобную кору, и участвует в приобретении и улучшении пространственного обучения и памяти. У мужчин улучшение речевой памяти у тех, кто принимал тестостерон, сводится на нет совместным введением ингибитора ароматазы, который предотвращает превращение тестостерона в эстроген. Эти результаты хорошо согласуются с сообщениями о лучших показателях вербальной памяти у транссексуалов мужского и женского пола, проходящих терапию эстрогенами и о лучших показателях зрительной памяти у мужчин с повышенным уровнем циркулирующего эстрогена по сравнению с женщинами в период менопаузы. Более высокие уровни эстрогена также были связаны с более ослабленными симптомами депрессии у пожилых пациентов обоего пола.
Добавки эстрогена у мужчин встречаются относительно редко, хотя они использовались для лечения рака предстательной железы, и есть все больше сообщений об их эффективности для уменьшения потери вербальной памяти, связанной с дефицитом тестостерона, у мужчин, снижения сердечно-сосудистой токсичности и мужских вазомоторных симптомов, увеличения плотности костей и улучшение качества жизни . При шизофрении уровни эстрогена у мужчин, как правило, низкие, и увеличение эстрогена может оказаться эффективным и иметь такие же защитные преимущества для мужчин, как и для женщин с этим психическим расстройством.
Использование эстрадиола у мужчин ограничено побочными эффектами, особенно феминизацией. Доза, используемая для развития вторичных половых признаков у женщин с транссексуалами от мужчины к женщине, составляет 2-4 мг орального валерата эстрадиола (или трансдермального E2) в сочетании с мощной антиандрогенной терапией. Напротив, исследования, оценивающие использование эстрадиола при психических заболеваниях, используют этот гормон в дозе 1 мг эстрадиола и без антиандрогенной терапии. В исследованиях с использованием более низких доз эстрогена в течение коротких периодов времени побочные эффекты, приводящие к отказу от испытаний, включали тошноту, головные боли и гинекомастию , симптомы, сходные с теми, которые вызывают прекращение гормональной терапии у женщин.
Риск венозного тромбоза является еще одной проблемой при длительном применении эстрогенной терапии. Известно, что пероральная эстрогенная терапия повышает риск тромбоза глубоких вен у женщин до и после менопаузы за счет увеличения выработки факторов свертывания в печени вследствие метаболизма первого прохода. Фактически, эстрогенная терапия использовалась для лечения кровотечений у мужчин и женщин с почечной недостаточностью и другими расстройствами. Инициатива по охране здоровья женщин показала, что комбинированная терапия эстрогенами и прогестинами удваивает риск венозного тромбоэмолизма, в то время как пероральная терапия только эстрогенами увеличивает риск на 32% у женщин в постменопаузе. Однако трансдермальный эстрадиол, по-видимому, не увеличивает риск венозной тромбоэмболии у женщин в постменопаузе. Пероральные противозачаточные таблетки повышают риск венозного тромбоэмболизма более чем в два раза у женщин в возрасте от 15 до 44 лет, хотя уровень риска варьирует в зависимости от используемого прогестина.
Может ли терапия эстрогенами у мужчин повысить уровень гормонозависимого рака, это еще одна проблема. В голландском исследовании 966 мужчин и женщин транссексуалов из одной клиники дисфории наблюдались после медианы 18,5 лет. Случаев рака молочной железы не наблюдалось.
Эстроген играет ключевую роль в мужской фертильности. Циркулирующие эстрогены, а также эстрогены местного производства (от ароматизации тестостерона в местных тканях) подавляют гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) на уровне гипоталамуса и гипофиза. Введение ингибиторов ароматазы взрослым мужчинам (с результирующим снижением эстрадиола и увеличение тестостерона) приводит к повышению ЛГ и ФСГ. Длительная терапия низкими дозами эстрогена при шизофрении может, следовательно, привести к гипогонадотрофному гипогонадизму с потенциально более низким уровнем тестостерона в сыворотке крови.
Играют ли эстрогены роль в сперматогенезе, не понятно. Высказывались опасения, что снижение фертильности человека в развитых странах в последние десятилетия может быть связано с воздействием ксеноэстрогенов.
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs) представляют собой соединения, которые могут оказывать как агонистическое, так и антагонистическое действие на рецепторы эстрогенного рецептора. Надежда состоит в том, что эти агенты смогут обеспечить мужчин эстрогеном в мозгу без периферического феминизирующего воздействия. В крупных исследованиях ралоксифена SERM у женщин был обнаружен повышенный риск венозной тромбоэмболии и фатального инсульта. Эти исследования использовали дозы 60 мг перорально , что составляет половину дозы, необходимой для терапевтического эффекта при шизофрении. В исследованиях стоит быть особенно бдительными в отношении признаков феминизации и венозной тромбоэмболии. В более долгосрочной перспективе необходимо изучить потенциальное влияние на рождаемость и риск инсульта. Ишемический инсульт ассоциировался с терапией эстрогенами у женщин, включая комбинированные оральные контрацептивы, тиболон (гормоноподобная терапия), после менопаузальной гормональной терапии и ралоксифен. Это вызывает особую обеспокоенность при лечении шизофрении, поскольку показатели факторов риска инсульта, таких как курение, значительно выше у мужчин и женщин с шизофренией.
Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов
SERM представляют собой класс соединений, который включает обычно используемые препараты ралоксифен и тамоксифен и более новые агенты, такие как базедоксифен и лазофоксифен.
Ралоксифен
Ралоксифен ( Raloxifene) гидрохлорид - это SERM, который действует как тканеспецифичный агонист или антагонист рецептора эстрогена . Он является производным бензотиофена и отличается от соединений SERM класса трифенилэтилена, включая тамоксифен и торемифен, отсутствием стимуляции эндометрия. Как и другие препараты этого класса, он также обладает антипролиферативным действием в молочной железе и предотвращает потерю костной массы благодаря эстрогенному действию агонистов в кости. Наиболее важно, что ралоксифен обладает агонистическим действием в мозге, сходным с действием природного эстрогена, что оказывает положительное эстрогенное действие на нейротрансмиттер и нейронную систему. По-видимому, он влияет на несколько путей нейротрансмиттеров, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер в достаточных количествах, чтобы получить достаточно измеримый эффект у людей. Некоторые из нейротрансмиттерных систем, на которые может влиять ралоксифен, включают серотонергические и дофаминергические системы в лобной коре, стриатуме и базальных ганглиях , структурах мозга, обычно пораженных у больных шизофренией.
SERMs, по-видимому, оказывают подобный эстрадиолу эффект на нейрохимию головного мозга, но без вредного воздействия на ткани молочной железы и матки. В настоящее время исследователи проводят большое исследование с использованием SERM ралоксифена в качестве дополнительного лечения у женщин с шизофренией, и эти ранние, многообещающие результаты были опубликованы. SERMs имеют более целенаправленное действие на центральную нервную систему с минимальным воздействием на рецепторы эстрогена в молочной железе или других тканях половых органов. Клиническое использование SERM может обеспечить направленность активности в ключевых областях мозга, связанных с позитивными и негативными психотическими симптомами, без риска возникновения феминизирующих побочных эффектов.
Влияние ралоксифена на функцию мозга все еще изучается и, вероятно, будет сложным. Исследования на животных показали, что ралоксифен демонстрирует эстрогеноподобные благоприятные эффекты на холинергическую передачу в гиппокампе, что способствует ралоксифену в плане его потенциального улучшения когнитивной функции. Из немногих исследований, посвященных изучению эффектов ралоксифена на повышение когнитивной функции, результаты исследования MORE (5386 женщин в постменопаузе с остеопорозом) показали, что по сравнению с плацебо ралоксифен в дозе 120 мг / день, но не 60 мг / день, приводил к сниженному риску развития умеренных когнитивных нарушений у женщин в постменопаузе. Данные небольших рандомизированных исследований продемонстрировали незначительное улучшение показателей вербальной памяти после одного месяца лечения ралоксифеном (120 мг / день) у женщин в постменопаузе с остеопорозом и после 12 недель лечения ралоксифеном (120 мг / день) у женщин с болезнью Альцгеймера. Исследование влияния ралоксифена на когнитивные функции у здоровых женщин в постменопаузе выявило небольшое увеличение показателей вербальной памяти после одного месяца лечения высокими дозами, в то время как никаких других различий не было обнаружено после 12 месяцев лечения. Женщины, получавшие 120 мг ралоксифена в день, имели лучшие когнитивные результаты по сравнению с 60 мг ралоксифеном в день или группой плацебо.
Добавить комментарий