Ген цитохрома Р450 2D6

               Цитохром Р450 относится к семейству протеинов , которые содержат железо или гемо группу ( гемопротеины). Термин "цитохром Р450" отражает тот факт, что эти протеины яркий цвет ( chromo) , поскольку они содержат пигмент, легко поглощающий свет приблизительно 450 nM длинной волны. Ген цитохром Р450 2D6 ( CYP2D6) был впервые описан как ген дебризоквин 4- гидроксилазы ( Dayer et.al., 1987; Kimura et.al., 1989). Это оригинальное название было дано в связи с тем, что фермент ( энзим), продуцированный этим геном образовывался при гидроокислении препарата дебризоквина - антигипертензивного лекарства ,которое сравнительно недолго применялось в США из-за большого количества побочных эффектов и появления новых антигипертензивных средств.  Следовательно термин "дебризоквин гидроксилаза" является анахронизмом.

              В настоящее время известно , что Р450 2D6 принимает участие в метаболизме более 70 препаратов.  В дополнении к нормальным аллелям , которые кодируют 2D6 энзим , выявлены многие неактивные формы CYP2D6. Эти инактивные формы иногда называют инактивными аллелями или нулевыми аллелями. Некоторые формы CYP2D6 гена также образуют форму протеина , который ограничивает ферментативную активность. Частично активные формы CYP2D6 обычно называют дефицитарными аллелями.  Пациенты, которые имеют только неактивные алели не способны иметь активный энзим 2D6 и следовательно неэффективно метаболизируют 2D6 субстратные медикаменты. Напротив, пациенты с тремя и более активными аллелями обычно не отвечают на терапию препаратами с 2D6 субстратом , поскольку концентрация препарата в крови не достигает адекватного для терапевтического окна уровня , что не позволяет лечить пациента стандартными терапевтическими дозами.

            CYP2D6 окализуется на 22 хромосоме, которая представляет собой небольшую аутосому. Специфическая локация гена на длинном плече 22 хромосомы ( 22q13.1). CYP2D6 содержит приблизительно 4,383 нуклеотидов ( 1,000 нуклеотидов равна 1 килобазе). Следовательно CYP2D6 может быть описан в размере 4,4 килобазы.

           К антидепрессантам первично метаболизируемым с помощью 2D6 относятся: дезипрамин, доксепин, флуоксетин, нортриптилин, пароксетин, венлафаксин, а к антипсихотикам : хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, рисперидон, тиоридазин. К антидепрессантам частично метаболизируемым 2D6 относятся: амитриптилин, бупропион, дулоксетин, имипрамин, миртазапин и тразадон; а к антипсихотикам : арипипразол и оланзапин. Антидепрессанты с минимальнымс метаболизмом с помощью 2D6 можно отнести : циталопрам, эсциталопрам, флувоксамин и сертралин ; к антипсихотикам  : клозапин, кветиапин и зипрасидон. К другим препаратам метаболизируемым CYP2D6 относят: атомоксетин, кодеин, трамадол, декстрометозфан, экстази ( 3,4 - метиленэдиокси- n - метиламфетамин - MDMA) , тамоксифен.

            Исходя из вышесказанного, для пациентов с плохим фенотипом метаболизизмом CYP2D6 не рекомендуется назначение препартов с субстратом 2D6 , для больных с перемежающимся метаболизируемым фенотипом дозы препарата с субстратом CYP2D6 должны быть ниже стандартов  а с ультра быстрым метаболизмом фенотипом рекомнедуется не использовать препараты  в рекомендуемых дозах ( применяются данные медикаменты только в больших дозах) субстратом CYP2D6, причем в последнем случае необходим тщательный мониторинг побочных эффектов препарата и уровень его концентрации в крови больного.

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв