Система микрсомальной цитохром P450 (CYP) монооксигеназы представляет собой семейство энзимов которые катализируют оксилительные реакции I фазы биотрансформации препаратов. Наиболее общие химические реакции катализируемые энзимами CYP являются: алифатическая гидроксиляция , ароматическая гидроксиляция, N - деалкиляция и О - деалкиляция. В метаболизме препаратов главную роль играют три CYP изоэнзима , обозначаемых, как CYP1, CYP2 и CYP3. Многие классические и атипичные антипсихотики ( нейролептики ) метаболизируются с помощью пяти наиболее значимых энзимов: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Генетическая вариабельность ( полиморфизм) энзимов цитлхрома может влиять на биотрансформацию антипсихотиков.
CYP2D6 метаболизирует многие нейролептики : галоперидол, перфеназин, хлорпромазин , зуклопентиксол , тиоридазин, рисперидон , арипипразол , клозапин , кветиапин и илоперидол. Eichelbaum et al. (1987) показал , что ген , кодирующий CYP2D6 энзим , лакализуется на хромосоме 22q13.1, причем данный ген отличается высокой вариабельностью с более , чем 100 вариантами , которые могут обусловливать вариабельность активности энзима. По данным Vetti et al. (2010) 5-10% людей в общей популяции в Европе демонстрируют плохой метаболизм , а 1-2% - ульра быстрый; 1% популяции в Северной Африке показывают слабый метаболизм, также , как и 1-2% популяции в Азии.
Субстратом для CYP1A2 являются: хорпромазин , флуфеназин , перфеназин , клозапин и оланзапин. CYP1A2 ген локализуется на хромомосме 15q24.1. Полиморфизм CYP1A2 включает в себя варианты *1C, *1K и *11 , которые проявляются снижением активности энзима. Столь распространенное у больных шизофренией курение сигарет сказывается на активности энзима CYP1A2. Полиароматический гидроуглерод в сигаретах может индуцировать снижение в плазме концентрации препаратов за счет изменения метаболизма данного энзима (CYP1A2). Van der Weide et al. (2003) сообщил что уровень концентрации клозапина при курении заметно снижен, по сравнению с некурящими людьми. CYP1A2 полиморфизм не связан с различиями элиминации клозапина, однако, пациенты с ультра - быстрой активностью CYP1A2 демонстрируют медленный ответ на клозапин. Клинические исследования Laika et al. (2010) показали , что CYP1A2*1F полиморфизм у пациентов с психическими расстройствами отражается на концентрации оланзапина. Кроме того, Basile et al. (2000) сообщил об ассоциации между функциональным полиморфизмом в гене CYP1A2 и поздней дискинезией у больных шизофренией.
CYP3A локус находится на хромосоме 7q21.1 и содержит четыре гена: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 и CYP3A43. CYP3A4 вовлечен в метаболизм большинства атипичных антипсихотиков, включая клозапин , кветиапин , зипрасидон , сертиндол , арипипразол , зотепин , рисперидон , илоперидон. Dai et al. (2001) сообщили, что два полиморфизма CYP3A4 (CYP3A4*17 и CYP3A4*18) влияют на метаболизм тестостерона. В исследованиях Du et al. (2010) была отмечена связь между CYP3A4 полиморфизмом и ответом на рисперидон больных шизофренией. Bigos et al. (2011) идентифицировали простой нуклеотидный полимофризм в цитохроме P450 3A43 (CYP3A43; rs472660. который влиял на клиренс оланзапина и на ответ на этот препарат.
Добавить комментарий