Основным медиатором торможения в центральной нервной системе считается гамма - амино- маслянная кислота . (GABA). Этот нейротрансмиттер играет важную роль в системе контроля за активностью нейронов. и особенно значим в плане первичной модуляции сигналов возбуждения в коре мозга. В тормозных нейронах GABA синтезируется из глутамата ( GLU) с помощью lфермента L - Glutamic - Acid Decaboxylase ( GAD), который состоит из двух больших изоформ обозначаемых как GAD67 и GAD65. DВ тормозных нейронах GAD67 и GAD65 протеины , ассоцированы с различными внутриклеточными фрагментами , могут иметььразличную функциональную регуляцию и нуждаются в дифференциации синтеза GABA. Ряд исследователей показал нарушение биосинтеза GABA при шизофрении. Генетические исследования обнаружили ряд мутаций в генах , кодирующих GAD. Постмортальные исследования в свою очередь показали снижение экспрессии GAD67 у больных шизофренией. В дальнейшем было показано, что биохимические изменения в синтезе GABA могли быть ассоциированы с нарушением сигналов GLU в префронтальной области.
GABA нейротрансмиттеры разделяются на ионотропные GABAA и GABAC и G- протеин связанные GABAB метаботропные рецепторы. GABAA и GABAB рецепторы широко распространены с центральной нервной системе, GABAC - рецепторы находятся в сетчатке. Лиганд - зависимые GABAA рецепторы являются мишенью для ряда транквилизаторов центральной нервной системы , например, бензодиазепинов. GABAA рецепторы широко представлены в пресинаптических терминалях нейронов , экстрасинаптических областях и начальных сегментах аксонов, в которых они посредством зависимых субблоков и комплекса клеточных механизмов регуляции , вызывают быструю гиперполяризацию в постсинаптическом нейроне. посредством избирательной проницаемости для ионов хлора ( CL-). Тормозной GABAB рецептор , который экспрессируется и функционирует как G-протеин - связанный гетеродимер собираются из GABAB1и GABAB2 рецепторных изоформ и экспрессируются как в пре - , так и в пост синаптических нейронах ,где вызывают медленное синаптическое торможение.
Нарушение тормозной функции GABA , вероятно, играет важную роль в патогенезе шизофрении. В особенности , дисфунцкиональное торможение возбудимых нейронов в префронтальной области и гиппокампе обусловливают нарушение активности кортекса при шизофрении. Постмортальные исследования были сфокусированы на изменениях в экспрессии GABAA рецепторов. Транскрипт экспрессии для различных субъединиц GABAA рецепторов у больных шизофрении возрастает, падает или неизменяется в коре мозга пациентов. Исследования с помощью связывания мусцимола и квантифицированного иммунногистохимического анализа в общем все же показали увеличение экспрессии GABAA рецептора в коре мозга. Подобное увеличение, однако, могло быть и вторичным в ответ на снижение синтеза GABA.
В нейрональной архитектуре кортекса GABA - нейроны дифференцируются по своим морфологическим, биохимическим и функциональным характеристикам. Они могут быть классифицированы на три больших группы в зависимости от проявления различного ингибиторного контроля кортикальных пирамидальных нейронов или GABA нейронов. На молекулярном уровне , они функционально различаются на классы тормозных нейронов и дифференцируются в зависимости от избирательной экспрессии Са2+ связанных протеинов: парвальбумина ( PV) , калбиндина и калретина. Эти биохимические различия в субклассах тормозных нейронов могут помочь идентифицировать различные изменения , связанные с избирательным торможением нейронов коры при шизофрении. В процессе изучения экспрессии GAD67 было обнаружено его селективное уменьшение в PV - позитивных GABA - ейронах , в то время как эскспрессия этого энзима в других субтипах тормозных нейронах была изменена незначительно. Последние генетические и биохимические исследования, проведенные на больных шизофренией , показали взаимосвязь фактора роста нервов ( BDNF) и изменения относительно GAD67 экспрессии в тормозных PV - позитивных нейронах , а также по отношению к регуляции активности пирамидальных нейронов префронтальной области. Особенно нарушена эскпрессия BDNF рецептора, TrkB , была обнаружена прямая корреляция с изменением экспрессии в GAD67 в префронтальных PV-GABA нейронах в постмортальном мозге больных шизофренией. Эти исследвоания показывают , что фактор роста нервов играет важную роль в регуляции корковой активности тормозных нейронов. BDNF сигналы имеют большое значение в молекулярных изменениях , связанных симптоматикой наиболее высоких функций кортекса.
Конвергенция нескольких систем нейротрансмиттеров ( GLU, GABA, DA ) , принимающих участие в регуляции активности коры , оссобенно ее префронтальной области оказывает влияние на наиболее высокие уровни функционирования мозга. и в случае патологии отражаются на ряде симптомов шизофрении, включая проявления нейрокогнитивного дефицита. Возможно, нарушение тормозной функции кортиколимбической системы также принимает участие в патогенезе шизофрении.
Добавить комментарий