Опубликовано
Гематоэнцефалический барьер (ВВВ) является критической границей между центральной нервной системой (ЦНС) и периферией. ВВВ одновременно и "друг", и "враг" врачу - клиницисту. Защищая ЦНС от воздействия потенциально вредных веществ, находящихся в системном кровообращении, ВВВ одновременно представляет собой серьезное препятствие для доставки и поступления лекарств в ЦНС.
Анатомически, BBB представляет собой обширную сеть микрокапилляров протяженностью ~ 650 км, каждый из которых имеет диаметр просвета ~ 6 мм и окружен одиночной, эндотелиальной клеткой, люминесцентная и абламинальная (мозговая оболочка) мембраны разделены на 300-500 нм цитоплазмы. Вещества, пытающиеся перейти из системного кровообращения в ткань мозгуа должны либо пройти через парацеллюлярный путь ( как бы между влеток) или через трансцеллюлярный путь, проходя через микрососудистые эндотелиальные клетки. Парацеллюлярная диффузия водорастворимых веществ и малых ионов строго ограничена плотными соединениями (TJs), которые как бы соединяют мембраны эндотелиальных клеток для , чтобы физически закрыть межэндотелиальный разрыв. Вещества , пытающиеся пройти через мембрану микрососудистых эндотелиальных клеток, активно высвобождаются обратно в капиллярный просвет с помощью встроенных транспортеров оттока или воздействуют на различные метаболизирующие фермент - совокупные усилия "пассивной обструкции" (TJs).
Гематоэнцефалический барьер (BBB) - это не статическая анатомическая граница, а динамический интерфейс, способный быстро реагировать на стрессоры, включая гипоксию, воспаление, травму и боль. Повреждение целостности ВВВ подвергает мозг потенциально опасным концентрациям веществ , находящихся в периферическом кровообращении (например, ионы, аминокислоты, нейротрансмиттеры, белки и другие макромолекулы), которые могут нарушать гомеостаз мозга и отрицательно влиять на активность нейронов. Поврежденный парацеллюлярный проход лекарственных средств, нутрицевтиков или ксенобиотиков в мозг после нарушения "пассивной обструкции" (TJ) может привести к значительным побочным эффектам препарата и / или неблагоприятным взаимодействиям лекарственных средств. Альтернативно, нарушение BBB может включать патологически повышенный "отток" лекарственного средства из тканей мозга через микрососудистую (просветную ) мембрану, что приводит к снижению концентрации и эффективности лекарственного средства, находящегося в тканях мозга.
На целостность и функцию ВВВ оказывает сильное влияние то, что сейчас называют «расширенной нейрососудистой единицей или блоком» (“extended neurovascular unit”), которая включает в себя не только микрососудистые эндотелиальные клетки и смежные перициты, астроциты и нейроны, но также соседние клетки гладкой мускулатуры и микроглии в мозге, а также клетки крови, находящиеся в капиллярном просвете, например, таких как полиморфноядерные клетки, лимфоциты и моноциты. У
Учитывая наличие множества типов клеток, внутри- и внеклеточных сигнальных путей и взаимодействующих белков, липидов и углеводов, участвующих в образовании, поддержании и нарушении различных барьерных функций, выполняемых ВВВ, сегодня разработано и множество подходов к диагностике нарушений ВВВ и терапевтическому воздействию на гематоэнцефалический барьер ( BBB) как в области патологии , так и в аспекте терапии болезней с целью оптимизации доставки лекарств в ЦНС. На молекулярном уровне предложен подход, направленный на воздействие на функции конкретного белка, важного для биохимии ВВВ (например, транспортера эффлюка, компонента TJ), что является прямой модуляцией его активности и / или транскрипции генов. Альтернативным подходом улучшения доставки лекарств для ЦНС через ВВВ , является нацеленность на обмен белками и их местоположением , в результате чего изменение местоположения белка используется в качестве средства модуляции его активности. Можно привести два примера с участием P-гликопротеина-транспортера, используемого для "оттока" лекарственного средства и транслюмбронного белка окклюдина TJ, которые демонстрируют потенциал терапевтической модуляции индуцированных патологией изменений в обмене белками BBB с целью оптимизации доставки лекарственного средства в ЦНС в присутствии стрессоров (например, периферическая воспалительная боль, гипоксия).
P-гликопротеин (ABCB1 / MDR1) является выдающимся молекулярным открытием доставки лекарственного средства в ЦНС через ВВВ. Стратегически обогащенный на мембране церебральных микрососудистых эндотелиальных клеток, P-гликопротеин использует энергию от АТФ-гидролиза, чтобы вытеснить лекарства обратно в микрокапиллярный просвет против крутых градиентов концентрации.
P-гликопротеиновые субстраты имеют массу от 300-4000 Да и включают анальгетики, противораковые препараты и иммунодепрессанты, психотропные средства, антибиотики, антиаллергенные средства, противоэпилептические препараты , бета-блокаторы, стероидные гормоны и ингибиторы протеазы ВИЧ-1. Несмотря на интенсивные исследования, усилия сосредоточенные на разработке ингибиторов Р-гликопротеина, а также клинические испытания включающие прямое ингибирование Р-гликопротеина в значительной степени оказались неудачными в плане повышения терапевтической эффективности. Высокие дозы ингибитора, по-видимому, здесь необходимы, но , к сожалению, приводят к системному токсикозу. Более того, полное ингибирование P-гликопротеина может быть опасным для жизни из-за отсутствия защиты от потенциально опасных веществ, передающихся через кровь. В настоящее время усилия ученых направлены на выявление целевых показателей терапии в рамках нескольких сигнальных путей, которые способствуют связанным с болезнями изменениям активности P-гликопротеина.
Исследователями было обнаружено, что начало периферической воспалительной боли (экспериментально вызванное инъекцией λ-каррагинана в задней лапы животного ) наблюдается в течение трех часов за счет увеличения оттока морфина, связанного с P-гликопротеином, через гематоэнцефалический барьер ( BBB). Эти данные показали , что боль, вызванная процессом воспаления, сама по себе препятствует способности клинически значимых антиболевых препаратов , таких как морфин , поступать в ткани мозга. Воспаление, вызванное повреждением ткани, способствует выраженности послеоперационной боли, и поэтому вывод об увеличении оттока морфина с помощью P-гликопротеина через BBB может частично объяснить трудности с достижением послеоперационной опиоидной анальгезии.
Эволюционный выбор P-гликопротеина, который является основным «привратником» , регулирующим проход через BBB, можно определить из-за того, что микрососуды на BBB содержат самые высокие уровни P-гликопротеина в организме и что in vivo исследования дозирования с использованием P-гликопротеиновых субстратов показывают, что поглощение мозга существенно увеличивается у животных с нокаутом P-гликопротеина .
Учитывая тот факт , что диета, воздействие окружающей среды или внешние стрессоры могут быстро повышать концентрацию потенциально вредных веществ в системном кровообращении, можно предположить , что по мере развития P-гликопротеина для выполнения столь значимой барьерной роли для ВВВ, этот механизм должен также обеспечить своевременную доставку достаточного количества P-гликопротеина в микрососудистую люминесцентную мембрану для борьбы с какой-либо угрозой.
Трансмембранный протеин - окклюдин является значимым для барьерной функции при TJs между микрососудистыми эндотелиальными клетками гематоэнцефалического барьера (BBB), а изменение концентрации окклюдина от TJs является чувствительным, ранним и надежным признаком открытия TJ и дисфункции ВВВ. Способность быстро закрывать нарушения ВВВ (т. е. его повышенной проницаемости ) при TJs, которые наблюдаются во время окислительного стресса (например, вследствие инсульта), будет препятствовать развитию опасного для жизни отека головного мозга и проникновению в ткани ЦНС нейротоксичных веществ, передающихся через кровь. Периферическая воспалительная боль, индуцированная в трех разных экспериментальных моделях (формалин, каррагенан и полный адъювант Фрейнда), способствовала развитию дисфункции ВВВ, характеризующейся повышенной проницаемостью парацеллюлярных клеток к сосудистым маркерам, таким как сахароза. Было также обнаружено, что периферическая воспалительная боль способствует увеличению проницаемости парацеллюлярной расщелины для опиоидного анальгетического кодеина.
Кодеиновая анальгезия опосредованно централизована, что требует ее накопления в головном мозге, что и происходит при пассивной парацеллюлярной диффузии. Неконтролируемое увеличение потребления мозгом кодеина во время периферической воспалительной боли из-за патологического увеличения парацеллюлярной проницаемости может привести к значительным побочным эффектам ЦНС, связанным с опиоидами, такими как угнетение дыхания, зависимость и повышенная толерантность.
Гематоэнцефалический барьер (ВВВ) представляет собой физический и метаболический барьер, который отделяет ЦНС от периферического кровообращения. Доставка лекарств в ЦНС (CNS) через BBB является сложной задачей, в первую очередь из-за физического ограничения парацеллюлярной диффузии между эндотелиальными клетками, которые содержат микрососуды ВВВ, и активности транспортеров оттока, которые быстро вытесняют обратно в капиллярный просвет широкий спектр ксенобиотиков. В заключении отметим, что терапевтическое манипулирование трафиком P-гликопротеинов представляет собой относительно недорогой и неспецифический подход для усиления доставки лекарств в ЦНС (множества лекарств) и выбора оптимальных комбинаций лекарственных средств. Субстратами, влияющими на активность Р-гликопротеиновой транспортной системы, являются дигоксин, циметидин, такролимус, нифедипин, кетоконазол и амитриптилин.
Нифедипин - селективный блокатор кальциевых каналов II класса, производное дигидропиридина. Тормозит поступление кальция в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры сосудов. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие.
Добавить отзыв