Термин "фенокопии" предложен для идентификации фенотипических характеристик у индивида , у которого влияние факторов окружающей среды более значимо, чем генетических вариаций. Эти характеристики вполне подобны для фенотипа , который сложился в результате экспрессии гена.
Много антидепрессантов метаболизируется первично в печени посредством CYP2D6 ( дезимипрамин, доксепин, флуоксетин, нортиптилин, пароксетин и венлафаксин ) ( Shimoda et.al., 2000). Напротив, такие препараты , как миртазапин, амитриптилин, бупропион , дулоксетин , имипрамин , тразадон , подвергаются не эксклюзивному метаболизму ферментов 2D6 ( Skinner et.al., 2003). Это означает , что и другие ферменты цитохромоксидазы вовлечены в процессы первичного метаболизма. Антидепрессант бупропион демонстрирует интересные особенности фармакогенетики у пациентов со слабым метаболизмом 2D6. Цитохром Р4502В6 первично отвечает за метаболизм бупропиона превращая бупропион в гидроксибупропион. Однако, гидроксибупропион первично метаболизируется 2D6 энзимом. Следовательно пациенты не проявляющие заметной активности 2D6 могут проявлять тенденцию к аккумуляции в плазме крови высоких концентраций, что нередко провоцирует возникновение судорожных приступов. Фермиент 2D6 играет сравнительно небольшую роль в метаболизме циталопрама, эсциталопрама , флувоксамина и сертралина. Однако, 2D6 энзим также принимает участие во вторичном метаболизме этих препаратов.
Многие антипсихотики преимущественно или парциально подвергается первичному метаболизму фермента 2D6. Рисперидон - первично метаболизируется 2D6 энзимом , и при слабой активности фермента мы можем получить выраженные побочные эффекты от терапии данным препаратом даже при приеме его стандартных доз ( de Leon et.al., 2005), например, гиперпролактинемию, вызванную аккумуляцией 9-гидроксирисперидона одного из метаболитов 2D6 фермента.
Арипипразол - другой атипичный антипсихотик также метаболизируется с помощью фермента 2D6, однако , данный препарат также метаболизируется ферментом 3А4 , что обычно наблюдается при слабой активности 2D6.
Четыре типичных антипсихотика также подвергаются первичному метаболизму с помощью фермента CYP2D6 : хлорпромазин и тиоридазин ( в настоящее время испрользуются редко в связи с побочными эффектами) , однако , галоперидол , несмотря на выраженность экстрапирамидных эффектов часто применяется в современной психиатрии. Перфеназин также применяется при психических расстройствах , демонстрируя эффективность, не уступающую атипичным антипсихотикам. Кроме вышеуказанных антидепрессантов и антипсихотиков ряд других психотропных средств также подвергается первичному метаболизму с помощью фермента 2D6 : атомоксетин, кодеин, трамадол, декстрометорфан , экстази , тамоксефен.
Фармакогеномика CYP2D6 фенокопии имеет место тогда , когда факторы окружающей среды оказывают влияние на экспрессию гена или функцию фермента ( энзима) после приема препарата, подлежащего метаболизму с помощью 2D6 различными способами , чем предсказывалось генотипом. Этот феномен отмечается регулярно при взаимодействии препаратов. Примером, может быть применение препаратов , которые обладают выраженной способностью ингибировать ( подавлять или тормозить ) активность энзима 2D6. Однако, выраженность, подавления активности 2D6 , которая может отмечаться у пациентов с различными генотипами CYP2D6 не может быть полностью выявлена. Пациенты с двумя активными копиями CYP2D6, которые могут также конвертироваться проявлясь слабым метаболизмом , спровоцированным торможением энзима. Такие пациенты отличаются значительным повышением концентрации препарата в крови , в связи с тем, что происходит на уровне субстрата торможение энзима. Многие пациенты , которые проявляют признаки экстенсивного метаболизма препарата , напримре, на фоне приема рекомендованных доз пароксетина или флуоксетина , не демонстрируют побочные эффекты терапии , которые могут быть предсказаны тормоежнием 2D6 энзима. Ультра - быстрый метаболизм обусловлен высоким качеством 2D6 энзима . В этом случае даже на фоне высоких доз флуоксетина и пароксетина мы не наблюдаем появление побочных эффектов терапии. Таким образом, можно при правильном сочетании препаратов управлять концентрацией одного препарата в крови , подавляя активность фермента 2D6 другим препаратом.
Добавить комментарий