Гамма - аминомаслянная кислота

1.

Как классифицируют изомеры аминомаслянной кислоты? 

Аминомасляная кислота — это общий термин для аминокислот, содержащих группы амино- и масляной кислоты. Основными изомерами являются α-аминомасляная кислота (AABA, также известная как гомоаланин), β-аминомасляная кислота (BABA) и γ-аминомасляная кислота (GABA, также называемая 4-аминобутановой кислотой, пиперидиновой кислотой и пиперидиновой кислотой).

С какими заболеваниями связаны уровни α-аминомасляная кислоты в организме?

Уровни AABA связаны с симптомами депрессии, туберкулезом, синдромами Рейе и многими другими заболеваниями (Oketch-Rabah et al., 2021). Кроме того, AABA изучалась как общий биомаркер сепсиса, полиорганной недостаточности, алкогольного поражения печени и недоедания (Wang, Z.et.al., 2020). Напротив, BABA не коррелирует с заболеваниями человека, а представлят естественный продукт растений, контролируемый их иммунной системой. 

2.

Какая история открытия гамма - аминомаслянной кислоты?

Гамма - аминомаслянная кислота  считалась растительным и микробным метаболитом и была впервые синтезирована в 1883 году ( Oketch-Rabah H., et al., 2021 ). Природная GABA была впервые обнаружена в картофеле Стюардом в 1949 году, после чего была идентифицирована в мозге млекопитающих, а затем у животных, а также в нескольких других организмах, включая бактерии и грибы. Робертс и Франкель продемонстрировали, что гамма - аминомаслянная кислота  в мозге мышей синтезируется посредством альфа-декарбоксилирования с использованием глутамата (Glu) в качестве субстрата в присутствии глутаматдекарбоксилазы (GAD) (Roberts E. & Frankel S., 1950).  В 1961 году Кертис, Филлис и Уоткинс (.Curtis D., et.al., 1961) обнаружили, что GABA оказывает ингибирующее действие на нейроны спинного мозга, что предоставило дополнительные доказательства функции GABA как нейротрансмиттера (. В 1963 году Крневич предположил, что GABA может быть центральным нейротрансмиттером, однако эта идея поначалу не получила широкого признания ((Krnjevic K. & Phillis J., 1963). В 1967 году Крневич и Шварц продемонстрировали, что GABA имитирует эндогенные нейротрансмиттеры в регуляции нейронов в коре головного мозга млекопитающих, гиперполяризует мембранный потенциал и вызывает снижение мембранного сопротивления (Krnjevic K. & Schwartz S., 1967).

Что из себя представляет гамма - аминомаслянная кислота?

GABA - это четырехуглеродная непротеиногенная водорастворимая аминокислота (C ₄ H ₉ NO ₂ ), которая широко представлена ​​в прокариотах и ​​эукариотах в форме свободной аминокислоты. Гамма - аминомаслянная кислота (γ-аминомасляная кислота, GABA) - это небелковая аминокислота, которая естественным образом встречается в мозге человека, животных, растениях и микроорганизмах. Она в основном вырабатывается необратимым действием декарбоксилазы глутаминовой кислоты на α-декарбоксилирование L-глутаминовой кислоты. Как основной нейромедиатор в мозге γ-аминомасляная кислота,  играет решающую роль в поведении, познании и реакции организма на стресс. γ-аминомасляная кислота  в основном синтезируется через свой шунт  и пути деградации полиаминов. Как ингибирующий нейротрансмиттер, GABA наиболее широко распространена в центральной нервной системе млекопитающих, но она также экспрессируется в небольших количествах во многих периферических тканях (например,  печени, почках, желудке, тонком кишечнике и репродуктивных органах). Гамма - аминомаслянная кислота  служит основным нейротрансмиттером по крайней мере в одной трети нейронов центральной нервной системы крыс, и на ее долю приходится почти 30% нейронов мозга человека. Эта кислота  считается одним из тормозных нейротрансмиттеров, участвующих в различных метаболических процессах, таких как депрессия, тревожность и управление стрессом, гипертония, диабет, активность рака, окислительная, воспалительная, микробная и аллергическая резистентность, а также защита печени, почек и кишечника. В результате она широко используется в функциональной пищевой, фармацевтической и сельскохозяйственной промышленности. 

3.

На какие рецепторы действует гамма - аминомаслянная кислота?

Гамма- аминомаслянная кислота действует через три рецептора (GABAA, GABAB, GABAC) , каждый из которых демонстрирует различные фармакологические и физиологические характеристики. Эти рецепторы различаются по своей чувствительности к агонистам и антагонистам. GABA является ионотропным рецептором, который может активироваться высокими концентрациями GABA, функционируя как быстродействующий лиганд-управляемый хлоридный канал, который вызывает синаптическое торможение (Adler E., et.al., 2014).  С другой стороны, рецепторы GABAB являются медленнодействующими метаболическими рецепторами, сопряженными с G-белком, которые в первую очередь регулируют синаптическую передачу и участвуют в различных функциях мозга, таких как распознавание, обучение, память и тревожность (Wei S., et al., 2022).  GABA_C также является ионотропным рецептором с морфологией, схожей с морфологией рецепторов GABAA. В мозге взрослого человека GABA в основном действует на рецепторы GABAA и GABAB, тем самым влияя на ритмическую активность, генерируемую в нейронных сетях. 

Какие функции реализуются с помощью гамма - аминомаслянной кислоты у растений и млекопитающих?

Гамма -аминомасляная кислота, реализует множество физиологических ролей и находит множество применений. В растениях она регулирует рост, развитие и реакции на стресс. У млекопитающих она влияет на физиологические функции, такие как регуляция нервной системы, равновесие артериального давления, улучшение работы печени и почек, регуляция секреции гормонов, повышение иммунитета, профилактика рака, а также препятствует процессу старения. Как основной ингибирующий нейротрансмиттер, GABA может эффективно смягчать или напрямую подавлять тревожность, блокируя прием информации, связанной с тревожностью, в центральной нервной системе и связываясь с рецепторами, снижающими тревожность, в мозге ( Jiang T., et al., 2020 ). Кроме того, соотношение возбуждения к торможению (E/I) играет решающую роль в нормальном развитии и функционировании мозга, и дисбаланс в этом соотношении может привести к аномалиям нейроразвития (Culotta L. & Penzes P., (2020) . 

Какой механизм действия габапентина и прегабалина? 

Габапентин и прегабалин, которые структурно похожи на GABA, не действуют напрямую на ее рецепторы.  Эти два препарата используются в основном для лечения парциальной эпилепсии путем связывания с субъединицей α2δ потенциалзависимых кальциевых каналов, что снижает высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров и косвенно усиливает гамкергическое торможение. Вальпроат натрия имеет молекулярную структуру, аналогичную структуре нейротрансмиттера гамма- аминомаслянной кислоты , и в настоящее время изучается добавление ламотриджина к вальпроату для оценки его влияния на эпилепсию у детей, клинические испытания находятся в фазе IV. 

Какой механизм действия бензодиазепинов? 

Препараты класса бензодиазепинов включают клобазам, клоназепам и диазепам имеют сходство в механизмах лечения эпилепсии: они могут связываться с бензодиазепиновыми рецепторами, способствуя связыванию гамма -а миномаслянной кислоты с ее рецепторами. Этот процесс увеличивает частоту открытия хлоридных каналов, что приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и ингибированию нейронной активности. Усиливая ингибирующее действие GABA, эти препараты могут снижать нейронную возбудимость и оказывать противоэпилептическое действие. Клобазам - это пероральный 1,5-бензодиазепин, который усиливает функцию рецептора GABAA и снижает частоту и тяжесть приступов, завершивший клиническое исследование фазы IV в 2018 году. Он используется во всем мире для лечения многих типов эпилепсии и одобрен в Соединенных Штатах для лечения синдрома Леннокса-Гасто. Таблетки для перорального применения клоназепама (Klonopin®) использовались для острого лечения эпилептических припадков и показаны как при припадках, так и при панических атаках. Более 50% припадков прекращаются в течение 10 минут, и он так же эффективен, как ректальный гель диазепама (Cloyd J., et al., 2021).  Небензодиазепины, такие как фенобарбитал, ганаксолон и даригабат, также воздействуют на рецепторы GABAA. 

Какой механизм действия оксибата натрия и почему его активно сообщество бидибилдеров?

Оксибат натрия -  натриевая соль γ-гидроксибутирата (GHB), эндогенного метаболита γ-аминомасляной кислоты (GABA) со свойствами депрессанта центральной нервной системы. Это пероральный препарат центрального действия, химически идентичный ингибиторному нейромедиатору гамма-гидроксимасляной кислоте (ГОМК), который имитирует некоторые эффекты алкоголя (Waszkielewicz A, Bojarski J, 2004). Оксибат натрия преобразуется в гамма- аминомаслянную кислоту в мозге и повышает уровень дофамина, опосредованный рецепторами GABAB.  Предполагают, что  механизм действия оксибата натрия аналогичен механизму действия алкоголя посредством модуляции патогенетически дефицитной гамкергической функции. Гамма-гидроксибутират (GHB) — это эндогенная молекула, которая сначала использовалась в качестве анестетика, а затем продавалась как пищевая добавка с широким распространением в сообществе бодибилдеров. Действительно, повышающие производительность и терапевтические эффекты GHB, включая улучшение сна, бдительности и настроения, во многом совпадают. 

Почему гамма - гидроксибутират был включен в список препаратов в соотевтствии с законом о запрете наркотиков для изнасилования? 

C 2000 года, GHB был включен в список I препаратов в соответствии с Законом о запрете наркотиков для изнасилования. Психоактивный эффект эйфории, связанный с повышенной уверенностью и чувством силы/мощности, представляет собой искомый эффект у пользователей ГОМК. Действительно, ГОМК изначально употреблялся для анаболического эффекта, но вскоре его заменило желание эйфории. В сценариях реального контекста ГОМК ассоциируется с негативными психомоторными показателями, связанными с депрессией центральной нервной системы с измененным или ослабленным зрением, сонливостью, нарушением координации и неспособностью стоять, нарушением бдительности, провалами в памяти и ее потерями, потерей сознания вплоть до «засыпания» в нежелательных местах. Иными словами, ГОМК не оказывает объективного улучшающего эффекта на основные психомоторные и психоактивные показатели (бдительность, память и т . д.), за исключением субъективных ощущений повышенной энергии и благополучия, общительности и сексуальной активности.  Более того, как показало одно исследование, поведение, направленное на обретение уверенности в себе, было связано с большим количеством случаев комы, а частота использования ГОМК коррелировала с причиной потребления «усиление сексуального опыта». Улучшение сексуальных возможностей также является причиной использования, несмотря на негативные эффекты, связанные с ГОМК, включая потенциальную потерю сознания (Kapitány-Fövény M, et.al., 2015). 

Какое основное показание к назначению оксибата натрия? 

Это основной фармакологический препарат, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (приложение III), Канадой (приложение III) и Европейским союзом (приложение IV) для лечения катаплексии и чрезмерной дневной сонливости у пациентов с нарколепсией в возрасте от 7 лет и старше. Он увеличивает фазу медленного сна (SWS) и уменьшает фрагментацию сна у пациентов с нарколепсией.

Какие неврологические расстройства пробовали лечить с помощью оксибата натрия? 

Оксибат натрия, принимаемый перорально (Alcover®), одобрен для лечения алкогольной абстиненции, а в качестве внутривенного адъюванта (Gamma-OH™, Somsanit®) также одобрен в качестве седативного анестетика и использвался при некоторых других, в основном неврологических расстройствах например, фибромиалгии). Так, исследование фазы 2 у пациентов с фибромиалгией показало, что лечение в течение восьми недель с помощью оксибата натрия  в дозе 4,5 и 6 г/ночь уменьшило фазу быстрого сна (REM) и улучшило утреннюю усталость, а доза 6 г также улучшила дневную, вечернюю и общую усталость; уменьшила бодрствование после начала сна; и увеличила SWS и общий не-REM сон по сравнению с плацебо. Оксибат натрия доступен только по рецепту в рамках программы ограниченной оценки и стратегии смягчения рисков (REMS), которая управляет распространением лекарств, обучает врачей и пациентов их правильному использованию и гарантирует, что польза от препарата перевешивает его риски для каждого пациента, получающего препарат ( Strunc M, et.al., 2021). В отличие от нелегального ГОМК, сообщения о злоупотреблении, неправильном использовании, сексуальном насилии с применением наркотиков и зависимости от фармацевтического продукта оксибата натрия, который принимается в терапевтических дозах и в соответствии с графиком дозирования, крайне редки (Gudeman J, et.al., 2023). Дозировка оксибата натрия является важным аспектом его преимуществ и перспективного клинического использования у пациентов с алкоголь-чувствительной дистонией гортани. Устойчивое улучшение симптомов этого расстройства от однократной дозы 1,5 г через 40 минут после приема, с легкими и преходящими побочными эффектами, постепенным исчезновением преимуществ в течение 5 часов и без рецидива симптомов, указывает на то, что препарат можно принимать по мере необходимости. Такой режим лечения, ориентированный на пациента, является как экономически доступным, так и симптоматически ориентированным, что позволяет пациентам вместе со своими лечащими врачами принимать обоснованные решения о том, когда им больше всего необходимо лечение симптомов, не ставя под угрозу общие преимущества препарата, но сводя к минимуму его потенциальные побочные эффекты (Simonyan K., et.al., 2025).

Какие побочные эффекты типичны для оксибата натрия? 

Наиболее распространенными побочными эффектами  у пациентов, принимавших оксибат натрия , с частотой ≥5% и вдвое выше, чем считаются тошнота, головокружение, рвота и беспокойство. Результаты по кортизолу были довольно противоречивыми. Некоторые авторы обнаружили снижение кортизола в первые 3 часа после приема ГОМК у пациентов с хронической бессонницей, когда ГОМК увеличивался, в то время как аналогичные исследования, изучающие эффекты сна или настроения у здоровых добровольцев, сообщили об обратном (Bosch O., et.al., 2015).

Выводы

Гамма- аминомаслянная кислота вырабатывается с помощью декарбоксилазы глутаминовой кислоты ( α-декарбоксилирование L-глутаминовой кислоты).

Гамма- аминомаслянная кислота действует через три рецептора: GABAA, GABAB, GABAC

Гамма- аминомаслянная кислота  считается одним из тормозных нейротрансмиттеров, участвующих в различных метаболических процессах и в патогенезе таких заболеваний, как депрессия, тревожность и управление стрессом, гипертония, диабет, активность рака, окислительная, воспалительная, микробная и аллергическая резистентность, а также защита печени, почек и кишечника.

Гамма- аминомаслянная кислота влияет на регуляцию активности  нервной системы, равновесие артериального давления, улучшение работы печени и почек, регуляция секреции гормонов, повышение иммунитета, профилактика рака, а также препятствует процессу старения.

Литература

Adler EM. Of pumps, protons, chloride gradients, and microvesicles at the immunological synapse. Journal of General Physiology. 2014;143(4):417–418

Bosch OG, Eisenegger C, Gertsch J, von Rotz R, Dornbierer D, Gachet MS, et al. Gamma-hydroxybutyrate enhances mood and prosocial behavior without affecting plasma oxytocin and testosterone. Psychoneuroendocrinology. (2015) 62:1–10

.Cloyd J, Haut S, Carrazana E, Rabinowicz AL. Overcoming the challenges of developing an intranasal diazepam rescue therapy for the treatment of seizure clusters. Epilepsia. 2021;62(4):846–856.

Culotta L, Penzes P. Exploring the mechanisms underlying excitation/inhibition imbalance in human iPSC-derived models of ASD. Molecular Autism. 2020;11(1):32.

Curtis DR, Phillis JW, Watkins JC. Actions of amino‐acids on the isolated hemisected spinal cord of the toad. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 1961;16(3):262–283.

Gudeman J, Burroughs D. Evidence of accidental dosing errors with immediate‐release sodium Oxybate: data from the US Food and Drug Administration adverse event reporting system. Drugs Real World Outcomes 2023;10:225–234.

Kapitány-Fövény M, Mervó B, Corazza O, Kökönyei G, Farkas J, Urbán R, et al. Enhancing sexual desire and experience: an investigation of the sexual correlates of gamma-hydroxybutyrate (GHB) use. Hum Psychopharmacol Clin Exp. (2015) 30:276–84.

Krnjevic K, Phillis JW. Iontophoretic studies of neurones in the mammalian cerebral cortex. The Journal of Physiology. 1963;165(2):274–304.

Krnjevic K, Schwartz S. The action of gamma-aminobutyric acid on cortical neurones. Experimental Brain Research. 1967;3(4):320–336.

).Jiang T, Kong B, Yan W, Wu C, Jiang M, Xu X, Xi X. Network pharmacology to identify the pharmacological mechanisms of a traditional chinese medicine derived from trachelospermum jasminoides in patients with rheumatoid arthritis. Medical Science Monitor. 2020;26:e922639

Oketch-Rabah HA, Madden EF, Roe AL, Betz JM. United states pharmacopeia (USP) safety review of gamma-aminobutyric acid (GABA) Nutrients. 2021;13(8):2742.

Roberts E, Frankel S. γ-Aminobutyric acid in brain: its formation from glutamic acid. Journal of Biological Chemistry. 1950;187(1):55–63. 

Simonyan K., et.al. Efficacy and Safety of Sodium Oxybate in Isolated Focal Laryngeal Dystonia: A Phase IIb Double‐Blind Placebo‐Controlled Cross‐Over Randomized Clinical Trial.  Ann Neurol. 2025 Feb; 97(2): 329–343.

 Strunc MJ, Black J, Lillaney P, et al. The Xyrem. Drugs Real World Outcomes. 2021;8:15–28.

Wang, Z., Bian, L., Mo, C., Shen, H., Zhao, L. J., Su, K. J., ... & Brotto, M. (2020). Quantification of aminobutyric acids and their clinical applications as biomarkers for osteoporosis. Communications biology, 3(1), 39.

Waszkielewicz A, Bojarski J. Gamma‐hydrobutyric acid (GHB) and its chemical modifications: a review of the GHBergic system. Pol J Pharmacol 2004;56:43–59.

.Wei Z, Wei M, Yang X, Xu Y, Gao S, Ren K. Synaptic secretion and beyond: targeting synapse and neurotransmitters to treat neurodegenerative diseases. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2022;2022:9176923.