1.
Какие факторы влияют на ответ в фармакотерапии психических расстройств?
Изменчивости реакций пациентов на фармакотерапию имеет решающее значение, поскольку оно вытекает из сложного взаимодействия генетических, экологических, патогенетических и диетических факторов. В частности, генетические различия играют значительную роль во влиянии на эффективность лекарств и вероятность возникновения побочных реакций. Исследования показывают, что от 15% до 30% вариабельности в ответе на лечение можно отнести к генетическим аллелям, влияющим на абсорбцию, метаболизм, транспорт и механизм действия лекарств (Eichelbaum M.,et.al., 2006).
Что понимается под термином "фармакопротеомика"?
"Фармакопротеомика" — это новая область в более широком контексте биомедицинских наук, сосредоточенная на выявлении изменений в протеомном ландшафте в ответ на фармакологическое лечение. Эта дисциплина особенно актуальна в области психиатрии, где протеомное профилирование сосредоточено на выяснении изменений в определенных белках, имеющих значение для клеточной коммуникации, сигнализации, воспаления, а также поддержания и роста клеток после лечения психотропными препаратами. Эти гипотезы направляют разработку новых терапевтических целей, уточняют оценки эффективности лекарств и помогают в создании персонализированных планов лечения на основе профилей белков, тем самым продвигая точную медицину. Например, исследование, проведенное в 2012 году, идентифицировало несколько белков, включая интерлейкин-16, белок, связывающий жирные кислоты, ферритин, С-реактивный белок, миоглобин, пролактин и фактор комплемента H, которые указывают на симптоматические улучшения у пациентов с шизофренией, проходящих лечение антипсихотиками (Schwarz E., et.al., 2012). Кроме того, другие белки, такие как матриксная металлопротеиназа 2 и инсулин, были связаны с купированием негативных симптомов у этой популяции пациентов. В контексте депрессивных расстройств результаты исследования GENDEP (геномные терапевтические препараты для лечения депрессии) показывают, что уровни С-реактивного белка могут предсказывать различные ответы на фармакотерапию, такую как нортриптилин и эсциталопрам, которые имеют различные фармакологические профили (Uher R.,et.al., 2009).
2.
Какие генетические варианты связаны с мишенями психотропных средств?
В исследовании C. Bousmanet.al. (2021) было изучено множество генетических вариантов, связанных с мишенями лекарственных препаратов, такими как транспортер обратного захвата серотонина (SLC6A4), рецепторы серотонина (HTR2A и HTR2C) и рецептор дофамина D2 (DRD2). Дополнительные значимые фармакогены включают гены-транспортеры, такие как подсемейство АТФ-связывающей кассеты B, член 1 (ABCB1) и транспортер органических катионов 1 (OCT1). Исследование ферментов, метаболизирующих лекарства, таких как цитохром P450 2C19 (CYP2C19), цитохром P450 2D6 (CYP2D6), цитохром P450 2B6 (CYP2B6) и катехол-O-метилтрансфераза (COMT), также было обширным.
О чем говорят генетические варианты генов комплекса гистосовместимости?
Основные гены комплекса гистосовместимости, включая HLA-A и HLA-B, были отмечены за их роль, связанную с иммуногенными реакциями, потенциально вызываемыми психотропными препаратами. Так, в частности, отмечена значимость генетических вариаций HLA в этиологии психических расстройств, таких как биполярное расстройство и шизофрения, но не при депрессивных расстройствах и синдроме дефицита внимания и гиперактивности (Tamouza R., et.al., 2021). Попутно отметим, что масштабные исследования транскриптома выявили многочисленные дифференциально экспрессируемые гены при таких состояниях, как шизофрения, особенно в дорсолатеральной префронтальной коре (Fromer, M.,et.aL., 2016). Тем не менее, интерпретация этих изменений остается сложной из-за таких факторов, как воздействие антипсихотиков.
Почему важно при выборе психотропного препарата иметь представление о микробиоте пациента?
Исследования фармакомикробиомики выявили, что микроорганизмы кишечника также влияют на абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение психотропных препаратов, что приводит к межиндивидуальной изменчивости терапевтических результатов и побочных эффектов. Например, различия в микробном составе могут влиять на фармакокинетику антидепрессантов и антипсихотиков, изменяя их доступность и действие (Dikeocha I., et.al., 2022)
3.
Исследование каких ферментов особенно значимы для фармакотерапии психических расстройств?
Генетические полиморфизмы в ферментах CYP450 вносят значительную изменчивость в метаболизм лекарственных препаратов, тем самым влияя на терапевтическую эффективность и риск побочных реакций лекарственных препаратов. Эти вариации создают различные метаболические фенотипы среди пациентов, от плохих до сверхбыстрых метаболизаторов, каждый из которых демонстрирует уникальные реакции на лекарства. Например, слабые метаболизаторы могут предсказать больше побочных реакций при стандартных дозах из-за сниженной активности ферментов из-за гомозиготных нефункциональных аллелей или делеции гена. И наоборот, сверхбыстрые метаболизаторы демонстрируют неадекватную реакцию на препараты, вводимые в стандартных дозах, из-за повышенной активности ферментов из-за множественных активных копий гена, что создает значительные проблемы в достижении терапевтического эффекта. Международное общество психиатрической генетики (ISPG) подчеркивает важность фармакогенетического тестирования в психиатрии, в частности, рекомендуя генетическое тестирование для таких ферментов, как CYP2C19 и CYP2D6. Это тестирование особенно ценно для пациентов, которые ранее демонстрировали неадекватные ответы или побочные реакции на определенные антидепрессанты и антипсихотики. Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) выступает за генетическое тестирование перед назначением определенных препаратов, таких как карбамазепин, для оптимизации терапевтических результатов и смягчения побочных эффектов (Sims R.J., et.al., 2005). Генетические мутации, такие как альтернативный сплайсинг или события сдвига рамки считывания, могут существенно изменить структуру и функцию ферментов. Эти изменения влияют на метаболизм ключевых психотропных препаратов, добавляя еще один уровень сложности к планам лечения (Taylor C.,et.al., 2020).
Выводы
Гены комплекса гистосовместимости ( HLA-A и HLA-B) играют роль, как в диагностике шизофрении и биполярного аффективного расстройства, так и в терапии этих расстройств, выступая, как индикаторы иммунных побочных эффектов психотропных препаратов.
Фармакогенетическое тестирование в психиатрии, особенно занчимо для таких ферментов, как CYP2C19 и CYP2D6.
Литература
Bousman C.A., Bengesser S.A., Aitchison K.J., Amare A.T., Aschauer H., Baune B.T., Asl B.B., Bishop J.R., Burmeister M., Chaumette B., et al. Review and Consensus on Pharmacogenomic Testing in Psychiatry. Pharmacopsychiatry. 2021;54:5–17
Dikeocha I.J., Al-Kabsi A.M., Miftahussurur M., Alshawsh M.A. Pharmacomicrobiomics: Influence of Gut Microbiota on Drug and Xenobiotic Metabolism. FASEB J. 2022;36:e22350.
Eichelbaum M., Ingelman-Sundberg M., Evans W.E. Pharmacogenomics and Individualized Drug Therapy. Annu. Rev. Med. 2006;57:119–137.
Fromer, M., Roussos, P., Sieberts, S. K., Johnson, J. S., Kavanagh, D. H., Perumal, T. M., ... & Sklar, P. (2016). Gene expression elucidates functional impact of polygenic risk for schizophrenia. Nature neuroscience, 19(11), 1442-1453.
Schwarz E., Guest P.C., Steiner J., Bogerts B., Bahn S. Identification of Blood-Based Molecular Signatures for Prediction of Response and Relapse in Schizophrenia Patients. Transl. Psychiatry. 2012;2:e82.
Sims R.J., Chen C.-F., Santos-Rosa H., Kouzarides T., Patel S.S., Reinberg D. Human but Not Yeast CHD1 Binds Directly and Selectively to Histone H3 Methylated at Lysine 4 via Its Tandem Chromodomains. J. Biol. Chem. 2005;280:41789–41792
Tamouza R., Krishnamoorthy R., Leboyer M. Understanding the Genetic Contribution of the Human Leukocyte Antigen System to Common Major Psychiatric Disorders in a World Pandemic Context. Brain Behav. Immun. 2021;91:731–739.
Taylor C., Crosby I., Yip V., Maguire P., Pirmohamed M., Turner R.M. A Review of the Important Role of CYP2D6 in Pharmacogenomics. Genes. 2020;11:1295
Uher R., Maier W., Hauser J., Marušič A., Schmael C., Mors O., Henigsberg N., Souery D., Placentino A., Rietschel M., et al. Differential Efficacy of Escitalopram and Nortriptyline on Dimensional Measures of Depression. Br. J. Psychiatry. 2009;194:252–259.
Добавить комментарий