Первоначально считалось, что P450 в мозге вряд ли будет вносить значительный вклад в клиренс лекарств и других ксенобиотических химических веществ, поскольку их общая экспрессия составляет небольшую долю от той, которая обнаруживается в печени. Однако в настоящее время признано, что P450s играют существенную роль в метаболизме как экзогенных, так и эндогенных химических веществ в мозге, но в значительной степени в зависимости от типа клеток и региона, что соответствует большей функциональной гетерогенности мозга по сравнению с печенью. Исследования экспрессии P450 в головном мозге и характеристики каталитической активности специфических форм, экспрессируемых в виде рекомбинантных ферментов, позволили определить возможную роль метаболизирующих ксенобиотики P450 в мозге. Теперь мы знаем, что классические индукторы CYP, например фенобарбитал и прегненолон-16-альфа-карбонитрил, которые регулируют ферменты, метаболизирующие лекарства в печени, являются специфическими лигандами для лиганд-активируемых факторов транскрипции, и что содержание в мозге многих из этих факторов транскрипции является низким. Это объясняет, почему эти индукторы мало влияют на содержание CYP в мозге. Уровень CYP в мозге, примерно 0,5-2% от уровня в печени, является слишком низким, чтобы значительно влиять на общую фармакокинетику лекарств и гормонов в организме. Вместо этого CYPs, по-видимому, выполняют специфические функции в мозге, например, регулирование уровней эндогенных агонистов GABAA-рецепторов, поддержание гомеостаза холестерина в мозге и устранение ретиноидов. Недавно были охарактеризованы новые CYP, которые катализируют эти реакции. Недавно были охарактеризованы новые CYP, которые катализируют эти реакции. Они в изобилии выражены в мозге, подтверждая то, что было обнаружено ранее, то есть то, что основные изозимы CYP в печени, надпочечниках и гонадах очень мало влияют на общее содержание CYP в мозге, правда , не ясно, какая часть CYP мозга была охарактеризована.
Метаболизм ксенобиотиков в мозге человека представляет собой область интенсивных исследований в отношении потенциальных последствий фармакологического действия лекарств, действующих на центральную нервную систему. Ферменты цитохрома P450 (CYP) играют решающую роль в этих метаболических путях, а существование функциональных CYP-монооксигеназ в мозге в настоящее время хорошо известно. Эти ферменты преимущественно локализуются в нейронах внутри микросомальной фракции и внутренней мембраны митохондрий. Несмотря на низкий уровень метаболизма in situ, он может влиять на индивидуальный ответ на ксенобиотики или продуцировать реактивные токсичные метаболиты, вызывающие необратимые повреждения в нейрональных клетках. Обильное присутствие CYPs в селективных клеточных популяциях в различных областях мозга также предполагает роль этих ферментов в физиологии мозга, таким образом, не ограничиваясь индуцированной ксенобиотиками нейротоксичностью. Например, CYPs участвуют в регуляции нейротрансмиттеров и стероидов и поддержании гомеостаза холестерина в мозге.
Последние исследования подтверждают дополнительную роль этих ферментов в патогенезе психических и нейродегенеративных расстройств, таких как депрессия, шизофрения и болезни Альцгеймера и Паркинсона.Характеристика изоформ CYP мозга и их локализация, идентификация их субстратов и конечных продуктов метаболизма позволят лучше понять роль этих ферментов в физиологии, развитии и заболеваниях головного мозга.
Добавить комментарий