Генетика и фармакотерапия
Насколько зависит эффект препаратов от генетических особенностей пациента?
Генетические различия играют значительную роль во влиянии на эффективность лекарств и вероятность возникновения побочных эффектов. Исследования показывают, что от 15% до 30% вариабельности ответа на лечение можно отнести к генетическим аллелям, влияющим на абсорбцию, метаболизм, транспортировку и механизм действия лекарств (Eichelbaum, M., et.al., 2006).
История
Почему фармакологическая генетика стала востребована в психиатрии?
За последние четыре десятилетия обширные исследования, сосредоточенные как на прямых, так и на косвенных доказательствах, подчеркнули клиническую полезность фармакологической генетики в принятии решений по дозировке и выбору лекарств, особенно для лечения психических расстройств (Bousman, C.., et.al., 2021). Было изучено множество генетических вариантов, связанных с мишенями лекарств, такими как транспортер обратного захвата серотонина (SLC6A4), рецепторы серотонина (HTR2A и HTR2C) и рецептор дофамина D2 (DRD2). Дополнительные значимые фармакологические гены включают гены-транспортеры, такие как аденозинтрифосфат -связывающая кассета подсемейства B члена 1 (ABCB1) и транспортер органических катионов 1 (OCT1). Изучение ферментов, которые подвергают метаболизму лекарства, таких как цитохром P450 2C19 (CYP2C19), цитохром P450 2D6 (CYP2D6), цитохром P450 2B6 (CYP2B6) и катехол-O-метилтрансфераза (COMT), также было достаточно полезным. Более того, гены главного комплекса гистосовместимости, включая HLA-A и HLA-B, были признаны за их роль, связанную с иммуногенными реакциями, потенциально вызываемыми психотропными препаратами. Международное общество психиатрической генетики (ISPG) подчеркивает важность фармакогенетического тестирования в психиатрии, в частности, рекомендуя генетическое тестирование на такие ферменты, как CYP2C19 и CYP2D6. Это тестирование особенно ценно для пациентов, у которых ранее наблюдались неадекватные ответы или побочные реакции на определенные антидепрессанты и антипсихотики (ISPG , 2019). Фармакогеномика выявила существенные различия в фармакологической кинетике и фармакологической динамике лекарств у отдельных лиц и этнических групп.
Ресурсы фармакологической генетики
Какие ресурсы играют важную роль в фармакологической генетике?
Руководства, поддерживаемые CPIC, наряду с международными ресурсами, такими как Голландская рабочая группа по фармакогенетике (DPWG) и База знаний по фармакогеномике (PharmGKB), играют важную роль в переводе результатов фармакогеномики (PGx) в клиническую практику. FDA также разработало справочную таблицу фармакологических генетических ассоциаций, важный инструмент для поставщиков медицинских услуг по оценке взаимодействий генов и лекарств для оптимальных терапевтических стратегий, включая дозировку лекарств и предотвращение токсичности. Эти руководящие принципы и ресурсы оказали значительное влияние на маркировку многих психотропных препаратов в зависимости от конкретных генотипов CYP2C19 и CYP2D6 (Yoon, D. et.al., 2020).
Генетическое тестирование перед началом терапии психических расстройств
Почему генетическое тестирование необходимо проводить перед назначением психотропных препаратов?
Генетическое тестирование необходимо проводить перед назначением определенных препаратов, таких как карбамазепин, для оптимизации результатов терапии и смягчения побочных эффектов (Sims, R. et.al., 2005).
CYP450
Почему генетические полиморфизмы в ферментах печени P450 играют особую роль в метаболизме психотропных препаратов?
Генетические полиморфизмы в ферментах CYP450 вносят значительную изменчивость в метаболизм лекарств, тем самым влияя на терапевтическую эффективность и риск побочных реакций на лекарства. Эти вариации создают различные метаболические фенотипы среди пациентов, от плохих до сверхбыстрых метаболизаторов, каждый из которых демонстрирует уникальный ответ на лекарство. Например, слабые метаболизаторы могут иметь больше побочных реакций при стандартных дозах из-за сниженной активности ферментов из-за гомозиготных нефункциональных аллелей или делеции гена. И наоборот, сверхбыстрые метаболизаторы могут демонстрировать неадекватный ответ на препараты, вводимые в стандартных дозах, из-за повышенной активности ферментов из-за нескольких активных копий гена, что создает значительные проблемы в достижении терапевтической эффективности. Более того, генетические мутации, такие как альтернативный сплайсинг или события сдвига рамки считывания, могут существенно изменить структуру и функцию ферментов. Эти изменения, следовательно, влияют на метаболизм ключевых психиатрических препаратов, добавляя еще один уровень сложности.
Транскриптомика
Почему важно при исследовании эффективности психотропных препаратов уделять внимание транкриптомики?
Несмотря на широкое применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при лечении тяжелой депрессии, наблюдается заметный дефицит всесторонних обзоров, посвященных их транскрипционным эффектам в животных моделях. Этот пробел подчеркивает острую необходимость в выявлении общих генных мишеней у разных видов, что могло бы повысить терапевтическую эффективность. Масштабные транскриптомные исследования выявили множество генов с дифференциальной экспрессией при таких состояниях, как шизофрения, особенно в дорсолатеральной префронтальной коре. Фармакотранскриптомика стремится выяснить взаимодействие между эффектами лекарств и психическими расстройствами, исследуя транскрипционное влияние антидепрессантов и антипсихотиков. Интересно, что эти препараты могут вызывать изменения экспрессии генов, которые либо отражают, либо противодействуют изменениям, наблюдаемым при таких расстройствах, как шизофрения. Эта сложность подчеркивает важность детального понимания того, как эти лекарства влияют на транскриптом мозга, информируя как о стратегиях лечения, так и о разработке лекарств. Исследования ассоциаций по всему транскриптому (TWAS) предоставляют методологию для прямой количественной оценки влияния экспрессии генов на психопатологическую симптоматику.
Фармакометаболомика
Какую роль играет фармакометаболомика в прогнозировании эффектов психотропных препаратов?
"Фармакометаболомика", впервые представленная в 2006 году, восполняет многие пробелы фармакогеномики, анализируя как базовые, так и динамические метаболические профили после лечения, тем самым повышая предсказуемость индивидуальных вариаций реакции на лекарства (Clayton, T., et.al., 2006). Фармакометаболомика добавляет важнейшее направление в более широкую область фармакогеномики, предлагая более глубокое понимание взаимодействия метаболических профилей и генетических полиморфизмов, влияющих на эффективность и безопасность лекарственных препаратов. Постоянное развитие аналитических платформ для метаболомики и их интеграция с другими «омическими» данными гарантирует, что эта область останется в авангарде персонализированной медицины, открывая новые возможности для оптимизации результатов лечения сложных заболеваний.
Антидепрессанты
Почему при терапии психических расстройства важно сочетать геномный и метаболомный подходы?
Геномный и метаболомный анализы обычно проводятся на образцах крови, собранных в определенные моменты времени. Фармакогеномный анализ с использованием фармакометаболомики в данном контексте включает изучение как экзогенных, так и эндогенных метаболомных факторов. В одном значимом исследовании были выявлены однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), связанные с концентрацией в крови эсциталопрама и его метаболита S-дидесметилциталопрама. Это GWAS выявило значимые корреляции между SNP в генах CYP2C19 и CYP2D6 с концентрациями эсциталопрама и S-дидесметилциталопрама соответственно, оба из которых, как известно, являются ферментами, метаболизирующими эти препараты. Интересно, что исследование также выявило новую ассоциацию с геном TRIML1, что предполагает его потенциальное участие в метаболизме этих лекарств (Neavin, D., et.al., 2016). Данные, полученные в результате метаболомных исследований, играют ключевую роль в устранении критических пробелов, поскольку они отображают регуляцию метаболических путей. Это отображение необходимо для иллюстрации взаимодействий между геномно-кодируемыми белками и факторами окружающей среды, такими как воздействие лекарств. Таким образом, метаболом действует как динамический индикатор метаболического статуса человека в определенное время или в ответ на определенные стимулы окружающей среды.
Что показали метаболомные исследования кетамина и эскетамина?
Метаболомные исследования кетамина и эскетамина показали, что эти антидепрессанты изменяют ключевые метаболические пути, такие как цикл трикарбоновых кислот и липидный обмен, влияя на функцию митохондрий и трансмиссию медиаторов нервной системы. Эти результаты, полученные как в ходе исследований, предполагают, что метаболические изменения являются неотъемлемой частью эффектов антидепрессантов (Cavaleri, D., et.al., 2024).
Антипсихотики
От чего зависит эффект антипсихотиков?
Фокус в нецелевых метаболомных исследованиях, особенно в области терапии антипсихотиков, показывает частые ассоциации с карбоновыми кислотами, группой, которая включает такие незаменимые молекулы, как аминокислоты, промежуточные продукты цикла лимонной кислоты и жирные кислоты. Эти соединения жизненно важны для синтеза и функционирования трансмиттеров нервной системы (Burghardt K.et.al., 2023). Кроме того, исследователи изучали другие классы метаболитов, такие как кетокислоты и органические соединения, в контексте антипсихотической терапии.
Чем полезна кетогенная диета при лечении антипсихотиками?
Кетокислоты, которые содержат группы кетонов и карбоновых кислот, зависят как от лекарств, так и от диетических факторов. В некоторых случаях кетогенные диеты продемонстрировали потенциал в контроле гипергликемии, связанной с приемом антипсихотиков, и улучшении симптомов.
Почему побочные эффекты антипсихотиков зависят от азоторганических соеднинений и органокислорода?
Органические соединения, особенно те, которые содержат органокислород, такие как глюкоза и глюкуроновая кислота, и азоторганические соединения, такие как триметиламин N-оксид (ТМАО), были связаны с эффективностью и побочными эффектами антипсихотиков, включая их влияние на метаболизм и сердечно-сосудистое здоровье (Hoyles, L., et.al., 2021).
Какую роль играют ацилкарнитины в терапии антипсихотиков?
Целевые метаболомные исследования выявили ацилкарнитины как важные элементы, связанные с применением антипсихотиков, участвующие в различных биологических функциях, включая выработку энергии, липидный обмен, воспаление и чувствительность к инсулину (Rutkowsky, J.et.al., 2014).
Аминокислоты
Какая аминокислота связана с ответом на фармакотерапию большого депрессивного расстройства?
В исследовании PGRN-AMPS изучались эндогенные метаболиты. Один из основных метаболомных анализов был сосредоточен на глицине в пути метаболизма азота. В этом анализе образцы плазмы 40 пациентов были исследованы с помощью платформы полуколичественной газовой хроматографии-масс-спектрометрии. Было выявлено, что глицин достоверно связан с клиническим ответом, что побудило к проведению последующего исследования генотипирования однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в генах пути метаболизма глицина в более крупной когорте из 512 пациентов с большим депрессивным расстройством. Это исследование выявило ассоциации между однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в гене GLDC и несколькими клиническими исходами, что было дополнительно подтверждено в репликационной когорте и функциональных геномных исследованиях, демонстрирующих изменение связывания белков в клеточных линиях, полученных из центральной нервной системы (Ji, Y., et.al., 2014).
Какую роль играют триптофан, тирозин и токоферол в терапии расстройств депрессивного спектра?
Используя образцы плазмы 290 пациентов, количественная платформа целевой жидкостной хроматографии с электрохимической кулонометрией (LCECA) была применена для анализа метаболитов, в первую очередь из путей триптофана, тирозина и токоферола.
Почему важно измерять концентрацию серотонина после 4-8 недельного лечения депрессии антидепрессантами?
Среди 31 идентифицированного метаболита уровни серотонина наиболее значимо коррелировали с клиническими исходами терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Следовательно, исходные концентрации серотонина и их изменения после 4 или 8 недель лечения препаратами этой группы использовались в качестве фенотипов для GWAS. Этот GWAS, сфокусированный на серотонине, идентифицировал два основных сигнала SNP в генах TSPAN5 и ERICH3, оба из которых были связаны с уровнями серотонина в плазме.
Литература
Bousman, C. A., Bengesser, S. A., Aitchison, K. J., Amare, A. T., Aschauer, H., Baune, B. T., ... & Müller, D. J. (2021). Review and consensus on pharmacogenomic testing in psychiatry. Pharmacopsychiatry, 54(01), 5-17.
Burghardt K.J., Kajy M., Ward K.M., Burghardt P.R. Metabolomics, Lipidomics, and Antipsychotics: A Systematic Review. Biomedicines. 2023;11:3295.
Cavaleri, D., Riboldi, I., Crocamo, C., Paglia, G., Carra, G., & Bartoli, F. (2024). Evidence from preclinical and clinical metabolomics studies on the antidepressant effects of ketamine and esketamine. Neuroscience Letters, 831, 137791.
Clayton, T. A., Lindon, J. C., Cloarec, O., Antti, H., Charuel, C., Hanton, G., ... & Walley, R. J. Pharmaco-metabonomic phenotyping and personalized drug treatment., 2006, 440. DOI: https://doi. org/10.1038/nature04648. PMID: https://www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/16625200, 1073-1077.
Eichelbaum, M., Ingelman-Sundberg, M., & Evans, W. E. (2006). Pharmacogenomics and individualized drug therapy. Annu. Rev. Med., 57(1), 119-137.
Hoyles, L., Pontifex, M. G., Rodriguez-Ramiro, I., Anis-Alavi, M. A., Jelane, K. S., Snelling, T., ... & McArthur, S. (2021). Regulation of blood–brain barrier integrity by microbiome-associated methylamines and cognition by trimethylamine N-oxide. Microbiome, 9(1), 235.
Ji, Y., Schaid, D. J., Desta, Z., Kubo, M., Batzler, A. J., Snyder, K., ... & Weinshilboum, R. M. (2014). Citalopram and escitalopram plasma drug and metabolite concentrations: genome‐wide associations. British journal of clinical pharmacology, 78(2), 373-383.
ISPG . The International Society of Psychiatric Genetics. ISPG; Singapore: 2019.
Neavin, D., Kaddurah-Daouk, R., & Weinshilboum, R. (2016). Pharmacometabolomics informs pharmacogenomics. Metabolomics, 12(7), 121.
Rutkowsky, J. M., Knotts, T. A., Ono-Moore, K. D., McCoin, C. S., Huang, S., Schneider, D., ... & Hwang, D. H. (2014). Acylcarnitines activate proinflammatory signaling pathways. American journal of physiology-endocrinology and metabolism, 306(12), E1378-E1387.
Sims, R. J., Chen, C. F., Santos-Rosa, H., Kouzarides, T., Patel, S. S., & Reinberg, D. (2005). Human but not yeast CHD1 binds directly and selectively to histone H3 methylated at lysine 4 via its tandem chromodomains. Journal of Biological Chemistry, 280(51), 41789-41792.
Yoon, D. Y., Lee, S., Ban, M. S., Jang, I. J., & Lee, S. (2020). Pharmacogenomic information from CPIC and DPWG guidelines and its application on drug labels. Translational and Clinical Pharmacology, 28(4), 189.
Добавить комментарий