Финголимод (FTY720, Gilenya) представляет собой производное грибкового метаболита, одобренное в сентябре 2010 г. в качестве первого перорально вводимого модифицирующего заболевание препарата для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS) . Известный как модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), финголимод индуцирует иммуномодуляцию посредством секвестрации лимфоцитов. Однако считается, что более чем через два десятилетия после синтеза финголимода механизм действия финголимода может заключаться не только в уменьшении лимфоцитов.
История открытия и синтез финголимода
Финголимод (2-амино-2[2-(4-октилфенил)этил]-1,3-пропандиол) был впервые синтезирован в 1995 году Adachi et al. из метаболита Isaria sinclairii , называемого мириоцином (ISP-1) - гриба, используемого в традиционной китайской фитотерапии . Структурное упрощение и модификация мириоцина привели к открытию нескольких соединений с мощной иммунодепрессивной активностью, более мощной, чем у циклоспорина. В процессе модификации функциональные группы боковых цепей и асимметричные центры мириоцина были удалены, а вместо карбоновой кислоты была заменена гидроксиметильная группа. На следующем этапе устранение химерных углеродов привело к появлению гораздо более простых соединений. Затем оптимизировали длину алкильных цепей. Наконец, фенильное кольцо, встроенное в боковые цепи, вводило финголимод. Финголимод был самым сильным среди этих соединений и проявлял заметную иммунодепрессивную активность in vivo. Структурные компоненты финголимода отличаются от обычных иммунодепрессантов, включая полярную головную группу аминодиола, 1,4-дизамещенное фенильное кольцо и липофильный алкильный хвост. Между финголимодом и сфингозином - членом семейства сфинголипидов и метаболитом сфингомиелина (основного компонента клеточной мембраны), существует очень близкое структурное сходство, что привело к идее действия финголимода на рецепторы S1P в качестве основного механизма действия.
Эффекты финголимода
Финголимод — это хорошо переносимая, высокоэффективная модифицирующая болезнь терапия, успешно используемая при лечении рассеянного склероза. Активный метаболит, финголимод-фосфат, действует на рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1PR), вызывая ряд фармакологических эффектов. Первоначально препарат финголимод был признан новым средством, которое может значительно уменьшить количество Т-клеток в кровотоке и ЦНС, тем самым подавляя воспаление и рассеянный склероз, в настоящее время быстро растет информация о его ранее неизвестных молекулярных и потенциальных терапевтических эффектах при различных патологических состояниях. Помимо ингибирующего действия на ферменты сфинголипидного пути, финголимод также ингибирует гистоновые деацетилазы , член 7 подсемейства M катионных каналов временного рецепторного потенциала (TRMP7), цитозольную фосфолипазу A2α (cPLA2α), снижает уровень лизофосфатидной кислоты (LPA) в плазме и активирует протеинфосфатазу 2A (PP2A). Кроме того, финголимод индуцирует апоптоз, аутофагию, остановку клеточного цикла, эпигенетическую регуляцию, сдвиг макрофагов M1/M2 и усиливает экспрессию BDNF. Согласно последним данным, финголимод модулирует ряд других молекулярных путей, глубоко укоренившихся в возникновении или прогрессировании заболевания. Экспериментальные отчеты твердо связывают препарат с потенциально полезными терапевтическими эффектами при иммуномодулирующих заболеваниях, повреждениях ЦНС и заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD), эпилепсию и даже рак. Привлекательные фармакологические эффекты, относительная безопасность, благоприятная фармакокинетика и положительные экспериментальные данные в совокупности привели к его тестированию в клинических испытаниях. Судя по последним сообщениям, финголимод вскоре может найти применение в качестве дополнительной терапии при различных патологических состояниях.
Фармакокинетика финголимода
После перорального приема достигается медленная и независимая от пищи абсорбция финголимода с биодоступностью около 93% при пероральном приеме и максимальной концентрацией в плазме крови, достигаемой через 12–16 часов. В организме финголимод метаболизируется тремя основными путями. Во-первых, это быстрое и обратимое фосфорилирование сфингозинкиназами (SPHK) до финголимод-фосфата (финголимод-P). Липидфосфатфосфогидролазы (LPP1a и LPP3) дефосфорилируют финголимод-P в финголимод. Специфическая сфингозин-1-фосфатфосфатаза (SPP1) также в меньшей степени участвует во внутриклеточном дефосфорилировании финголимода-P. Второй – гидроксилирование/окисление цитохромом Р450 (CYP) 4F2 до неактивных метаболитов, выводимых почками (81%). На третьем пути, неактивные неполярные церамиды продуцируются (дигидро) церамидсинтазой и церамидазой для обратной реакции. Обычно в крови обнаруживаются связанные с финголимодом компоненты: финголимод (23,3%) и финголимод-P (10,3%), за которыми следуют неактивные метаболиты бутановой кислоты (8,3%), метаболиты церамидов M29 (8,9%) и M30 (7,3%). В моче бутановая кислота является основным извлеченным метаболитом (36%) от общей введенной дозы.
Остановка клеточного цикла и индукция апоптоза лимфоцитов
Еще одним значимым фармакологическим эффектом финголимода является способность препарата и способность индуцировать апоптоз при патологических состояниях. Открытие началось в 1996 году, когда Suzuki et al. сообщили, что финголимод быстро индуцирует апоптоз лимфоцитов . Интересно, что позже было показано, что финголимод действует путем самонаведения Т-клеток, не влияя на общее количество Т-клеток . Однако его эффект индукции апоптоза проявляется в различных раковых клетках в условиях in vitro и in vivo . Отчеты включают, но не ограничиваются раком желудка, раком молочной железы, раком почки, раком поджелудочной железы, раком предстательной железы, множественной миеломой, различными формами лейкемии, гепатоцеллюлярной карциномой и глиомой
Побочные эффекты финголимода
Лечение финголимодом обычно хорошо переносится. Однако благодаря действию на различные рецепторы S1P финголимод вызывает многочисленные биологические эффекты, включая адгезию эндотелиальных клеток, ангиогенез, целостность сосудов и сердечно-сосудистую функцию. Сообщается, что наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми в клинических исследованиях рассеянного склероза (MS), являются лимфопения, грипп, инфекции, назофарингит, утомляемость, боль в спине, диарея, бронхит, одышка, тошнота и отклонения от нормы показателей функции печени.
Добавить комментарий