Определение
Ферритины представляют собой суперсемейство сфеических , внутриклеточных белков окисления, хранения, минерализации железа и трансфере в макрофагах. Несмотря на то, что различные члены суперсемейства имеют общую структуру, между ними часто мало идентичности аминокислотной последовательности. Даже при высокой степени идентичности последовательности между двумя ферритинами могут быть большие различия в том, как белки взаимодействуют с железом.
История
В 1937 году V. Laufberg впервые выделил ферритин из селезенки лошади, а позже этот белок был также обнаружен у людей, животных, растений, грибов и бактерий (Theil E., 1987). Название ферритин, происходит от латинского ferratus (означающего снабженный, покрытый или «обутый железом») предложил V. Laufberg , который кристаллизовал богатый железом белок. За более чем 80 лет, прошедших с тех пор, как был описан ферритин, большинство химиков, столкнувшихся с ним впервые, должно было поразиться тому факту, что целых 24 % белка по весу - это Fe 3+ и, тем не менее, он хорошо растворим в воде при pH 7. Для многих исследователей это главная особенность ферритинов, и это наблюдение, вероятно, объясняет описание ферритина как белка-запаса железа.
Структура ферритина
Аминокислотная последовательность ферритина разных видов сильно различается, в то время как структура белка остается неизменной. Представляет интерес тот факт, что 24 субъединицы ферритина самостоятельно собраны в сферическую белковую клетку с внутренним и внешним диаметром 8 и 12 нм соответственно. Белковая клетка ферритина инкапсулирует в свою полость до 4500 атомов Fe 3+ в виде железного ядра. Железное ядро ферритина состоит из комплекса железа-оксигидроксид-фосфата. Обычно фосфат, содержащийся в комплексе, растворяется, когда его выделяют из белковой клетки с помощью нагревания или обработки денатурирующими веществами, а оставшийся продукт представляет собой ферригидрит, 5Fe 2 O 3 ·9H 2 O. После удаления минерального ядра, находящегося в полости, мы можем получить белковую оболочку ферритина, называемую апоферритином.
Является ли основная функция всех ферритинов запасанием железа? Исследователи предоставили впечатляюще длинные списки физиологических функций в дополнение к переносу и хранению железа. Однако большинство дополнительных функций, которые они перечисляют, можно свести к химическому свойству антиоксиданта (Arosio P., et.al., 2015). Действительно, ясно, что гены, кодирующие некоторые прокариотические ферритины, индуцируются только в условиях окислительного стресса.
Несмотря на то, что потребовались десятилетия, чтобы прийти к выводу, что ферритин — это больше, чем показатель уровня запасов железа, потребовался короткий период времени во время пандемии COVID-19, чтобы задаться вопросом, в чем причина высоких уровней ферритина у пациентов с тяжелой формой этой вирусной инфекции. Первоначально было описано, что ферритин сопровождает различные острые инфекции, как вирусные, так и бактериальные, что указывает на острую реакцию на воспаление. Однако, с введением понятия «гиперферритинемического синдрома», объединяющего четыре тяжелых патологических состояния, таких как болезнь Стилла у взрослых, синдром активации макрофагов, катастрофический антифосфолипидный синдром и септический шок, добавлен еще один аспект ферритина, в котром он может играть патогенетическую роль, а не только говорить о чрезвычайном повышеннии уровня этого белка.
Диагностическое значение ферритина
Хорошо известно, что низкий уровень ферритина указывает на снижение уровня железа в организме, тогда как высокий - на нормальный или повышенный уровень железа, причем, повышение уровня ферритина предшествует снижению сывороточного железа. Следовательно, ферритин упоминается в медицинских учебниках в качестве маркера, позволяющего дифференцировать железодефицитную анемию и анемию хронических заболеваний, поскольку в последней он выше из-за воспаления и низок в первой вторично по отношению к снижению уровня железа. Позже было показано, что повышенные уровни ферритина, которые ранее были связаны с острыми или хроническими воспалительными состояниями, независимо от того, были они вызваны инфекцией или нет, играют центральную роль в патогенезе различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний (Recalcati S., et.al., 2008). По сути, описание гиперферритинемии, синдрома Шенфельда (Shoenfield” syndrome ), как «железного меча аутоиммунитета» (Giemza-Stoklosa J., et.al., 2019) , подводит итог многолетним поискам ответа на значения ферритина при тяжелых заболеваниях.
С точки зрения гомеостаза железа как дефицит железа, так и перегрузка могут привести к пагубным последствиям, поэтому роль ферритина в балансировке концентрации железа нельзя переоценить. Патологические проявления избытка железа коррелируют с органами, в котором происходит накопление железа. Например, отложение ферритина в поджелудочной железе приводит к диабету, в гипофизе - к гипогонадизму, в коже - к гиперпигментации, а накопление в печени приводит к ее заболеванию, которое может прогрессировать до цирроза. При избыточном уровне железа железо образует токсичные свободные радикалы, которые могут напрямую повредить гепатоциты.
Ферритин , как реагент острой фазы
Реагенты острой фазы на самом деле представляют собой белки острой фазы, которые в основном продуцируются и секретируются гепатоцитами. Установлено, что цитокины играют важную роль в регуляции синтеза белков острой фазы. Интерлейкин-1β (IL-1β), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6) являются провоспалительными цитокинами, стимулируя таким образом выработку белков острой фазы. В свою очередь, интерлейкин-10 (IL-10) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) являются примерами противовоспалительных цитокинов, подавляющих синтез белков острой фазы.
Реактанты острой фазы, синтезируемые печенью в относительно больших количествах (сверхэкспрессированные), обозначаются как «положительные» белки острой фазы (АРР) и включают Hp, SA, фибриноген, Cp, AGP, α-1-антитрипсин, лактоферрин и CRP. АРР, синтезированные на более низком уровне, называются «негативными» и включают такие белки, как альбумин, трансферрин и транстиретин. Ферритин, как положительный реагент острой фазы, присутствует в высоких концентрациях как во внутриклеточной, так и во внеклеточной среде и имеет несколько форм в зависимости от соотношения между двумя H- и L-субъединицами. Действуя как реагент острой фазы, ферритин связывает и хранит железо внутриклеточно.
Роль ферритина в гомеостазе железа в контексте воспаления имеет большое значение для защиты организма от инфекций, травм и рака. Например, реакция Фентона включает взаимодействие двухвалентного железа (Fe+2) с H2O2 с образованием гидроксильного радикала, одного из наиболее активных кислородных радикалов. Кислородные радикалы помогают нейтрофилам и макрофагам во время фагоцитоза, реагируя с клеточными компонентами фагоцитированных материалов. Во время воспалительных и инфекционных состояний вырабатывается большое количество кислородных радикалов. Впоследствии кислородные радикалы проникают в жидкости и ткани вокруг воспаления, что приводит к значительному повреждению клеток за счет реакции с клеточными компонентами. Таким образом, снижение количества доступного железа за счет повышения уровня ферритина защищает от повреждений, которые свободные радикалы могут нанести в месте воспаления.
Кроме того, последние исследования показали, что накопление железа также связано с онкогенезом, старением и прогрессированием хронических нейродегенеративных состояний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Повышенные уровни ферритина описаны при различных аутоиммунных заболеваниях. Считается, что механизм высокого уровня ферритина при аутоиммунных заболеваниях является вторичным по отношению к иммунной стимуляции синтеза ферритина цитокинами. Концентрации ферритина были в значительной степени связаны с метаболическим синдромом и ожирением в исследовании, проведенном среди мексиканских американских мужчин (Gillum R., et.al., 2001).
Ферритин является эволюционно консервативным белком, и было высказано предположение, что он участвует в реакции на инфекцию у различных организмов, включая рыб и морских беспозвоночных. Действительно, экспрессия белков ферритина или гомологов ферритина повышалась в различных тканях в ответ на бактериальные инфекции или стимуляцию LPS. Сегодня повышенный уровень ферритина при инфекциях рассматривается как маркер воспаления, однако, его высокие уровни на самом деле являются важным защитным механизмом хозяина из-за токсичности железа для бактерий, что приводит к ингибированию их роста.
В то время как ферритин может хранить железо и высвобождать его при снижении уровня, внутриклеточное железо является первым и основным регулирующим фактором синтеза ферритина как на уровне транскрипции, так и на уровне трансляции
Уровни ферритина повышены при многих злокачественных новообразованиях. Фактически, медицинская литература изобилует статьями, описывающими связь между уровнями ферритина и различными злокачественными новообразованиями. Например, в старых и новых исследованиях сообщалось о высоких уровнях ферритина в солидных опухолях, таких как рак молочной железы, что указывает на корреляцию с патогенезом заболеваний наряду с маркером прогноза
В 1998 году А. Piperno проанализировал заболевания, общим механизмом которых является повышенный уровень ферритина, причем, назвал эти заболевания «гиперферритинемическими состояниями». В 2013 году группа Shoenfeld et al. представили гиперферритинемию как продолжение спектра нарушений, названных «гиперферритинемическим синдромом»
Влияние старения на уровень ферритина до конца не изучено, и в нескольких исследованиях сообщаются противоречивые результаты. Сообщалось, что уровни ферритина в сыворотке в возрасте 65–70 лет в два раза выше, чем у пациентов в возрасте 45–50 лет.
Поддающийся измерению ферритин в сыворотке в значительной степени образуется из макрофагов, а низкие концентрации ферритина в сыворотке в некоторой степени отражают степень истощения запасов железа в организме.
За последние несколько лет среди неспециалистов возрос интерес к связи между низким уровнем ферритина и различными клиническими симптомами. Это подтверждается недавними исследованиями у взрослых и детей, которые обнаружили связь между низким уровнем ферритина и такими симптомами, как утомляемость, беспокойство, проблемы с поведением и когнитивные расстройства, , причем, эти симптомы в некоторой степени облегчались добавками железа. Более низкие уровни ферритина связаны с более высокими показателями гиперактивности и дефицита внимания. Низкие запасы железа могут помочь уменьшить размер хвостатого ядра и ядра скорлупы, тем самым увеличивая восприимчивость к тикам. 8,3% детей с аутизмом в возрасте от 1 до 2 лет, 14,2% детей с аутизмом в возрасте от 3 до 5 лет и 20% детей с аутизмом в возрасте от 6 до 10 лет имели уровни ферритина в сыворотке крови ниже нормы ( Dosman C., et.al., 2006).
Увеличение массы тела, связанное с рисперидоном, связано со снижением запасов железа в организме, которое, по-видимому, улучшается с потерей массы тела после прекращения приема рисперидона. Предварительные данные свидетельствуют о том, что рисперидон может также непосредственно ингибировать всасывание железа. Более того, после поправки на соответствующие факторы, включая концентрацию рисперидона и 9-гидроксирисперидона, исследователи обнаружили, что концентрация железа в организме была обратно пропорциональна концентрации пролактина (Сalarge Ch., et.al., 2015).
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в настоящее время определяет дефицит железа у взрослых как уровень ферритина ниже 15 мкг/л, а у детей в возрасте до пяти лет — при уровне ферритина ниже 12 мкг/л, если не сопутствует воспаление, и в этом случае дефицит железа может существовать, когда ферритин ниже 30 мкг/л . Считается, что перегрузка железом имеет место, когда ферритин превышает 200 мкг/л у мужчин и 150 мкг/л у женщин.
Общий анализ крови и ферритин
Эритроциты
У здоровых людей не было обнаружено статистически значимой корреляции между RBC, HB, HCT и ферритином в сыворотке крови. В то же время, высокие уровни сывороточного ферритина, обнаруженные у пациентов с болезнями Альцгеймера и Паркинсона, свидетельствуют о том, что здесь возможно изменения функции и структуры эритроцитов (Pretorius E., et.al., 2014).
В настоящее время установлено, что Fe 2+ вызывает эриптоз. Этот эффект железа может объяснить значительное нарушение деформируемости эритроцитов при гемохроматозе и гиперферритинемии (Mcnamee A., et.al., 2016).
Ферритин имеет положительную корреляцию как с уровнями СRP, так и с индексом массы тела, однако сообщалось об отрицательной связи в отношении корреляций с уровнями гемоглобина, железа и трансферрина.
Несмотря на то, что высокое значение ферритина в сыворотке крови не может исключить наличие дефицита Fe, низкое значение ферритина хорошо известно как очень специфичное для Fe. Экспериментальные исследования на крысах с дефицитом Fe показали более низкую деформируемость эритроцитов, что, по-видимому, связано, по крайней мере частично, с более низким содержанием гемоглобина в эритроцитах (Gelmini G., et.al., 1989).
Обнаружены более низкие уровни ферритина и более высокие значения MCV в группе расстройств аутистического спектра ( De Giacomo et.al., 2022).
Повышенные уровни cывороточного ферритина представляют собой обычное состояние среди пациентов с миелодиспластическими синдромами и, по-видимому, в значительной степени связаны с зависимостью от переливания эритроцитов. Однако перегрузка железом также присутствует у многих пациентов после постановки диагноза этого синдрома и до переливания эритроцитов, что в основном связано с неэффективным эритропоэзом и/или повышенной абсорбцией железа в кишечнике. Связь была более сильной и достигала статистической значимости, когда рассматривались предварительно заданные пороговые значения сывороточного ферритина 1000 нг/мл и SF 500 нг/мл. ( Pileggi C., et.al., 2017).
Лейкоциты
Нейтрофилы и лимфоциты крови, скорее всего, не способствуют повышению уровня ферритина в сыворотке. Однако, уровень ферритина в моноцитах коррелирует с уровнями этого белка в сыворотке и запасами Fe в костном мозге у некоторых, например, диализных пациентов.
Ферритин может быть полезным ранним прогностическим фактором при лекарственной сыпи и лекарственными реакциями с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Резкое повышение уровня ферритина наряду с лимфопенией, снижением количества и активности NK-клеток, аномальными функциональными тестами печени и коагулопатией заставило исследователей предположить, а позже согласиться с тем, что COVID-19 может быть новейшим членом в группе гиперферритинемических синдромов. На третьей и наиболее тяжелой стадии этой инфекции ранее локализованное воспаление легких переходит в синдром системного и внелегочного гипервоспаления. В образцах крови на этой стадии наблюдается снижение количества Т-лимфоцитов и огромное увеличение воспалительных цитокинов и биомаркеров, включая ферритин. Важно отметить, что ферритин способствует дальнейшему высвобождению провоспалительных медиаторов, увеличивая воспалительную нагрузку и приводя к порочному кругу. Ферритин достигает этого путем активации NF-ԟB, что приводит к усилению транскрипции гена ферритина.
Таким образом , ферритин является ключевым медиатором иммунной дисрегуляции, особенно при крайней гиперферритинемии, благодаря его иммуносупрессивному и провоспалительному действию, которое способствует цитокиновым штормам (Abbaspour et al., 2014). Железо оказывает разрушительное действие из-за воспаления и ферроптоза, что запускает выработку ферритина для связывания со свободным железом в качестве защитного механизма для уменьшения повреждения тканей.
Тромбоциты
PLT увеличивается, когда MPV , железо и ферритин уменьшаются, однако, нет корреляции двух последних показателей с PCT.
Комплексные показатели
Ферритин и NLR являются биомаркерами, используемыми для оценки тяжести заболевания и смертности при многих заболеваниях, и недавно сообщалось, что они являются воспалительными маркерами для оценки риска у пациентов с COVID-19 (Imran et al., 2020).
Добавить комментарий