Введение
Аутоиммунные заболевания возникают в результате разрушительного иммунного ответа, направленного против собственных тканей организма. Из 80 отдельных аутоиммунных заболеваний наиболее часто возникают: ревматоидный артрит (RА), диабет 1 типа (T1D) и аутоиммунные заболевания щитовидной железы; другие могут быть более редкими, но как группа поражают 5–9% населения. Хронические и неизлечимые, эти болезни представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения. Большинство аутоиммунных заболеваний непропорционально сильно поражают женщин, за некоторыми заметными исключениями (например, диабет 1 типа или спондилоартрит). Некоторые из них более распространены или тяжело протекают у разных расовых / этнических групп (например, волчанка у афроамериканцев) и возрастных групп (например, диабет 1 типа у детей). Причины этих различий и основная причина (ы) аутоиммунных расстройств остаются в значительной степени неизвестными, но, вероятно, связаны как с генетическими факторами, так и с факторами окружающей среды. Это хорошо иллюстрируется показателями конкордантности, наблюдаемой у монозиготных и дизиготных близнецов, которые значительно различаются, но в большинстве случаев остаются значительно ниже 50%.
В-клетки
Нарушения функций контрольных точек толерантности к В-клеткам прямо коррелируют с аутоиммунным заболеванием. В-клетки модулируют аутоиммунитет положительно и отрицательно как секреторы антител и воспалительных цитокинов, как антигенпредставляющие клетки для аутореактивных Т-клеток и секреторы противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10. Фолликулярные В-клетки (B2) являются основным источником аутореактивных патогенных антител. В-клетки, секретирующие патогенные аутоантитела, могут возникать, когда соматическая гипермутация происходит вне зародышевых центров.
В1-клетки и В-клетки маргинальной зоны могут модулировать аутоиммунитет, усиливая его за счет секреции аутореактивных антител и / или снижая его за счет секреции противовоспалительных цитокинов. Клетки B10, по-видимому, секретируют исключительно IL-10, они могут быть функционально специализированы, чтобы выполнять негативную регулирующую роль в воспалении и аутоиммунитете.
Представляет интерес роль B1 и B-клеток маргинальной зоны в аутоиммунитете, а именно, роль недавно обнаруженной популяции клеток B10 в аутоиммунитете. Для исследователей также важно обратить внимание на пути выживания / апоптоза, которые при нарушении регуляции приводят к размножению и выживанию аутореактивных В-клеток (таких как рецепторная система BAFF / BlyS и CD40) и механизмы контрольной точки толерантности, регулирующие образование высокоаффинных аутореактивных клеток B2 как в зародышевом центре, так и за его пределами. Кроме того, интересны и агенты окружающей среды, способные нарушить функцию В-клеток.
Т-хелперные 17 (Th17) клетки
Нарушение регуляции активности клеток Th17 может привести к патологии, например, при хронических воспалительных заболеваниях, таких как астма или воспалительное заболевание кишечника. Клетки Th17 участвуют в рассеянном склерозе (RS), ревматоидном артрите (RА), болезни Крона и псориазе, где они, по-видимому, участвуют в развитии и рецидивах заболевания.
Курение - важный фактор риска RА; а никотин действует через клетки Th17. Связывание арил-углеводородного рецептора (AhR) ароматическими углеводородами и негалогенированными полициклическими ароматическими углеводородами способствует дифференцировке клеток Th17 и может усугубить аутоиммунитет. Для исследователей важно понять механихзм участия агентов окружающей среды и обострение аутоиммунного заболевания через клетки Th17. Кроме того, в поле зрения исследователей должна находиться терапевтическая модуляция клеток Th17.
Врожденный иммунитет
Взаимодействие между ксенобиотиками и Toll-подобным рецептором (TLR) является основным механизмом, участвующим во взаимодействии факторов окружающей среды с развитием аутоиммунитета. Врожденная иммунная активация через TLR предрасполагает к токсическому воспалению. Адъюванты активируют как врожденный, так и адаптивный иммунитет, вызывая высвобождение хемокинов и воспалительных цитокинов. Иммунизация должна сопровождаться сильным адъювантом, таким как полный адъювант Фрейнда, включая микобактериальный компонент. Неполный адъювант Фрейнда приводит к выработке антител, но без аутоиммунных заболеваний.
Измененные врожденные иммунные ответы и нарушение регуляции передачи сигналов TLR являются ключевыми шагами в запуске аутоиммунных заболеваний, как в индуцированных вирусами животных моделях диабета типа I. Активация TLR в макрофагах может предрасполагать клетки к индуцированной токсинами продукции воспалительных цитокинов. Активная инфекция или микробные продукты инфекции могут обеспечивать адъювантный эффект, необходимый для индукции многих аутоиммунных заболеваний.
Для исследователей важны аллергенность, функциональная имитация загрязнителей окружающей среды и физических / химических элементов, напоминающих лиганды TLR и нарушение регуляции регуляторных B-клеток (продуцирующих IL-10, CD5 + B-клеток) посредством модуляции передачи сигналов TLR. Молекулярные мотивы адъювантов и их физиологических рецепторов, связанны с клиническими проявлениями аутоиммунитета. Не стоит забывать и о геномной предрасположенности к нарушениям врожденного иммунитета.
Т-регуляторные (Treg) клетки
Количественные и качественные изменения Treg способствуют нарушению толерантности. AhR лиганд диоксин 2,4,7,8-tetrachlorodibenzo- р диоксин (ТХДД) индуцирует иммуносупрессивные Т - клеток , экспрессирующих специфические маркеры Treg. Лиганды AhR также влияют на перекос репертуара Т-клеток в сторону Treg-клеток опосредованно через антигенпрезентирующие клетки. TCDD индуцирует транскрипцию индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), чтобы смещать репертуар Т-клеток в сторону FoxP3 + Treg. Активация гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), способствует индукции Treg из наивных клеток.
Большинство исследований предполагают, что активация AhR в Т-клетках или в антигенпрезентирующих клетках может увеличивать продукцию Treg и, следовательно, снижать аутоиммунитет, но также вероятен противоположный результат и, возможно, лиганд-специфичный. Контекстно-специфическая активация AhR специфическими лигандами может приводить либо к увеличению, либо к снижению активности Treg. Половые гормоны играют важную роль в развитии Treg и могут лежать в основе преобладания аутоиммунных заболеваний у женщин.
Важно выявить конкретные химические, инфекционные или физические агенты, способные модулировать Tregs, модуляторы окружающей среды стимуляции AhR и понять механизмы полоспецифичных изменений Treg.
Модификация аутоантигенов
Большинство белков человека подвергаются посттранляционной модификации (PTM), и эти модификации или их отсутствие могут привести к нарушению толерантности. PTM может объяснить тканевую специфичность аутоиммунных заболеваний. Патогенез MS включает PTM, которые увеличивают сложность белков миелина за счет аутоиммунного ответа или нейродегенеративных процессов. При RA цитруллинирование представляет собой апоптотический PTM, который, по-видимому, помогает раскрыть конформацию белка и способствует процессам расщепления. При PBC холангиоциты не связывают ковалентно глутатион с лизин-липоильными группами во время апоптоза, что приводит к накоплению и воздействию потенциально самореактивных антигенов, что составляет специфическую патологию желчных протоков.
Множественные модификации собственных белков (фосфорилирование, гликозилирование, ацетилирование, дезамидирование) могут приводить к ответам Т- или В-клеток на аутоантигены. Сывороточные аутоантитела к модифицированным аутоантигенам могут связывать как модифицированные, так и немодифицированные формы и, таким образом, иметь решающее значение для эффекторной иммунной реакции в тканях-мишенях. Вызванная ртутью гибель клеток приводит к образованию уникального и более иммуногенного фрагмента расщепления фибрилларина 19 кДа.
Исследователям выажно выявить механизмы, с помощью которых цитруллинирование и глутатионилирование приводят к нарушению толерантности у восприимчивых людей, роль глюкозилирования при рассеянном склерозе и других аутоиммунных заболеваниях. В настоящее время разрабатываются экспериментальные модели, подтверждающие, что аутоантигены можно модифицировать для повышения их иммуногенности. Крпоме того , перспективным направлением является разработка технологии обращения или индукции PТМ в моделях аутоиммунитета на животных.
Модификация метилирования ДНК
Профили метилирования ДНК связаны с факторами окружающей среды, включая пренатальный табачный дым, алкоголь и загрязнители окружающей среды. Важность метилирования ДНК в регуляции иммунной функции подтверждается двумя редкими врожденными заболеваниями, синдромами Сильвера-Рассела и Беквита-Видемана. Изменения метилирования ДНК в определенных типах периферических иммунных клеток связаны с аутоиммунными заболеваниями.
Фенотипические различия увеличиваются с возрастом у близнецов по тенденции, названной «эпигенетическим дрейфом», из-за различных воздействий окружающей среды, и могут объяснять поздний аутоиммунитет. Специфические нарушения эпигенетической регуляции в иммунных клетках могут быть ответственны за нарушение иммунной толерантности из-за гипометилирования генов или вовлечения репрессоров транскрипции. Недавние полногеномные ассоциативные исследования демонстрируют, что геномика значительно предрасполагает к возникновению системной красной волчанки (SLE), но экспериментальные исследования показывают, что эпигенетические механизмы, особенно нарушение метилирования Т- и В-клеточной ДНК, могут быть одним из этих факторов.
Функциональные эффекты метилирования ДНК in vivo меняются в различных условиях окружающей среды и генома
Разработка новых терапевтических молекул, способных предотвращать или противодействовать изменениям метилирования ДНК клеточно-специфическим образом особенно интересна для исследователей, как , впрочем, и как метилирование ДНК изменяется в клетках-мишенях, а не только в быстро доступных эффекторных иммунных клетках.
Добавить комментарий