Цитохром Р450 2С19 ген ( CYP2C19) описан как ген мефенитоин гидроксилазы ( Kupfer et.al., 1979). Это название было дано в связи с тем, что данный ген демонстрировал необходимость для процесса гидроксиляции мефенитоина. Последний явлется антиэпилептическим препаратом , который , однако, сравнительно редко используется в клинической практике. Вследствие вышесказанного оригинальное название этого энзима представляется своего рода анахронизмом. Подобно CYP2D6 энзиму , CYP2C19 энзим относится к семейству Р450.
Около 50 препаратов, среди которых и психотропные, первично метаболизируется ферментом 2С19. Кроме того, 2С19 играет значимую роль во вторичном метаболизме ряда других препаратов, когда первинчые пути их метаболизма не функционируют.
CYP2C19 первично локализован на хромосоме 10 , которая по размерам больше, чем хромосома 22 , на которой локализуется ген CYP2D6. Специфическая локация гена на длинном плече 10 хромосомы на 10q24.1-q24.3.
CYP2C19 относительно большой ген , состоящий из 90, 209 нуклеотидов или 90.2 килобаз, то есть он в 30 раз больше, чем CYP2D6. Однако, подобно CYP2D6 , СНЗ2С19 содержит девять экзонов, которые содержат 1,473 нуклеотидов. CYP2C19 кодирует CYP2C19 энзим, состоящий из 490 аминокислот и на семь аминоксилот меньше, чем энзим CYP2D6.
Подобно CYP2D6 , CYP2C19 представляет собой высоко вариабельный ген, в настоящее время известно 31 вариант этого гена, однако, только 21 аллель зарегистрирована официально. Другие 10 вариантов формально не определены , поскольку чем-то похожи на уже известные.
Частота аллелей CYP2C19 в популяции значительно варьирует в зависимости от расы и этнических групп. Индивидуумы имеют только две копии CYP2C19, как дубликаты множества копий CYP2C19 на хромосоме 10, а классифицировано только три клинических фенотипа CYP2C19, которые оказались слабо метаболизируемым фенотипом.
CYP2C19 вовлечен в процесс метаболизма клозапина и имеет минимальное значение в метаболизме тиоридазина. К антидепрессантам, которые первично метаболизируются CYP2C19 относятся: амитриптилин, циталопрам, кломипрамин , эсциталопрам; субстанционному метаболизму с помощью фермента CYP2C19 поддвергаются : доксепин, имипрамин, моклобемид, нортриптилин, сертралин, а к антидепрессантам , которые практически не метаболизируются CYP2C19 относится венлафаксин. CYP2C19 играет важную роль в метаболизме диазепама, значение этого энзима в метаболизме других бензодиазепинов не определено. CYP2C19 принимает активное участие в метаболизме болльшинства ингибиторов пом протеинов, которые традиционно применяются при лечении пациентов с повышенной секрецией желудка ( омепразол, пантопразол, ланзопразол).
Плохой метаболизм одного препарата может привести к необходимости выбора другого , который , например, не поддвергается метаболизму с помощью 2C19 или первоначальная доза препарата должна быть низкой и в дальнейшем медленно титроваться. Если пациенты демонстрируют толерантность к стандартной дозе , сывороточный уровень препарата будет выше , чем у пациентов, обладающих фенотипом с экстенсивным метаболизмом ( повышенный уровень метаболизма может быть связан и с хорошим терапевтическим ответом. Пациенты с перемежающимся фенотипом метаболизма могут быть толерантны к стандартным дозам препарата и требуют снижения его дозы, а пациентам с экстенсивным или нормальным метаболизированным фенотипом CYP2C19 медикаменты могут назначаться в стандартных дозах. Наконец, пациенты с ультра - быстрым CYP2C19 метаболизированным фенотипом требуют назначения высоких доз медикаментов , влияющих на субстрат 2С19.
Добавить комментарий