Какие исследователи внесли неоценимый вклад в развитие фармакогеномики? Для чего необходимы генетические исследования в психиатрии? Почему исследоваение генетических панелей менее эффективно, чем исследование клинического экзома , а тем более полного генома пациента? Какие требования предъявляет точная психиатрия к генетическим исследованиям? Можно ли сопоставлять результаты фармакогенетического исследования с определением концентрации психотропного препарата в крови и его активного действующего вещества?
Для пациента
События, которые привели к понимаю индивиуальной реакции каждого человека на то или иное вещество были описаны еще в Древней Греции. Греческий ученый Пифагор описал побочную реакцию, известную теперь как "острая гемолитическая анемия", которую испытывали некоторые люди, потреблявшие конские бобы. Пифагор, конечно, не знал, что генетические варианты гена, кодирующего глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу , вызывают эту побочную реакцию, но ее часто считают первым наблюдением влияния генов на переносимость продуктов питания и лекарственных средств (Meletis J., 2012 ). Однако основа современной фармкакогеномики не была заложена до ХХ века, когда появились работы сэра Арчибальда Гаррода, Арно Мотульского, Фридриха Фогеля и Вернера Калова ( Bousman Ch et.al., 2023). Эти работы в сочетании с завершением проекта «Геном человека» в 2003 году , а позже с созданием консорциумов способствовали серии ключевых событий, которые привели к необходимости использования современной фармакогеномики в медицине и психиатрии, в чаcтности.
Подбор препаратов для лечения психических расстройств способом "проб и ошибок" , а тем более комбинации этих лекарств не может быть полезен для больного. Фармакологическая генетика решает этот вопрос и приближается в этом плане к точной (прецизионной) и индивидуально ориентированной (персонализированной) терапии. В идеале, она должна исходить от способности организма больного, например, ферментов его печени к "расщеплению" (метаболизму) того или иного препарата, а также к его точной дозировке на основе определения концентрации не только самого препарата в крови, но и его активного вещества ( метаболита). Если мы еще "определим" с помощью полной генетической информации (исследование полного генома) вероятность отсутствие или наличия того или иного психического расстройства у данного пациента, а также выберем оптимальные мишени для его Целенаправленной) таргетированной терапии, то почти в полной мере оправдаем сложность и стоимость полноценного генетического исследования, а наше лечение окажется более эффективным. К сожалению, пропасть между академической медициной и генетикой сегодня расширяется в связи с большим опережением достижений последней, неподготовленностью врачей в отношении знаний генетики, к пониманию, а тем более к интерпретации результатов генетического исследования. Попытки ориентироваться на различные панели охватывающие даже сравнительно большие кластеры генов (не только ферментов печени цитохромоксидазы Р450, но и гены рецепторов и транспортеров, принимающих участие в развитии и формировании психических расстройств) все равно не так полезны для психиатра, как исследования полного генома (GWAS) или хотя -бы клинического экзома (к сожалению, все равно, привязанного к той или иной симптоматики психических расстройств описательного плана).
Для врача
Для больных психическими расстройствами средней и тяжелой степени фармакотерапия считается частью вариантов лечения первой линии. К сожалению, поиск эффективной и хорошо переносимой фармакотерапии для большинстваа больных часто является клинически сложным процессом, который может занять месяцы или даже годы при использовании предлагаемых протоколов лечения. Эта проблема частично усложняется межиндивидуальными различиями в эффективности и переносимости широко используемых психотропных препаратов (например, антидепрессантов, нейролептиков, транксилизаторов, нормотимиков) и осознанием того, что протоколы лечения, работающие на популяционном уровне, не обязательно подходят для конкретного пациента.
В связи с желанием оказать как можно быстрее и как можно качественнее помощь больным, страдающим психическими расстройствами в нашей клинике (ООО "Психическое здоровье" ) мы первоначально (2015-2020 гг. ) использовали для фармакогенетики психических расстройств панель, в среднем включающую в себя 15 генов (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, COMT, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4, HTR1A, HTR2A, HTR2C, DRD2, DRD3, DRD4) с оценкой протективного, среднепопуляционного, повышенного и высокого рисков. Однако, в дальнейшем, в связи с началом сотрудничества с более квалифицированными биоинформатиками и генетиками , имевшими образование и в области психиатрии ( способными транслировать результаты генетических исследований в клиническую практику) мы стали работать только с полным геномом (GWAS). Сопоставляя эти данные для каждого пациента с концентрациями любого выбранного нами психотропного препарата в крови и также количественной оценкой его активного метаболита.
Для исследователя
Результаты рандомизированных контролируемых исследований показали, что как минимум треть больных шизофренией, биполярным, большим депрессивным расстройством или обсессивно-компульсивным расстройствами, не достигают ремиссии при лечении в соответствии с протоколами последовательной терапии (Rush, A., et.al., 2006). , что отчасти связано с отказом от исследований в области фармакогеномики психотропных препаратов. Фармакогеномика (т.е. изучение и использование геномной информации человека для прогнозирования реакции на лекарства) является одной из таких стратегий, которая получила значительный импульс и помогает точной психиатрии (Maruf, A., & Bousman, C., 2022). Назначение психотропных препаратов на основе фармакогеномики, эффективно за счет использования вариаций в генах, которые участвуют в фармакокинетических (т. е. абсорбции, распределении, метаболизме, выведении) и фармакодинамических (например, рецепторах, сигнальных путях) процессах, которые в значительной степени определяют, будет ли выбранное для пациента лекарство эффективным или нет. Для некоторых психотропных препаратов (например, психостимуляторов) эти процессы полностью не выяснены, тогда как для других лекарств (например, антидепрессантов, антипсихотиков, нормотимиков, транквилизаторов, блокаторое рецепторов глутамата) устойчивые (реплицируемые) связи между геномными вариантами и воздействием (концентрациями в крови препарата и его активного метаболита), а также клиническими исходами (например, неблагоприятными события, связанные с приемом лекарств, уменьшение выраженности психопатологических симптомов) хорошо установлены и (Bousman et al., 2021 ). На сегодняшний день наиболее убедительные доказательства имеют варианты генов, которые кодируют белки семейства человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) и ферментов, метаболизирующих лекарства, семейства цитохрома P450 (CYP), особенно двух членов семейства HLA (HLA -A и HLA-) и трех членов семейства CYP ( CYP2C19 , CYP2D6 и CYP2B6 ).
Литература
Bousman Ch et.al. The emergence, implementation, and future growth of pharmacogenomics in psychiatry: a narrative review . Psychol Med. 2023 Dec; 53(16): 7983–7993
Maruf, A., & Bousman, C. (2022). Approaches and hurdles of implementing pharmacogenetic testing in the psychiatric clinic. Psychiatry and Clinical Neurosciences Reports, 1(2), 1–11.
Meletis, J. (2012). Favism: A brief history from the ‘abstain from beans’ of Pythagoras to the present. Archives of Hellenic Medicine, 29, 258–263
Mrazek D., et.al. Psychiatric Pharmacogenomics. Oxford Universyty Press, 2010
Rush, A. J., Trivedi, M. H., Wisniewski, S. R., Nierenberg, A. A., Stewart, J. W., Warden, D., … Fava, M. (2006). Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. American Journal of Psychiatry, 163(11), 1905–1917.
Добавить комментарий