Генерализованное тревожное расстройство

  Генерализованное тревожное расстройство (GAD) является серьезным психическим заболеванием, поражающим  до 6% населения. 

Коморбидность

   Достаточно часто генерализованное тревожное расстройство  осложняется сопутствующей патологией с другими психическими расстройствами, такими как большое депрессивное расстройство (MDD), паническое расстройство и злоупотребление алкоголем / психоактивными веществами. Заметно частое совпадение генерализованного тревожного расстройства с аффективными и другими расстройствами тревожного спектра.  Создается впечатление, что генерализованное тревожное расстройство часто предшествует депрессии, а возникновение депрессии может представлять собой неспособность компенсаторных механимзов, которые пытается задействовать организм для того , чтобы защитить себя от хронического стресса, вызванного постоянной тревогой. Такие различия имеют существенное значение для улучшения диагностики и, таким образом, способствуют пониманию и лечению GAD как болезни, отличной от ее более узнаваемых "родственников", таких как паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство.

   Пациенты с тревожным расстройством часто обращаются к терапевтам и неврологам обычных поликлиник, то есть  являются пользователями ресурсов первичного звена  медицинской помощи, что оказывает большое влияние на систему здравоохранения страны в целом. Как и в случае лечения других психических расстройств, лечение генерализованного тревожного расстройства  включает две цели: уменьшение острых симптомов и предотвращение рецидивов тревожного расстройства в долгосрочной перспективе. Отметим, что между исследователями и клиницистами ведутся постоянные споры о его нозологической и нейробиологической уникальности. Тем не менее, единственный подход, который определенно отличает GAD от других психических расстройств и улучшает понимание феноменологии GAD, - это исследование биологических факторов, обычно называемых биомаркерами, которые лежат в основе патогенеза GAD и результатов его лечения.

Нейровизуализация

        На сегодняшний день основным доказательством наличия биомаркеров генерализованного тревожного расстройства ( GAD ) являются исследования нейровизуализации, в том числе исследования с использованием структурных (магнитно-резонансная томография - МРТ, MRI), диффузионная тензорная томография (DTI), функциональных (функциональная МРТ - фМРТ, fMRI), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ, PET). / однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) и биохимический (протонно-магнитно-резонансная спектроскопическая томография - MRSI) методы. Эти различные методы нейровизуализации по большей части использовались для изучения базовых характеристик нейронов или изменений в корреляции с выраженностью симптомов. При интерпретации структурных изменений головного мозга, обнаруженных при GAD, необходимо принимать во внимание фенотип, когнитивное функционирование и статус лекарственного средства. 

         Существуют убедительные доказательства того, что генерализованное тревожное расстройство  характеризуется значительными анатомическими изменениями в головном мозге, особенно в областях, связанных с нейроциркуляцией тревожности.  Например, увеличение объема серого вещества (GМ) в миндалине неоднократно обнаруживалось у пациентов с генерализованным тревожным расстройством. Примечательно, что увеличение объема правой миндалины у пациентов с тревожным расстройством , в основном у женщин, было связано с длительным временем реакции на задачу отслеживания, что указывает на нарушение внимания. Ранее у женщин с генерализованным тревожным расстройством  наблюдались большие объемы миндалевидного тела и дорсомедиальной префронтальной коры (PFC), что позволяет предположить, что эти нарушения в специфических для высокого уровня тревожности областях могут быть связаны с предрасположенностью пола к GAD.  В противоположность этому, объем серого вещества в правом путамене ( скорлупе) был значительно больше у пациентов с генерализованным тревожным расстройством , чем у здоровых людей, тогда как значительный основной эффект пола был обнаружен в левой прекунеусе / задней части поясной извилине, причем объем серого вещества был больше у мужчин, чем у женщин. Тем не менее, в этом исследовании не было обнаружено никакого эффекта взаимодействия по признаку пола, что свидетельствует о том, что объем серого вещества при GAD не зависит от пола.  Также было отмечено, что  больший объем серого вещества  в правом путамене положительно коррелирует с жестоким обращением в детстве. В исследовании подростков без лекарств, страдающих некоморбидным GAD, сообщалось об увеличении объемов серого вещества  в правой прекунеусе и правой прецентральной извилине и уменьшении объемов серого вещества  в левой орбитальной извилине и задней поясной извилине. Не было выявлено взаимосвязи между толщиной коры и выраженностью симптомов тревоги в значимых регионах. Кроме того, значительно более высокие объемы серого вещества  были обнаружены у пациентов с генерализованным тревожным расстройством, не принимающих лекарств , в основном,  в структурах базальных ганглиев и реже в верхнем височном полюсе; однако объемы белого вещества (WM) были меньше в дорсолатеральной PFC.  Точно так же значительное уменьшение объемов WM в дорсолатеральном PFC, передней конечности внутренней капсулы (ALIC) и среднем мозге наблюдалось у пациентов с GAD, у которых была дисфункция рабочей памяти. Уменьшение объемов гиппокампа было также обнаружено при GAD.

Генетика

   До настоящего времени было проведено лишь несколько ассоциативных исследований среди пациентов с фенотипом GAD, в результате чего у нас нет последовательного или четкого заключения о генах уязвимости GAD. В частности, гены моноаминоксидазы A (MAOA) и члена 4 семейства растворенных носителей 4 (SLC6A4) были отмечены как потенциально вовлеченные в патогенез GAD,  и ассоциации GAD с 5-гидрокситриптаминным рецептором 1A (5- было показано, что вариабельность гена HTR1A частично обусловлена ​​сопутствующей патологией с большой депрессией).

   Одно исследование показало, что аллель Met из полиморфизма Val66Met функционального нейротрофического фактора, происходящего из мозга (BDNF), связан с риском возникновения генерализованного тревожного расстройства ( GAD),  наряду с увеличением уровней BDNF в сыворотке крови. Кроме того, было показано , что полиморфизмы как в регуляторе генов передачи сигналов G-белка 2 (RGS2), так и нейропептида Y (NPY) модифицируют риск GAD после стихийного бедствия в условиях высокого стрессорного воздействия среди взрослых.  Несколько однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) в модулятор протеасомы 9(PSMD9) гене было связано с GAD в итальянских семьях с диабетом 2 типа.

    Исследование микрочипов сигнатур экспрессии периферических генов стало мощным и многообещающим подходом в открытии новых биомаркеров с помощью анализа транскрипции и микроРНК. Например, исследование массива микроРНК (miRNA), выполненное в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), выявило отрицательную корреляцию между уровнем экспрессии miR-4505 и miR-663 и проявлениями тревоги у пациентов с генерализовавнным тревожным расстройством; однако молекулярный механизм этой ассоциации требует дальнейшего объяснения.

    При интенсивном поиске предикторов лечения было выявлено несколько генов, в том числе пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), транспортер серотонина (5-HTT), ген рецептора серотонина 2A. (HTR2A), рецептор 1 кортикотропин-рилизинг-гормона (CRHR1), рецептор дофамина D3 (DRD3), член 1 подсемейства ядерного рецептора группы C (NR3C1) и фосфодиэстераза 1A (PDE1A), как потенциальные маркеры, предсказывающие терапевтический ответ на медикаментозное лечение SSRI у пациентов с генерализованным тревожным расстройством.  Напротив, ни один из исследованных полиморфизмов в генах дофаминовых рецепторов D2 (DRD2) или дофаминовых активных переносчиков 1 (DAT1) не оказывал влияния на реакцию на лечение венлафаксином XR в GAD.

Нейрохимия

    Плазма, по-видимому, является рациональным источником протеомных и метаболических измерений, потому что она легко доступна и потому что несколько молекул из мозга транспортируются через гематоэнцефалический барьер и достигают общей системы кровообращения. Однако,  сделать выводы из нейрохимического состава плазмы о процессах в мозге не так просто. До настоящего времени исследования по измерению биомаркеров, связанных с 5-гидрокситриптамином (5-НТ, также называемым серотонином), выявили снижение связывания 5-НТ-сайтов обратного захвата тромбоцитов у пациентов с генерализованным тревожным расстройством, но без изменений связывание 5-НТ в лимфоцитах по сравнению с контролем.  Кроме того, у пациентов с тревожным расстройством концентрации 5-НТ и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в плазме, богатой тромбоцитами и бедной тромбоцитами, а также в лимфоцитах, находились в пределах нормы.

Эндокринология

      В отличие от других тревожных расстройств, особенно синдрома постравматического стрессового расстройства ( PTSD) (ПТСР), кажется, что генерализованное тревожное расстройство не характеризуется последовательными доказательствами возможных нарушений в регуляции активности оси HPA. Более сильный ответ на пробуждение кортизола был зарегистрирован только для тех пациентов с GAD, которые имели сопутствующую большую депрессию (MDD). В некоторых исследованиях сообщалось о значительном снижении уровня кортизола после успешного психологического или фармакологического лечения GAD. Например, повышенные уровни кортизола в плазме снизились после успешного лечения когнитивно - бихевиоральной терапии (CBT), и более сильное снижение как пикового, так и общего  кортизола слюны было показано у пожилых пациентов с GAD после лечения эсциталопрамом, чем у пациентов, получавших плацебо. Однако не было зарегистрировано никакой связи между положительным терапевтическим исходом терапии буспироном или алпразоламом и уровнями кортизола после лечения генерализованного тревожного расстройства. 

Нейротрофины

    В достаточно большой выборке пациентов с различными тревожными расстройствами, включая GAD, изменений уровня BDNF не обнаружено. Однако небольшое исследование, сравнивающее пациентов с тревожным расстройством  или депрессией  со здоровыми субъектами, показало удвоенный уровень BDNF и артемина - члена семейства нейротрофических факторов, происходящих из глиальной клеточной линии, у пациентов с GAD по сравнению с нормальным контролем, тогда как депрессивные пациенты показали снижение артемина. Базовые уровни BDNF в плазме не были связаны с тяжестью GAD; однако значительно большее среднее увеличение уровня BDNF в плазме наблюдалось у пациентов, получавших дулоксетин, чем у тех, кто получал плацебо. 

Иммунология

     Наконец, среди иммунологических факторов было обнаружено, что С-реактивный белок (СРБ) повышен в некоторых исследованиях пациентов, страдающих генерализованным тревожным расстройством. Пилотное исследование, в котором измерялись периферические уровни цитокинов в небольших группах пациентов с тревожным и депрессивным расстройством  продемонстрировало увеличение концентрации в плазме интерлейкина (IL -K) и α-меланоцит-стимулирующего гормона (a-MSII), но не было выявлено  значительных изменений в IL-2.

Лечение

   В международных рекомендациях по лечению генерализованного тревожного расстройства  рекомендовались селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и прегабалин в качестве вариантов первой линии благодаря их эффективности и хорошим профилям безопасности, по сравнению  с такими бензодиазепинами, как диазепам ( варианты лечения второй линии). Однако,  отсроченный эффект, ухудшение тревожных симптомов в первые дни лечения и неприятные побочные эффекты, такие как тошнота и сексуальная дисфункция для СИОЗС , а также головокружение и седация для прегабалина, часто являются причинами прекращения лечения и отсутствия желаемого терапевтического результата.  Кроме того, большая часть пациентов с генерализованным тревожным расстройством  не получает достаточного ответа на лечение первой линии или у них по-прежнему наблюдаются остаточные симптомы тревожного расстройства ; следовательно, они подвергаются высокому риску хронификации тревожного расстройства  и низкого уровн качества жизни.  В литературе описаны  попытки новых фармакологических подходов к лечению GAD, например,назначение  стабилизаторов настроения и атипичных антипсихотических средств при сохранении тенденции к монотерапии . Тем не менее, никакие другие препараты , включая кветиапин, который проявляет наиболее выраженный анксиолитический эффект среди антипсихотических средств, не могут быть рекомендованы, по крайней мере, в качестве первой линии для лечения тревожного расстройства.  Очередные попытки  найти новые мишени для лечения генерализованного тревожного расстройства , в частности,  рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF), не увенчались успехом.